新4-甲氧基吡咯衍生物的高水溶性盐的新晶型的制作方法

本发明涉及一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺高水溶性盐的新晶型。

背景技术：

1、药物多晶型现象是药品研发中的常见现象。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、稳定性等方面可能会有所不同，从而不同程度地影响药物稳定性、均一性、疗效及安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最合适开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。

2、1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺(化学式1)是韩国daewoong制药公司研发的一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂(p-cab)，用于治疗胃肠道疾病；并于2020年在中国获得批准，以盐酸盐的形式进行iii期临床试验，这预示此有可能成为新一代的抑酸药物进入临床使用。

3、目前为止，专利cn108602771b及cncn108602772b公开了多种盐，包括盐酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐。专利中评价了多种盐的物化性质，其中盐酸盐表现出了最佳的效果，同时公开了盐酸盐晶型i和晶型ii。但本发明人在研究中发现，现有的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺盐酸盐晶型的水溶性仍未达到更大值，存在析出风险；同时盐酸盐的剂型为片剂，不利于口服吞咽困难或不适应使用片剂的患者的医疗需求。因此，需进一步开发更高水溶性且稳定性良好的新盐的晶型以满足临床用药需求。

4、

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺高水溶性盐的新晶型，其具有结晶度高，稳定性好，且溶解度高，对于提高药物的生物利用度及临床药物开发具有重要意义。

2、本发明为解决上述技术问题，提供以下技术方案：

3、一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的磷酸盐晶型1；

4、一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的磷酸盐晶型2；

5、一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的马尿酸盐晶型1；

6、一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的己二酸盐晶型1；

7、一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的甲磺酸盐晶型1。

8、具体地，本发明提供了一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺磷酸盐晶型1，其以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在9.5±0.2°、12.4±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、14.7±0.2°、16.3±0.2°、20.8±0.2°、21.4±0.2°和23.3±0.2°处有衍射峰，差示扫描热图在152±5℃处有一个吸热峰的起始点，热重分析图显示几乎无失重。

9、该晶型为无水晶型，在本发明一优选实施方案中，所述的化学式1的化合物的新晶型1，其以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：4.7±0.2°、9.5±0.2°、10.8±0.2°、12.4±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、14.7±0.2°、15.7±0.2°、16.3±0.2°、16.7±0.2°、17.6±0.2°、18.6±0.2°、18.9±0.2°、19.2±0.2°、19.6±0.2°、20.8±0.2°、21.2±0.2°、21.4±0.2°、21.7±0.2°、22.1±0.2°、23.1±0.2°、23.3±0.2°、23.6±0.2°、23.8±0.2°、24.0±0.2°、24.6±0.2°、25.0±0.2°、25.3±0.2°、25.8±0.2°、26.1±0.2°、27.0±0.2°、27.6±0.2°、28.0±0.2°、29.0±0.2°、29.3±0.2°、30.5±0.2°、33.0±0.2°和33.9±0.2°。

10、在本发明一优选实施方案中，所述的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺磷酸盐晶型1，其以2θ角表示的x-射线粉末衍射图的峰高相对强度如表1所示：

11、表1

12、 编号 2θ角(°) 相对强度 编号 2θ角(°) 相对强度 1 4.7 8.0％ 20 22.1 12.9％ 2 9.5 29.3％ 21 23.1 14.5％ 3 10.8 6.1％ 22 23.3 27.7％ 4 12.4 21.8％ 23 23.6 20.7％ 5 12.6 22.2％ 24 23.8 15.0％ 6 14.3 52.5％ 25 24.0 8.8％ 7 14.7 53.0％ 26 24.6 18.4％ 8 15.7 7.5％ 27 25.0 19.7％ 9 16.3 100.0％ 28 25.3 14.8％ 10 16.7 12.5％ 29 25.8 7.5％ 11 17.6 7.1％ 30 26.1 10.0％ 12 18.6 9.2％ 31 27.0 4.6％ 13 18.9 17.9％ 32 27.6 13.5％ 14 19.2 17.0％ 33 28.0 13.5％ 15 19.6 18.2％ 34 29.0 8.7％ 16 20.8 38.2％ 35 29.3 5.6％ 17 21.2 15.2％ 36 30.5 8.0％ 18 21.4 20.9％ 37 33.0 7.5％ 19 21.7 5.6％ 38 33.9 9.3％

