一种恩替卡韦的制备方法与流程

1.本发明涉及一种恩替卡韦的制备方法。


背景技术：

2.恩替卡韦是鸟嘌呤核苷类似物类口服药物，可选择性抑制乙肝病毒，用于治疗成人伴有病毒复制活跃、血清转氨酶持续增高的慢性乙型肝炎感染。恩替卡韦化学名：2-氨基-9-[(1s,3r,4s)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1,9-二氢-6h-嘌呤-6-酮-水合物。
[0003]
cn1030916c公开了制备羟甲基(亚甲基环戊基)嘌呤和嘧啶的方法。drugs of the future 1999,24(11):1173-1177发表合成路线如下：
[0004][0005]
上述路线中，环戊二烯(i)与钠或商业环戊二烯钠(ii)与氯甲基苄酯(iii)在四氢呋喃中利用手性催化剂二-3-蒎基硼烷进行立体选择性反应，用过氧化氢/氢氧化钠羟基
化，得到(1s-反式)-2-苄氧基甲基-3-环戊烯-1-醇(iv)(恩替卡韦中间体n1)。在2，2，4-三甲基戊烷中用叔丁基过氧化氢和乙酰丙酮钒立体选择性环氧化得到[1s-(1α,2α,3β,5α)-2-苄氧基甲基-6-氧双环[3.1.0]已-3-醇(v)(恩替卡韦中间体n2)。(v)用苄溴和钠氢保护得到相应的酯(vi)，在n,n
’‑
二甲基甲酰胺中6-氧-苄基鸟嘌呤(vii)缩合得到鸟嘌呤衍生物(viii)(恩替卡韦中间体n3)。在二氯甲烷中用4-甲氧基苯基(二苯基)氯甲烷(ix)(恩替卡韦中间体n4)，三乙胺和4-二甲氨基吡啶保护氨基得到中间体(x)(恩替卡韦中间体n5)，在二甲亚砜中用甲基磷酸，n,n
′‑
二环已基碳酰亚胺和草酸或在二氯甲烷中用戴斯-马丁试剂氧化游离的羟基得到环戊酮衍生物(xi)(恩替卡韦中间体n6)。(xi)在四氢呋喃/二氯甲烷中与(i)锌/四氯化钛/二氯甲烷复合物，(ii)活性锌/氯化铅/二氯甲烷/四氯化钛，(iii)nysted试剂/四氯化钛或在甲苯中与(iv)tebbe试剂反应得到相应的亚甲基衍生物(xii)(恩替卡韦中间体n7)，在热的四氢呋喃中用3n盐酸部分去保护得到联苄基化合物(xiii)(恩替卡韦中间体n8)。最后，这个化合物在二氯甲烷中用三氯化硼处理得到恩替卡韦(n9)。
[0006]
该路线应用于大生产主要存在如下问题：
[0007]
(1)该路线中使用的原料1m三氯化硼的二氯甲烷溶液价格昂贵，且1m三氯化硼的二氯甲烷溶液在制备、储存、运输和使用过程中由于三氯化硼挥发和分解易导致含量下降和副产物增加，颜色变黄变红，导致配比不准，存在n8脱一个保护基团产生n8.5的风险，而n8.5与n9性质接近，常规精制方法无法除去，严重影响产品n9的质量；
[0008]
(2)该路线中的多个步骤需要进行硅胶柱层析(例如n7纯度不高以致n8需要硅胶柱层析进行纯化；再例如n8纯度不高以致n9需要硅胶柱层析进行纯化等)，需使用大量混合有机溶剂进行洗脱，不利于环保，并且废硅胶难以处理；
[0009]
(3)产品收率以及纯度有待提高；
[0010]
(4)该路线复杂，并不适合工业化生产。


技术实现要素：

[0011]
本发明的目的是提供一种恩替卡韦的制备方法，该制备方法提高了产品的纯度，降低了产品的生产成本，适用于工业化生产。
[0012]
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
[0013]
一种恩替卡韦的制备方法，使中间体n8与三氯化硼进行脱保护反应制得所述恩替卡韦，其中，所述三氯化硼不与溶剂混合而从三氯化硼钢瓶中直接以液体状态压出进料，所述三氯化硼的进料温度为-85～-95℃；所述中间体n8的结构式为
[0014]
优选地，所述三氯化硼为纯度为99.999％及以上的三氯化硼。
[0015]
优选地，所述脱保护反应的步骤包括：氮气氛围下，向反应釜中加入无水二氯甲烷，降温至-85～-95℃，再分别加入所述三氯化硼以及所述中间体n8，升温至-15～-25℃反应；或，氮气氛围下，向反应釜中分别加入无水二氯甲烷以及所述中间体n8，降温至-85～-95℃，再加入所述三氯化硼，升温至-15～-25℃反应。
[0016]
进一步优选地，所述无水二氯甲烷和所述中间体n8的投料重量比为(30.0～60.0):1，例如30.0:1、35.0:1、40.0:1、45.0:1、50.0:1、55.0:1、60.0:1等。
[0017]
进一步优选地，所述三氯化硼与所述中间体n8的投料摩尔比为(1.5～10.0)：1，例如1.5:1、2.0:1、2.5:1、3.0:1、3.5:1、4.0:1、4.5:1、5.0:1、5.5:1、6.0:1、6.5:1、7.0:1、7.5:1、8.0:1、8.5:1、9.0:1、9.5:1、10.0:1等。
[0018]
优选地，所述制备方法还包括在所述脱保护反应结束后，对反应液进行淬灭、处理得到恩替卡韦粗品，以及将所述恩替卡韦粗品溶解于水中并进行降温结晶的步骤，控制所述降温的速率为0.01～0.1℃/min，例如0.01℃/min、0.02℃/min、0.03℃/min、0.04℃/min、0.05℃/min、0.06℃/min、0.07℃/min、0.08℃/min、0.09℃/min等。
