选择性PARP1抑制剂的制作方法

本发明属于医药领域，具体涉及一种选择性的聚(adp-核糖)聚合酶1(parp1)抑制剂,以及在预防或治疗parp1相关的疾病中的用途。.

背景技术：

1、聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶(parp)是一种单体蛋白酶，在多数真核细胞核内广泛存在。在聚adp糖基化过程中，parp酶参与某些进程，如调节细胞死亡、细胞周期进程、基因转录、细胞内dna修复等。目前研究发现，parp家族至少有18个成员，成员间具有一定的同源性。parp1、parp2是parp家族中主要的两类酶，其中parp1发挥着90％以上的功能，两者的底物选择性不同。与其他市场上的parp1/2抑制剂相比，改善parpl的选择性可能具有改进的功效，并且毒性降低。而且可以进入大脑，对脑转移病人有极大应用价值。并且可用于除了肿瘤以外的疾病，扩大应该范围。因此，对于有效且安全的parp抑制剂存在未满足的医疗需求,特别是高选择性和脑渗透功能的parp1抑制剂。本文所述的选择性parp1抑制剂，具有惊人的高选择性，如parp2。

2、综上所述，本领域迫切需要开发一种新的parp1选择性抑制剂。

技术实现思路

1、本发明的目的就是提供了一种高选择性的聚(adp-核糖)聚合酶1(parp1)抑制剂。本发明的另一个目的是提供所述抑制剂在预防或治疗和parp1相关的疾病中的用途。

2、在本发明的第一方面中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，所述的化合物如式a所示；

3、

4、其中，

5、x1为如式m1或式m2所示的二价基团：

6、(i)

7、

8、其中，w3和w4各自独立地为-(ch2)-、-(ch2)2-或-(ch2)3-；

9、(ii)

10、

11、其中，w1和w2各自独立地为-(ch2)-或-(ch2)2-；

12、r6选自下组：h、取代或未取代的c1-3烷基；

13、r1选自下组：取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-6环烷基；

14、r2选自下组：h、卤素、取代或未取代的c1-3烷基、取代或未取代的c3-6环烷基；

15、r3选自下组：h、取代或未取代的c1-3烷基；

16、r4和r5各自独立地选择下组：h、卤素；

17、ra1、ra2、ra3、rc1和rc2各自独立地选自下组：h、取代或未取代的c1-4烷基；

18、除非特别说明，所述取代是指基团中一个或多个(如1、2或3个)氢被选自下组的取代基所述取代：氘(d)、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基。

19、在另一优选例中，所述化合物如式a1或式a2所示

20、

21、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、ra1、ra2、ra3、rc1、rc2、w1、w2、w3和w4如前定义。

22、在另一优选例中，所述化合物如式a2所示。

23、在另一优选例中，ra1、ra2、ra3、rc1和rc2均为h。

24、在另一优选例中，r5为h。

25、在另一优选例中，所述化合物如式b所示

26、

27、其中，r1、r2、r3和r4如式a中定义。

28、在另一优选例中，r1为取代或未取代的c1-6烷基。

29、在另一优选例中，r1为取代或未取代的c1-4烷基。

30、在另一优选例中，r1选自下组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；较佳地，r1选自下组：甲基、乙基、正丙基。

31、在另一优选例中，r1为甲基或乙基。

32、在另一优选例中，r2选自下组：h、卤素、取代或未取代的c1-3烷基。

33、在另一优选例中，r2选自下组：h、卤素；较佳地，r2选自下组：h、f、cl。

34、在另一优选例中，r2为h或f。

35、在另一优选例中，r3为取代或未取代的c1-3烷基。

36、在另一优选例中，r3为c1-3烷基或氘代c1-3烷基。

37、在另一优选例中，r3为甲基。

38、在另一优选例中，r4为卤素。

39、在另一优选例中，r4选自下组：f、cl、br。

40、在另一优选例中，r4为f。

41、在另一优选例中，x1为如式m1所示的二价基团。

42、在另一优选例中，w3和w4之一为-(ch2)-，另一个为-(ch2)-、-(ch2)2-或-(ch2)3-；或，w3和w4之一为-(ch2)2-，另一个为-(ch2)-或-(ch2)2-。