13、1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺磷酸盐的晶型1具有说明书附图3所示的x射线粉末衍射图谱，和/或，具有说明书附图4所示的差示扫描量热曲线，和/或，具有说明书附图5所示的热重分析曲线。

14、本发明中1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺磷酸盐的晶型1采用以下方法制备得到：将1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺溶于有机溶剂中，加入磷酸有机溶液搅拌混合，析晶、分离、干燥，得到固体。其中有机溶剂与1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的体积质量比为1～20:1；磷酸与1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的投料摩尔比为2～3:1；搅拌温度为0℃～30℃。有机溶剂是选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、乙醇、异丙醇、乙醚和丙酮组成中的一种或几种。

15、此外，本发明中1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺磷酸盐的晶型1还可采用以下方法制备得到：将1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺磷酸盐晶型2通过tga加热至140℃获得。

16、本发明还提供了一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺磷酸盐晶型2，为溶剂合物。在本发明一优选实施方案中，其以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在9.5±0.2°、9.8±0.2°、12.4±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、14.7±0.2°、15.7±0.2°、16.3±0.2°、20.8±0.2°、21.4±0.2°和23.3±0.2°处有衍射峰。1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺磷酸盐的晶型2具有说明书附图6所示的x射线粉末衍射图谱，和/或，具有说明书附图7所示的差示扫描量热曲线，和/或，具有说明书附图8所示的热重分析曲线。核磁检测结果显示含0.13当量乙醇，约1.2％残留。

17、本发明中1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺磷酸盐的晶型2可以采用以下方法制备得到：根据1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺磷酸盐晶型1的溶解度，将其溶于有机溶剂中形成澄清液，所得澄清液过滤并在室温条件下进行挥发结晶。上述有机溶剂是选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇/水等组成中的一种或几种。

18、本发明中提供了一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺马尿酸盐晶型1，为无水晶型。在本发明一优选实施方案中，其以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在9.1±0.2°、10.0±0.2°、10.9±0.2°、15.7±0.2°、18.3±0.2°、18.9±0.2°、19.5±0.2°、20.2±0.2°、27.5±0.2°和28.5±0.2°处有衍射峰。1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺马尿酸盐晶型1具有说明书附图9所示的x射线粉末衍射图谱，和/或，具有说明书附图10所示的差示扫描量热曲线，和/或，具有说明书附图11所示的热重分析曲线。

19、本发明中马尿酸盐晶型1采用以下方法制备得到：将1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺和马尿酸溶于有机溶剂中，搅拌混合、析晶、分离、干燥，得到固体。其中有机溶剂与1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的体积质量比为2～20:1；马尿酸与1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的投料摩尔比为1～1.5:1；搅拌温度为10℃～30℃。上述有机溶剂是选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、乙醇、异丙醇、乙醚和丙酮组成中的一种或几种。

20、本发明中提供了一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺己二酸盐晶型1。该晶型具有说明书附图12所示的x射线粉末衍射图谱，和/或，具有说明书附图13所示的差示扫描量热曲线。

21、本发明中己二酸盐晶型1采用以下方法制备得到：将1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺和己二酸溶于有机溶剂中，搅拌混合、析晶、分离、干燥，得到固体。其中有机溶剂与1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的体积质量比为2～20:1；己二酸与1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的投料摩尔比为0.5～1.5:1，搅拌温度为10℃～30℃。上述有机溶剂是选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、乙醇、异丙醇、乙醚和丙酮组成中的一种或几种。

22、本发明中提供了一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺甲磺酸盐晶型1。该晶型具有说明书附图14所示的x射线粉末衍射图谱。

23、本发明中甲磺酸盐晶型1采用以下方法制备得到：将1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺溶于有机溶剂中，加入甲磺酸有机溶液搅拌混合，析晶、分离、干燥，得到固体。其中有机溶剂与1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的体积质量比为1～20:1；甲磺酸与1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的投料摩尔比为1～2:1；搅拌温度为0℃～30℃。有机溶剂是选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、乙醇、异丙醇、乙醚和丙酮组成中的一种或几种。

24、本发明所用试剂市售可得。

25、本发明的有益效果是：本发明提供的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺高水溶性盐的晶型，具有溶解度高、结晶度高、稳定性好、工艺可开发等有利性能，且制备方法简单可控，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。