[0019]
根据一些优选的实施方式，所述降温结晶的步骤具体包括：向反应釜中分别投入水以及所述恩替卡韦(n9)粗品，加热溶解，趁热过滤，然后将滤液升至80～90℃搅拌溶清，然后在降温速率为0.01～0.1℃/min下降温至20～30℃使晶体缓慢而均匀地析出，再降温至0～10℃搅拌1～5h使结晶完全，过滤，洗涤，干燥，得到所述恩替卡韦。
[0020]
根据一些优选的实施方式，当反应液中未检出中间态n8.5时视为所述脱保护反应完全，将所述反应液降温至-85～-95℃，加入预冷至-85～-95℃的甲醇淬灭反应，所述中间态n8.5的结构式为
[0021]
进一步优选地，对所述反应液进行淬灭后，减压蒸除所述反应液中的溶剂得到残留物，用水溶解所述残留物，用乙酸乙酯洗涤分出水层，向所述水层中加入碱调节体系的ph，再加入活性炭脱色，过滤，然后再将过滤得到的滤液升温至80～90℃搅拌溶清，降温结晶，控制所述降温的速率为0.01～0.1℃/min降温至20～30℃使结晶缓慢析出，再降温至0～5℃使结晶完全，过滤、干燥得到所述恩替卡韦粗品。
[0022]
优选地，控制所述减压蒸除溶剂的温度为0～40℃，例如0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃等。
[0023]
优选地，溶解所述残留物的水与所述残留物的投料质量比为(10～30)：1，例如10.0:1、15.0:1、20.0:1、25.0:1、30.0:1等。
[0024]
优选地，所述乙酸乙酯与所述水层的投料质量比为(1.0～3.0)：1，例如1.0:1、1.5:1、2.0:1、2.5:1、3.0:1等。
[0025]
优选地，所述乙酸乙酯洗涤的次数为1～6次，例如1次、2次、3次、4次、5次、6次。
[0026]
优选地，所述碱为氢氧化钠。
[0027]
进一步优选地，向所述水层中加入碱调节体系的ph至7.0～7.5，例如7.0、7.1、7.2、7.3、7.4等。
[0028]
优选地，所述活性炭与所述残留物的投料质量比为(0.01～0.20)：1，例如0.01:1、0.05:1、0.1:1、0.15:1、0.20:1等。
[0029]
优选地，所述脱色的时间为5～60min，例如5min、10min、15min、20min、25min、
30min、35min、40min、45min、50min、55min等。
[0030]
优选地，所述活性炭通过过滤除去。
[0031]
优选地，所述活性炭可以用水洗涤。
[0032]
进一步优选地，所述洗涤活性炭的水和所述中间体n8的投料重量比为1.0～4.0:1，例如1.0:1、2.0:1、3.0:1、4:0：1等。
[0033]
优选地，所述干燥的温度为50～70℃，例如50℃、55℃、60℃、65℃等；所述干燥的时间为1～5h，例如1h、2h、3h、4h、5h等。
[0034]
本发明的另一方面提供一种恩替卡韦的制备方法，其包括如下步骤：(1)氮气氛围下，向反应釜中分别加入二氯甲烷、戴斯-马丁试剂(dess martin reagent)以及中间体n5的二氯甲烷溶液，10～30℃进行氧化反应，反应结束后，将反应液转入亚硫酸钠、碳酸氢钠与水的混合溶液中，搅拌，萃取分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相先用氯化钠的水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥后过滤，滤液用二氯甲烷洗涤后，再进行减压浓缩，得到中间体n6的浓缩液，其中，所述中间体n5的结构式为所述中间体n6的结构式为(2)氮气氛围下，向反应釜中加入纳斯特试剂(nysted reagent)、二氯甲烷，降温至-85～-95℃，分别加入所述中间体n6的浓缩液、四氯化钛，在10～30℃进行亚甲基化反应，反应结束后，将反应液转入碳酸氢钠、水和二氯甲烷的混合液中，搅拌，静置，过滤，洗涤，减压浓缩，得到中间体n7的浓缩液，其中，所述n7的结构式为(3)将所述中间体n7的浓缩液与四氢呋喃和甲醇混合，搅拌溶清，加入浓盐酸与水的混合溶液，在50～70℃下反应，反应结束后加入活性炭脱色，过滤，滤液用碳酸钠的水溶液调节ph，减压浓缩，加入乙酸乙酯结晶，过滤，洗涤，干燥，得到中间体n8粗品；(4)对所述中间体n8粗品进行后处理制成中间体n8，使所述中间体n8与三氯化硼进行脱保护反应制得所述恩替卡韦。
[0035]
优选地，使所述中间体n8与三氯化硼进行脱保护反应的方法为如上所述的方法。
[0036]
优选地，所述步骤(1)中：所述戴斯-马丁试剂与所述中间体n5的投料摩尔比为
(1.0～2.0)：1，例如1.0:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2.0:1。
[0037]
进一步优选地，所述反应使用的二氯甲烷与所述中间体n5的投料重量比为(8.0～15.0)：1，例如8.0:1、9.0:1、10.0:1、11.0:1、12.0:1、13.0:1、14.0:1、15.0:1等。
[0038]
进一步优选地，所述亚硫酸钠与所述中间体n5的投料重量比为(1.0～3.0)：1，例如1.0:1、1.5:1、2.0:1、2.5:1、3.0:1等。