43、在另一优选例中，w3和w4均为-(ch2)2-。

44、在另一优选例中，如式m1所示的二价基团为

45、在另一优选例中，x1为如式m2所示的二价基团。

46、在另一优选例中，w1和w2之一为-(ch2)2-，另一个为-(ch2)-；或w1和w2均为-(ch2)-。

47、在另一优选例中，w1和w2均为-(ch2)-。

48、在另一优选例中，r6选自下组：h、甲基、乙基。

49、在另一优选例中，r6为h。

50、在另一优选例中，如式m2所示的二价基团为

51、在另一优选例中，所述化合物如式c1或式c2所示

52、

53、其中，r1、r2、r3和r4如式a中定义。

54、在另一优选例中，所述化合物为如是c1所示。

55、在另一优选例中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、ra1、ra2、ra3、rc1、rc2、w1、w2、w3和w4各自独立地为实施例中具体化合物(如表a中所示的化合物)中对应的基团。

56、在另一优选例中，所述化合物为选自表a的化合物：

57、表a

58、

59、

60、在本发明的第二方面中，提供了一种如第一方面所述的化合物的制备方法，包括步骤：(a)使式i中间体与式ii中间体反应，从而得到式a所示的化合物；

61、

62、各式中，

63、x2为如式m3或式m4所示的基团

64、

65、rp为h或氨基保护基(如boc)；

66、rh为活性反应基团(如-ch2cl、-c(o)h)；

67、r1、r2、r3、r4、r5、r6、ra1、ra2、ra3、rc1、rc2、w1、w2、w3和w4如式a中定义。

68、在本发明的第三方面中，提供了一种药物组合物，包括：

69、(i)如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)药学上可接受的载体或赋形剂。

70、在另一优选例中，所述的药物组合物还包括另外的抗肿瘤药物。

71、在本发明的第四方面中，提供了一种如第一方面所述的化合物在制备(i)用于治疗、改善或预防与parp1相关的疾病和/或由parp1介导的疾病的药物；和/或(ii)parp1抑制剂；和/或(iii)抗肿瘤药物；和/或(iv)肿瘤药物增敏剂中的用途。

72、在另一优选例中，所述化合物通过选择性抑制parp1来治疗、改善或预防与parp1相关的疾病和/或由parp1介导的疾病。

73、在另一优选例中，所述与parp1相关的疾病和/或由parp1介导的疾病包括：心血管疾病、炎症疾病、纤维化疾病(如疤痕等)、脑神经疾病、骨质疏松症、眼疾、病毒。

74、在另一优选例中，所述与parp1相关的疾病和/或由parp1介导的疾病包括：肿瘤(如癌症)。

75、在另一优选例中，所述与parp1相关的疾病和/或由parp1介导的疾病包括：乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血癌、脑瘤、肉瘤、胃肠道癌(如胃癌和结直肠癌)或肺癌或其组合。

76、在另一优选例中，所述parp1抑制剂为选择性parp1抑制剂。

77、在另一优选例中，所述肿瘤为癌症；较佳地，包括：乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血癌、胃肠道癌(如胃癌和结直肠癌)或肺癌或其组合

78、在另一优选例中，所述胃肠道癌包括：胃癌、结直肠癌。

79、在另一优选例中，所述肿瘤药物增敏剂与至少一种另外的抗肿瘤药物联合应用。

80、在本发明的第五方面中，提供了一种药物组合，包括：

81、(a)如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,或者如权利要求；以及

82、(b)至少一种另外的抗肿瘤药物。

83、在本发明的第六方面中，提供了一种选择性抑制parp1的方法，所述方法包括：

84、使对象与如第一方面所述的化合物接触，从而抑制对象中parp1活性。

85、在另一优选例中，所述对象为细胞或parp1酶。

86、在另一优选例中，所述抑制是对parp1的选择性抑制。

87、在另一优选例中，所述的方法是体外非治疗性的。

88、在本发明的第七方面中，提供了一种治疗、改善或预防(i)与parp1相关的疾病和/或由parp1介导的疾病或者(ii)肿瘤的方法，包括步骤：

89、向有需要的对象施用治疗有效量的如第一方面的化合物或如第四方面所述的药物组合物，从而治疗、改善或预防(i)与parp1相关的疾病和/或由parp1介导的疾病或者(ii)肿瘤。

90、在另一优选例中，所述对象为哺乳动物，较佳地，为人。

91、在另一优选例中，所述化合物通过选择性抑制parp1来治疗、改善或预防与parp1相关的疾病和/或由parp1介导的疾病。

92、在另一优选例中，所述与parp1相关的疾病和/或由parp1介导的疾病包括：肿瘤(如癌症)。

93、在另一优选例中，所述与parp1相关的疾病和/或由parp1介导的疾病包括：乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血癌、胃肠道癌(如胃癌和结直肠癌)或肺癌或其组合。

94、在另一优选例中，所述胃肠道癌包括：胃癌、结直肠癌。

95、在另一优选例中，所述方法还包括向需要的对象施用治疗有效量的另外的抗肿瘤药物。

96、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。