4-(2,6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)苯乙基氨基甲酸苄基酯的制备方法与流程

本发明涉及药物，具体为一种4-(2,6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)苯乙基氨基甲酸苄基酯的制备方法。

背景技术：

1、cj-023423(n-((4-(2-乙基-4,6-二甲基-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯乙基)-氨基甲酰基)-4-甲基苯磺酰胺，又称格拉匹仑、克普兰特或格拉匹纶，grapiprant)是一种新型磺酰脲类动物用镇痛药，是一种高效的选择性的ep4受体拮抗剂，具有ic50＝14nm的生物活性。格拉匹仑与传统的环氧合酶抑制剂相比，其作用靶点范围更小、靶向作用更精确，因此副作用更小。格拉匹仑可用于治疗前列腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌等多种类型的实体肿瘤。此外，其已用于治疗宠物犬因关节炎引起的疼痛和炎症。

2、4-(2,6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)苯乙基氨基衍生物(式i)是制备格拉匹仑的关键中间体，其化学结构如下：

3、

4、式i中p表示氨基保护基：苄氧羰基(cbz)或叔丁氧羰基(boc)。

5、专利发明cn113301896a以4-(2-氨基乙基)苯胺为起始原料，通过叔丁氧羰基保护氨基、与4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶亲核取代得到4-(2,6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)苯乙基氨基甲酸叔丁基酯。具体制备路线如下：

6、

7、上述方法的缺点如下：起始原料4-(2-氨基乙基)苯胺价格昂贵导致工艺成本较高，并且，结构中存在两个氨基，熔点低、结构不稳定，不易储存(熔点28-30℃，需低温2-8℃，氮气保护)；此外，第一步采用二碳酸二叔丁酯保护脂肪氨基，制备单氨基保护中间体，由于二碳酸二叔丁酯活性高导致反应无选择性，原料4-(2-氨基乙基)苯胺结构中两个氨基均可以与二碳酸二叔丁酯反应，无法得到目标产物。

8、专利发明wo2006095268a1以4-(2-氨基乙基)苯胺为起始原料，通过苄氧羰基保护氨基、与4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶亲核取代得到4-(2,6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)苯乙基氨基甲酸苄基酯，具体制备路线如下：

9、

10、上述方法的缺点如下：起始原料4-(2-氨基乙基)苯胺价格昂贵导致工艺成本较高，并且，结构中存在两个氨基，熔点低、结构不稳定，不易储存(熔点28-30℃，需低温2-8℃，氮气保护)；第一步采用氯甲酸苄酯保护脂肪氨基，虽然氯甲酸苄酯对脂肪氨基有一定选择性，但不可避免与芳香氨基反应，导致收率低于80％，且双保护杂质除去困难、增加精制操作，提高后续反应引入杂质风险；第一步反应由于氨基的选择性问题，需要加入相转移催化剂，且反应操作繁琐需要严格控制反应温度，对设备及人员操作要求高，不适于工业化生产，一步反应收率低于80％，纯度低于90％；此外，该方法得到目标产物为盐酸盐形式，需要精制纯化进一步提高了工艺成本，且盐酸盐形式为结构鉴定及质量控制增加困难。

11、所以，开发新的格拉匹仑中间体的生产方法具有重要意义。

12、有鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、本发明第一目的在于提供一种4-(2,6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)苯乙基氨基甲酸苄基酯的制备方法。

2、本发明的第二目的在提供上述制备方法在制备格拉匹仑中的应用。

3、为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

4、本发明提供一种4-(2,6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)苯乙基氨基甲酸苄基酯(gra-1)的制备方法，其合成路线如下：

5、以4-硝基苯乙胺盐酸盐(sm-1)为起始原料，将其与氯甲酸苄酯反应，得到4-硝基苯乙基氨基甲酸苄基酯(g-1a)；g-1a再通过硝基还原得到4-氨基苯乙基氨基甲酸苄基酯(g-1b)；g-1b与4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶通过亲核取代反应最终得到gra-1。

6、本发明进而提供该制备方法在制备格拉匹仑中的应用。

7、与现有技术相比，本发明的技术效果为：

8、1.起始原料sm-1结构稳定、熔点高、容易储存(熔点200℃，室温储存)、廉价易得从而降低工艺成本。

9、2.本方法工艺操作简便，避免氨基保护选择性问题，易于进行工业化生产。

10、3.本方法所得产物4-(2,6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)苯乙基氨基甲酸苄基酯可以从反应液中直接析出、无需精制纯化纯度就可达到99.5％以上，进一步降低了工艺成本。

11、4.最终产品为碱基形式，使得结构鉴定及质量控制简便易行。

12、5.本工艺三步反应总收率达到94％以上、目标产物纯度达到99.5％以上。

技术特征：

1.一种4-(2,6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)苯乙基氨基甲酸苄基酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中反应的有机溶剂为非质子溶剂，所述非质子溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环，优选二氯甲烷；

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，氯甲酸苄酯与4-硝基苯乙胺盐酸盐的摩尔比为1.0-1.5；无机碱与4-硝基苯乙胺盐酸盐的摩尔比为2.0-6.0。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)反应的条件包括0-25℃反应0.5-2h。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中硝基还原反应包括：将4-硝基苯乙基氨基甲酸苄基酯溶于醇类溶剂和铵盐，再加入锌粉或铁粉，反应得到4-氨基苯乙基氨基甲酸苄基酯；

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇；铵盐为氯化铵或甲酸铵。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，锌粉或铁粉与4-硝基苯乙基氨基甲酸苄基酯的摩尔比为3.0-5.0；铵盐与4-硝基苯乙基氨基甲酸苄基酯的摩尔比为3.0-6.0。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中亲核取代反应的有机溶剂为乙醇、异丙醇、二氧六环、dmf或dmso，优选异丙醇；

9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中亲核取代反应结束后，向反应液中加入碱性水溶液，析出固体，经干燥得到4-(2,6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)苯乙基氨基甲酸苄基酯；

10.权利要求1-9任一项所述的制备方法在制备格拉匹仑中的应用。

技术总结
本发明涉及药物技术领域，具体提供一种4‑(2,6‑二甲基‑3‑硝基吡啶‑4‑基氨基)苯乙基氨基甲酸苄基酯的制备方法。以4‑硝基苯乙胺盐酸盐(SM‑1)为起始原料，将其与氯甲酸苄酯反应，得到4‑硝基苯乙基氨基甲酸苄基酯(G‑1a)；G‑1a再通过硝基还原得到4‑氨基苯乙基氨基甲酸苄基酯(G‑1b)；G‑1b与4‑氯‑2,6‑二甲基‑3‑硝基吡啶通过亲核取代反应最终得到Gra‑1。该方案简便易行，成本低同时产物收率和纯度高，适于工业化生产。

技术研发人员：张许科,郭晓星,侯林
受保护的技术使用者：洛阳惠中兽药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/7