[0039]
进一步优选地，所述碳酸氢钠与所述中间体n5的投料重量比为(1.0～3.0)：1，，例如1.0:1、1.5:1、2.0:1、2.5:1、3.0:1。
[0040]
进一步优选地，所述混合溶液中的水与所述中间体n5的投料重量比为(30.0～40.0)：1，例如30.0:1、31.0:1、32.0:1、33.0:1、34.0:1、35.0:1、36.0:1、37.0:1、38.0:1、39.0:1、40.0:1。
[0041]
进一步优选地，所述萃取使用的二氯甲烷与所述中间体n5的投料重量比为(8.0～12.0)：1，例如8.0:1、9.0:1、10.0:1、11.0:1、12.0:1。
[0042]
进一步优选地，所述氯化钠与所述中间体n5的投料重量比为(1.0～4.0)：1，例如1.0:1、1.5:1、2.0:1、2.5:1、3.0:1、3.5:1、4.0:1。
[0043]
进一步优选地，所述氯化钠的水溶液中的水与所述中间体n5的投料重量比为(20.0～26.0)：1，例如20.0:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25.0:1、26.0:1。
[0044]
进一步优选地，所述无水硫酸镁与所述中间体n5的投料重量比为(1.0～2.0)：1，例如1.0:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2.0:1。
[0045]
进一步优选地，所述干燥的时间为0.5～2h。
[0046]
进一步优选地，所述洗涤使用的二氯甲烷与所述中间体n5的投料重量比为(1.0～3.0)：1，例如1.0:1、1.5:1、2.0:1、2.5:1、3.0:1。
[0047]
进一步优选地，所述减压浓缩的温度为10～30℃，例如10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃等。
[0048]
优选地，所述步骤(2)中：所述纳斯特试剂和所述中间体n5的投料摩尔比为(2.0～15.0)：1，例如2.0:1、3.0:1、4.0:1、5.0:1、6.0:1、7.0:1、8.0:1、9.0:1、10.0:1、11.0:1、12.0:1、13.0:1、14.0:1、15.0:1等。
[0049]
进一步优选地，所述反应使用的二氯甲烷与所述中间体n5的投料重量比为(3.0～7.0:1)：1，例如3.0:1、4.0:1、5.0:1、6.0:1、7.0:1等。
[0050]
进一步优选地，所述四氯化钛和所述中间体n5的投料摩尔比为(0.1～2.0)：1，例如0.1:1、0.5:1、1.0:1、1.5:1、2.0:1等。
[0051]
进一步优选地，所述碳酸氢钠与中间体n5的投料重量比为(2.0～5.0)：1，例如2.0:1、2.5:1、3.0:1、3.5:1、4.0:1、4.5:1、5.0:1等。
[0052]
进一步优选地，所述混合液中的水与所述中间体n5的投料重量比为(45.0～65.0)：1，例如45.0:1、47.0:1、50.0:1、52.0:1、55.0:1、57.0:1、60.0:1、62.0:1、65.0：1等。
[0053]
进一步优选地，所述混合液中的二氯甲烷与所述中间体n5的投料重量比(15.0～25.0)：1，例如15.0:1、16.0:1、17.0:1、18.0:1、19.0:1、20.0:1、21.0:1、22.0:1、23.0:1、24.0:1、25.0:1。
[0054]
进一步优选地，使用硅藻土进行所述过滤，所述硅藻土与所述中间体n5的投料重量比(0.5～30.0)：1，例如0.5:1、1:1、5:1、10:1、15:1、20:1、25:1、30:1等。
[0055]
优选地，所述步骤(3)中：所述浓盐酸与所述中间体n5的投料摩尔比为(9.0～11.0)：1，例如9.0:1、9.1:1、9.2:1、9.3:1、9.4:1、9.5:1、9.6:1、9.7:1、9.8:1、9.9:1、10.0:1、11.0:1等；所述浓盐酸的质量分数为36％～38％。
[0056]
进一步优选地，所述混合溶液中的水与所述中间体n5的投料重量比为(4.0～5.0)：1，例如4.0:1、4.1:1、4.2:1、4.3:1、4.4:1、4.5:1、4.6:1、4.7:1、4.8:1、4.9:1、5.0:1。
[0057]
进一步优选地，所述四氢呋喃与所述中间体n5的投料重量比为(10.0～13.0)：1，例如10.0:1、11.0:1、11.2:1、11.3:1、11.4:1、11.5:1、11.6:1、11.7:1、11.8:1、11.9:1、12.0:1、12.1:1、12.2:1、12.3:1、12.4:1、12.5:1、12.6:1、12.7:1、12.8:1、12.9:1、13.0:1等。
[0058]
进一步优选地，所述甲醇与所述中间体n5的投料重量比为(9.0～11.0)：1，例如9.0:1、9.1:1、9.2:1、9.3:1、9.4:1、9.5:1、9.6:1、9.7:1、9.8:1、9.9:1、10.0:1、11.0:1等。
[0059]
进一步优选地，所述反应的时间为2～5h，例如2h、2.5h、3.0h、3.5h、4.0h、4.5h、5.0h等。
[0060]
进一步优选地，所述活性炭与所述中间体n5的投料重量比为(0.1～1.0)：1，例如0.1:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1.0:1等。
[0061]
进一步优选地，所述滤液用碳酸钠的水溶液调节ph至7.0～8.0，例如7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.7、7.8、7.9、8.0等。
[0062]
进一步优选地，所述乙酸乙酯与所述中间体n5的投料重量比为(7.0～9.0)：1，例如7.0:1、7.1:1、7.2:1、7.3:1、7.4:1、7.5:1、7.6:1、7.7:1、7.8:1、7.9:1、8.0:1、8.1:1、8.2:1、8.3:1、8.4:1、8.5:1、8.6:1、8.7:1、8.8:1、8.9:1、9.0:1等。
[0063]
进一步优选地，所述结晶的温度为10～30℃，例如10℃、15℃、20℃、25℃、30℃等。
[0064]
进一步优选地，所述结晶的时间为0.5～2.0h，例如0.5h、1.0h、1.5h、2.0h等。
[0065]
进一步优选地，用水进行所述洗涤，所述洗涤用的水与所述中间体n5的投料重量比为(7.0～9.0)：1，例如7.0:1、7.1:1、7.2:1、7.3:1、7.4:1、7.5:1、7.6:1、7.7:1、7.8:1、7.9:1、8.0:1、8.1:1、8.2:1、8.3:1、8.4:1、8.5:1、8.6:1、8.7:1、8.8:1、8.9:1、9.0:1等。
[0066]
进一步优选地，所述干燥为真空干燥，所述干燥的温度为50～65℃，例如50℃、55℃、60℃、65℃等。
[0067]
优选地，所述后处理的步骤包括：向反应釜中分别加入所述中间体n8粗品和甲醇，以及选择性地加入二氯甲烷，升温至30～60℃并搅拌至溶清，然后降温至0～30℃，过滤，选择性地对所述滤液进行浓缩出晶、并再次降温至0～10℃使晶体析出、过滤的步骤，然后再洗涤，干燥，得到所述中间体n8。
[0068]
根据一些优选的实施方式，所述后处理的步骤包括：向反应釜中分别加入所述中间体n8粗品、二氯甲烷、甲醇，搅拌，升温至40～45℃溶清，降温至20～25℃，过滤，滤液浓缩出晶，降温至0～5℃搅拌，过滤，用甲醇洗涤，干燥，当水分≤1.0％视为干燥完成。
[0069]
根据一些优选的实施方式，所述后处理的步骤包括：向反应釜中分别加入所述中间体n8粗品、甲醇，搅拌，升温至50～60℃溶清，降温至0～5℃搅拌，过滤，用甲醇洗涤，干燥，当水分≤1.0％视为干燥完成。
[0070]
进一步优选地，所述甲醇与所述中间体n5的投料质量比为(10.0～300.0)：1，10.0:1、20.0:1、30.0:1、40.0:1、50.0:1、60.0:1、70.0:1、100.0:1、150.0:1、200.0:1、250.0:1等。
[0071]
进一步优选地，当加入所述二氯甲烷时，所述二氯甲烷与所述甲醇的投料重量比为(0.1～2.0)：1，例如0.1:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1.0:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2.0:1等。当二氯甲烷与甲醇的投料重量比高于2.0:1时，中间体n8中二氯甲烷残留容易超标；当二氯甲烷与甲醇的投料重量比接近0:1时，溶剂量太大，成本过高。
[0072]
进一步优选地，所述洗涤使用的试剂为甲醇，所述甲醇与所述中间体n5的投料重量比为(0.5～2.0)：1，例如0.5:1、1.0:1、1.5:1、2.0:1等。
[0073]
进一步优选地，所述干燥为真空干燥，干燥的温度为50～70℃，例如50℃、55℃、60℃、65℃等。
[0074]
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
[0075]
本发明使三氯化硼不与溶剂混合而以液态状态在超低温下直接进料，规避了现有技术中使用1m三氯化硼的二氯甲烷溶液存在中间体n8仅脱一个保护基团产生n8.5的风险，降低了产品杂质含量及生产成本，提高了产品的品质。
附图说明
[0076]
图1是实施例1中n5的hplc图谱；
[0077]
图2是实施例1的n6反应液中控的hplc图谱；
[0078]
图3是实施例1的n6的hplc图谱；
[0079]
图4是实施例2的n7反应液中控的hplc图谱；
[0080]
图5是实施例2的n7的hplc图谱；
[0081]
图6是实施例3的n8反应液中控的hplc图谱；
[0082]
图7是实施例3的n8粗品的hplc图谱；
[0083]
图8是实施例4的n8的hplc图谱；
[0084]
图9是实施例5的n8的hplc图谱；
[0085]
图10是实施例6的n9反应液-20～-25℃0h中控的hplc图谱；
[0086]
图11是实施例6的n9反应液-20～-25℃0.5h中控的hplc图谱；
[0087]
图12是实施例6的n9粗品的hplc图谱；
[0088]
图13是实施例7的n9反应液-20～-25℃0.5h中控的hplc图谱；
[0089]
图14是实施例7的n9粗品的hplc图谱；
[0090]
图15是实施例8的n9的hplc图谱；
[0091]
图16是对比例1中n7反应液中控的hplc图谱；
[0092]
图17是对比例1中n7的hplc图谱；
[0093]
图18是对比例2中n8.5的hplc图谱；
[0094]
图19是对比例2中n8.5的质谱图谱；
[0095]
图20是对比例2中n9的hplc图谱；
[0096]
图21是对比例2中n9的质谱图谱；
[0097]
图22是对比例3中n9反应液加完1m三氯化硼二氯甲烷溶液0h中控的hplc图谱；
[0098]
图23是对比例3中n9反应液-78～-82℃0.5h中控的hplc图谱；
[0099]
图24是对比例3中n9反应液-78～-82℃1.0h中控的hplc图谱；
[0100]
图25是对比例3中n9反应液-20～-25℃0h中控的hplc图谱；
[0101]
图26是对比例3中n9反应液-20～-25℃0.5h中控的hplc图谱；
[0102]
图27是对比例4的n9粗品的hplc图谱；
[0103]
图28是对比例5的n9的hplc图谱。
具体实施方式
[0104]
现有技术恩替卡韦的合成中，三氯化硼几乎都是以三氯化硼的二氯甲烷溶液的形式进料，但是，三氯化硼的二氯甲烷溶液在制备、储存、运输和使用过程中，均存在三氯化硼挥发和分解而导致其含量下降以及副产物增加的问题。因此，实际生产中，使用三氯化硼的二氯甲烷溶液会导致配比不准，存在中间体n8无法完全地脱除两个保护基团，而仅脱除一个保护基团产生中间态n8.5，以及产生其他杂质的风险，制得的恩替卡韦的品质不高。本技术人意外地发现，使三氯化硼以液态状态在超低温下直接进料，提高了恩替卡韦的品质，降低了恩替卡韦的制备成本。以下对本发明的方案作进一步论述。
[0105]
本发明提供一种恩替卡韦的制备方法，使中间体n8与三氯化硼进行脱保护反应制得恩替卡韦，其中，三氯化硼不与溶剂混合而从三氯化硼钢瓶中直接以液体状态压出进料，三氯化硼的进料温度为-85～-95℃；中间体n8的结构式为
[0106]
根据本发明，三氯化硼为钢瓶装纯度为99.999％及以上的三氯化硼。500ml玻璃瓶装1m三氯化硼二氯甲烷溶液价格为350元/升，含三氯化硼0.1公斤，折算成三氯化硼3500元/公斤；10l钢瓶装三氯化硼为1600元，折算成三氯化硼112元/公斤；两者价格相差约31倍。无论从质量可控性还是从价格方面考虑，钢瓶装纯度99.999％三氯化硼在安全、制备、储存、运输和使用过程中比1m三氯化硼二氯甲烷溶液都具有绝对优势，使用钢瓶装纯度99.999％三氯化硼能确保恩替卡韦原料药质量且大大降低了成本。
[0107]
根据本发明，进料温度为-85～-95℃，-85℃、-86℃、-87℃、-88℃、-89℃、-90℃、-91℃、-92℃、-93℃、-94℃、-95℃等。
[0108]
本发明还提供一种恩替卡韦的制备方法，其包括如下步骤：
[0109]
(1)氮气氛围下，向反应釜中分别加入二氯甲烷、戴斯-马丁试剂以及中间体n5的二氯甲烷溶液，10～30℃进行氧化反应，
[0110]
反应结束后，将反应液转入亚硫酸钠、碳酸氢钠与水的混合溶液中，搅拌，萃取分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相先用氯化钠的水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥后过滤，滤液用二氯甲烷洗涤后，再进行减压浓缩，得到中间体n6的浓缩液，其中，中间
体n5的结构式为中间体n6的结构式为
[0111]
(2)氮气氛围下，向反应釜中加入纳斯特试剂、二氯甲烷，降温至-85～-95℃，分别加入中间体n6的浓缩液、四氯化钛，在10～30℃进行亚甲基化反应，
[0112]
反应结束后，将反应液转入碳酸氢钠、水和二氯甲烷的混合液中，搅拌，静置，过滤，洗涤，减压浓缩，得到中间体n7的浓缩液，其中，n7的结构式为
[0113]
(3)将中间体n7的浓缩液与四氢呋喃和甲醇混合，搅拌溶清，加入浓盐酸与水的混合溶液，在50～70℃下反应，
[0114]
反应结束后加入活性炭脱色，过滤，滤液用碳酸钠的水溶液调节ph，减压浓缩，加入乙酸乙酯结晶，过滤，洗涤，干燥，得到中间体n8粗品；
[0115]
(4)对中间体n8粗品进行后处理制成中间体n8，使中间体n8与三氯化硼进行脱保护反应制得恩替卡韦，其中，三氯化硼不与溶剂混合而以液体状态直接进料，三氯化硼的进料温度为-85～-95℃；中间体n8的结构式为
[0116]
根据本发明，在没有特别说明的情况下，水指纯化水。
[0117]
根据一些具体且优选的实施方式，本发明的恩替卡韦的一个具体且优选的合成路线如下所示：
[0118][0119]
本发明至少具有如下优点：
[0120]
1、本发明通过使纯度99.999％及以上的三氯化硼在超低温(-85～-95℃)下直接进料，规避了1m三氯化硼的二氯甲烷溶液因挥发或分解而导致的含量不够、三氯化硼与反应原料配比不准确等造成的中间体n8仅脱一个保护基团而产生n8.5的风险，同时规避了在-78℃左右的温度下滴加1m三氯化硼的二氯甲烷溶液而导致杂质变多的风险，确保了恩替卡韦原料药质量。
[0121]
2、相较于使用1m三氯化硼的二氯甲烷溶液，钢瓶装纯度99.999％及以上的三氯化硼成本更低，添加量更易准确控制，更适用于工业化生产。
[0122]
3、本发明通过使n9粗品溶解在水中，并控制降温速率为0.01～0.1℃/min，从而提升了恩替卡韦的品质，可得到单杂小于0.10％、纯度大于99.96％的恩替卡韦原料药。
[0123]
4、现有技术中的方案，需要多步硅胶柱层析，并需要使用大量混合有机溶剂进行洗脱，不利于环保，本发明的方案无需进行多步硅胶柱层析，中间体n6以及中间体n7不经纯化可直接用于后续反应，步骤更加简单，适用于工业化生产。
[0124]
5、本发明通过使中间体n6在-85～-95℃超低温下进行亚甲基化反应制备中间体n7，降低了杂质含量，使中间体n7无需使用硅胶柱层析纯化即可作为下一步的反应原料。
[0125]
6、本发明通过在脱保护反应中进行中控，降低了n8仅脱一个保护基团而产生n8.5的风险，提高了产品的质量。
[0126]
7、本发明的制备方法制得的恩替卡韦纯度高，收率高，成本低，适合工业化生产。
[0127]
下面结合实施例对本发明作进一步描述。但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为本行业中的常规条件。本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
[0128]
以下实施例和对比例中，所使用的原料、试剂等均通过市售获得，其中，浓盐酸为市售质量分数为36％～38％的浓盐酸。
[0129]
以下实施例和对比例中，若无特殊说明，“％”是指质量百分数。
[0130]
实施例1
[0131]
n6的制备：
[0132]
氮气氛围下，向反应釜中加入19.0公斤二氯甲烷，开动搅拌，加入1.4公斤戴斯-马丁试剂(dmp，cas：87413-09-0)。控制温度在15～20℃，加入2.0公斤恩替卡韦中间体n5(纯度为99.1％；n5的化学结构式为其中bn为苯甲基；mmt为4-甲氧基三苯基甲烷，化学结构式为)和8.0公斤二氯甲烷溶液。15～20℃反应1～3小时，hplc(高效液相色谱)监控至n5≤2.0％，视为反应结束。
[0133]
反应液转入3.0公斤亚硫酸钠和5.0公斤碳酸氢钠和72公斤水溶液中，搅拌，萃取分层，水相用21.0公斤二氯甲烷萃取，合并有机相，用5.0公斤氯化钠和46.0公斤水溶液洗涤，用3.2公斤无水硫酸镁干燥1小时后过滤，4.0公斤二氯甲烷洗涤，滤液在15～20℃减压浓缩，得到n6(n6的化学结构式为)浓缩液备用。
[0134]
n5的hplc检测结果见图1，n5纯度为99.1％。
[0135]
hplc中控检测结果见图2，n5残留量为1.9％，n6纯度为81.5％。
[0136]
hplc检测结果见图3，n6纯度为91.5％。
[0137]
本实施例中，hplc检测照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相a为水，流动相b为乙腈；梯度洗脱，梯度洗脱的程序如下表1所示；检测波长为254nm。
[0138]
表1
[0139][0140]
实施例2
[0141]
n7的制备：
[0142]
氮气氛围下，向反应釜中加入15.0公斤纳斯特试剂(cas:41114-59-4)、10.0公斤二氯甲烷，开动搅拌，降温至-95℃，先加入上述实施例1制得的n6浓缩液，再加入0.8公斤四氯化钛。加完后升温至15～20℃继续反应约3小时，hplc监控至n6≤0.5％，视为反应结束。
[0143]
将此反应液转入7.0公斤碳酸氢钠和100.0公斤水溶液和40.0公斤二氯甲烷的混合液中，搅拌4～6小时，静置4～6小时，通过2.0公斤硅藻土过滤，48.0公斤二氯甲烷洗涤，滤液分层，减压浓缩，得到n7(n7的化学结构式为)浓缩液，备用。
[0144]
hplc中控检测结果见图4，n6残留量为0.5％，n7纯度为89.6％。
[0145]
hplc检测结果见图5，n7纯度为94.5％。
[0146]
本实施例中，hplc检测照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相a为水，流动相b为乙腈；梯度洗脱，梯度洗脱的程序如下表2所示；检测波长为254nm。
[0147]
表2
[0148][0149]
实施例3
[0150]
n8粗品的制备：
[0151]
向上述实施例2制得的n7浓缩液中加入22.0公斤四氢呋喃、19.0公斤甲醇，搅拌溶清，加入2.4公斤浓盐酸和10.0公斤水溶液，升温至60～65℃反应3小时，hplc监控至n7残留量≤0.1％，视为反应结束。
[0152]
加入0.4公斤活性炭，搅拌30分钟，降温至20～25℃，过滤，滤液用2.0公斤碳酸钠和12.0公斤水溶液调节ph至7.0～7.5，减压浓缩，加入16.0公斤乙酸乙酯，降温至20～25℃搅拌0.5小时，过滤，滤饼用16.0公斤水洗涤，湿品装入真空干燥箱中于55～65℃干燥，当水
分≤1.0％视为干燥完成，出料包装。n8(n8的化学结构式为)粗品得量为0.84kg。
[0153]
hplc中控检测结果见图6，n7未检出，n8纯度为81.0％。
[0154]
hplc检测结果见图7，n8纯度为98.6％。
[0155]
本实施例中，hplc检测照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相a为乙腈，流动相b为水；梯度洗脱，梯度洗脱的程序如下表3所示；检测波长为250nm。
[0156]
表3
[0157][0158]
实施例4
[0159]
n8的制备：
[0160]
向反应釜中加入1.0kg n8粗品(该n8粗品按照实施例3的方法制备得到，其纯度为98.6％)，加入29.0公斤二氯甲烷、35.0公斤甲醇，搅拌，升温至40～45℃溶清，降温至20～25℃，通过滤芯精密过滤，滤液浓缩出晶，降温至0～5℃搅拌1小时，过滤，用1.6公斤甲醇洗涤，湿品装入真空干燥箱中于55～65℃干燥，当水分≤1.0％视为干燥完成，取样送检，包装，入库。n8得量为0.76kg，总摩尔收率为68.4％。
[0161]
hplc检测结果见图8，n8纯度为99.8％。
[0162]
本实施例hplc检测方法同实施例3。
[0163]
实施例5
[0164]
n8的制备：
[0165]
向反应釜中加入1.2kg n8粗品(该n8粗品按照实施例3的方法制备得到，其纯度为98.6％)，加入160.0公斤甲醇，搅拌，升温至50～60℃溶清，降温至0～5℃搅拌1小时，通过滤芯精密过滤，用1.6公斤甲醇洗涤，湿品装入真空干燥箱中于55～65℃干燥，当水分≤1.0％视为干燥完成，取样送检，包装，入库。n8得量为0.71kg，总摩尔收率63.9％。
[0166]
hplc检测结果见图9，n8纯度为99.8％。
[0167]
本实施例hplc检测方法同实施例3。
[0168]
实施例6
[0169]
n9粗品的制备：
[0170]
在氮气保护下向反应釜中加入5.0升无水二氯甲烷，搅拌，降温至-85～-95℃，缓慢加入240.0g钢瓶装纯度99.999％三氯化硼，再加入120.0克n8，搅拌均匀，升温至-20～-25℃，搅拌反应0.5小时，分别取样加甲醇淬灭后进行hplc中控，当n8.5未检出后视为脱保护反应完全。
[0171]
将反应混合物冷却至-85～-95℃，加入3.8公斤预冷至-85～-95℃的甲醇。控制内温在40℃以下，减压蒸除溶剂。再加3.8公斤甲醇，控制内温在40℃以下，减压蒸除溶剂。加入2.4公斤纯化水溶解残留物，水溶液以1.5公斤乙酸乙酯洗涤，分出水层。水层于室温下搅拌，滴加0.3升2n(n指当量浓度)氢氧化钠溶液，调节ph至7。水浴加热至溶液澄清，加入12克活性炭，搅拌脱色0.5小时，过滤，用0.2公斤热的纯化水洗涤活性炭。滤液升温至80～90℃搅拌溶清，先控制降温速率为0.01～0.1℃/min降温至20～30℃使结晶缓慢而均匀地析出，再降温至0～5℃搅拌2h使结晶完全。过滤，滤饼以0.4公斤纯化水洗涤，抽干，湿品在热风循环烘箱中于60～65℃干燥3小时，出料，称重，取样送检，备用。n9(恩替卡韦)粗品得量为66.5g。
[0172]
升温至-20～-25℃hplc中控检测结果见图10，n8.5残留量为5.8％，n9纯度为86.8％。
[0173]
升温至-20～-25℃搅拌反应0.5小时hplc中控检测结果见图11，n8.5未检出，n9纯度为98.2％。
[0174]
本实施例中，hplc中控检测照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为甲醇-水(68：32)；流速为每分钟1.2ml。
[0175]
n9粗品hplc检测结果见图12，n9纯度为99.7％。
[0176]
本实施例中，n9粗品hplc检测照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相a为0.03％三氟乙酸溶液；流动相b为乙腈；流速为每分钟1.0ml，线性梯度洗脱，梯度洗脱的程序如下表4所示；溶液配制用溶剂为流动相a：b＝96：4；检测波长为254nm。
[0177]
表4
[0178][0179]
实施例7
[0180]
n9粗品的制备：
[0181]
在氮气保护下向反应釜中加入120.0克n8、5.0升无水二氯甲烷，搅拌均匀。降温至-85～-95℃，缓慢加入240.0g钢瓶装纯度99.999％三氯化硼，升温至-20～-25℃，搅拌反应0.5小时，取样加甲醇淬灭后进行hplc中控，当n8.5未检出后视为脱保护反应完全。
[0182]
将反应混合物冷却至-85～-95℃，加入3.8公斤预冷至-85～-95℃的甲醇。控制内
78～-82℃，滴加1.9升1m的三氯化硼二氯甲烷溶液，滴加速度以控制内温在-78～-82℃范围为准。滴加完毕，在-78～-82℃搅拌反应1小时。升温至-20～-25℃，搅拌反应0.5小时。
[0203]
将反应混合物冷却至-78～-82℃，在-78～-82℃下滴加3.8公斤甲醇，滴加速度以控制内温在-78～-82℃范围为准。控制内温在40℃以下，减压蒸除溶剂。再加3.8公斤甲醇,控制内温在40℃以下，减压蒸除溶剂。加入2.4公斤纯化水溶解残留物，水溶液每次以1.5公斤乙酸乙酯洗涤，共洗涤四次，分出水层。水层于室温下搅拌，析出固体，过滤，滤饼以0.4公斤纯化水洗涤，抽干，湿品在热风循环烘箱中于60～65℃干燥3小时，出料，称重15.0g，经检测为n8.5。滤液滴加0.2升2n氢氧化钠溶液，调节ph至7。水浴加热至溶液澄清，加入12克活性炭，搅拌脱色0.5小时，过滤，用0.2公斤热的纯化水洗涤活性炭。合并滤液，冷却至0～10℃析晶1小时。过滤，滤饼以0.4公斤纯化水洗涤，抽干，湿品在热风循环烘箱中于60～65℃干燥3小时，出料，称重，取样送检，备用。n9粗品为40.5g。
[0204]
n8.5的hplc检测结果见图18，n8.5纯度为94.9％，含n9为5.1％。质谱检测结果见图19，[m+1]
+
为368.1。
[0205]
n9粗品hplc检测结果见图20，n9纯度为98.7％，含n8.5为1.3％。质谱检测结果见图21，[m+1]
+
为278.1。
[0206]
本对比例hplc检测方法同实施例6。
[0207]
本对比例后处理过程中出现异常，分析原因可能是1m的三氯化硼二氯甲烷溶液挥发导致三氯化硼配比不足，脱保护不完全，也没有进行中控检测，产生部分n8.5。
[0208]
对比例3
[0209]
n8脱保护过程hplc中控：
[0210]
在氮气保护下向反应釜中加入1.2克n8、28ml无水二氯甲烷，搅拌。降温至-78～-82℃，滴加19ml 1m的三氯化硼二氯甲烷溶液，滴加速度以控制内温在-78～-82℃范围为准。滴加完毕，在-78～-82℃搅拌反应1小时。升温至-20～-25℃，搅拌反应0.5小时。加完1m三氯化硼二氯甲烷溶液0h、0.5h、1.0h、升温至-20～-25℃、升温至-20～-25℃0.5h分别取样1、2、3、4、5，加甲醇淬灭，进行hplc中控，图谱见附图22～26，结果见下表5。
[0211]
表5
[0212]
取样点n9n8.5n8-20～-25℃0.5h96.500-20～-25℃43.640.712.0-78～-82℃1.0h27.637.532.0-78～-82℃0.5h9.330.857.5加完1m三氯化硼二氯甲烷溶液0h0.76.190.3
[0213]
本对比例3的hplc中控检测方法同实施例6。
[0214]
对比例4
[0215]
n9粗品的制备：
[0216]
在氮气保护下向反应釜中加入120.0克n8、2.8公斤无水二氯甲烷，搅拌。降温至-78～-82℃，滴加1.9升1m的三氯化硼二氯甲烷溶液，滴加速度以控制内温在-78～-82℃范围为准。滴加完毕，在-78～-82℃搅拌反应1小时。升温至-20～-25℃，搅拌反应0.5小时。
[0217]
将反应混合物冷却至-78～-82℃，在-78～-82℃下滴加3.8公斤甲醇，滴加速度以
控制内温在-78～-82℃范围为准。控制内温在40℃以下，减压蒸除溶剂。再加3.8公斤甲醇,控制内温在40℃以下，减压蒸除溶剂。加入2.4公斤纯化水溶解残留物，水溶液每次以1.5公斤乙酸乙酯洗涤，共洗涤四次，分出水层。水层于室温下搅拌，滴加0.3升2n氢氧化钠溶液，调节ph至7。水浴加热至溶液澄清，加入12克活性炭，搅拌脱色0.5小时，过滤，用0.2公斤热的纯化水洗涤活性炭。合并滤液，冷却至0～10℃析晶1小时。过滤，滤饼以0.4公斤纯化水洗涤，抽干，湿品在热风循环烘箱中于60～65℃干燥3小时，出料，称重，取样送检，备用。n9粗品为60.5g。
[0218]
n9粗品hplc检测结果见图27，n9纯度为99.4％，明显低于实施例6的99.7％和实施例7的99.6％。
[0219]
实施例6、实施例7和对比例4研究结果显示，-85～-95℃加入钢瓶装纯度99.999％三氯化硼避免了-78～-82℃加入1.9升1m的三氯化硼二氯甲烷溶液局部温度过高杂质变大的风险，得到纯度更高且收率更高的n9粗品。
[0220]
本对比例hplc检测方法同实施例6。
[0221]
对比例5
[0222]
n9的制备：
[0223]
将约4.4升纯化水投入反应釜中，再投入60.0克实施例7制得的恩替卡韦粗品，搅拌，加热溶解。趁热精密过滤，滤液转入洁净区结晶釜，每次用0.5公斤纯化水清洗管道，共清洗二次，合并滤液，冷却至0～10℃析晶1小时。过滤，滤饼以0.4公斤纯化水洗涤，抽干，成品在热风循环烘箱中于60～65℃干燥至水分合格。出料，包装，同时取样、称重、贴签，注明品名、批号、净重、毛重和生产日期。合格后入库。n9得量为55.0g，摩尔收率71.0％(该处的摩尔收率指n8至n9路线中，产品的收率)。
[0224]
n9的hplc检测结果见图28，n9纯度为99.6％，明显低于实施例8的99.96％。
[0225]
实施例8和对比例5研究结果显示，滤液升温至80～90℃搅拌溶清，先控制降温速率为0.01～0.1℃降温至20～30℃使结晶缓慢而均匀地析出，再降温至0～5℃搅拌2h使结晶完全，可以得到高纯度n9。
[0226]
本对比例hplc检测方法同实施例6。
[0227]
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。