高纯度啶酰菌胺晶型I的制备方法与流程

高纯度啶酰菌胺晶型i的制备方法
技术领域
1.本发明涉及一种高纯度啶酰菌胺晶型i的制备方法。


背景技术：

2.啶酰菌胺的杀菌谱较广，几乎对所有类型的真菌都有活性，可用于防止白粉病、灰霉病、根腐病等，果树、葡萄、蔬菜和大田作物等均可使用。不同晶型啶酰菌胺其在制剂领域的应用范围不同，啶酰菌胺晶型i可用于制备水中可分散的喷雾干燥式或挤出式颗粒剂。
3.中国专利cn109071445a中公开了一种啶酰菌胺晶型i的制备方法，该方法包括先将啶酰菌胺无水物的多晶型ii溶解溶于第一溶剂中，将所得溶液与水合并，从溶剂混合物中分离固体，干燥后得到啶酰菌胺无水物的多晶型i。
4.中国专利cn114181141a中公开了另一种啶酰菌胺晶型i的制备方法，该方法是将无水啶酰菌胺溶于非水溶性有机溶剂中得到溶液，再将该溶液加入热水中闪蒸溶剂，得到悬浮于水中的啶酰菌胺晶型i湿品，经冷却、过滤、干燥后得到啶酰菌胺晶型i产品的方法。该方法需在100℃以上高温条件下反应，不仅能耗高，且存在安全风险；同时高温过程产业化相对复杂，难以形成规模化生产。
5.现有啶酰菌胺晶型i的制备方法存在晶型不稳定、工艺操作难度大等问题。


技术实现要素：

6.鉴于以上问题，本发明旨在提供一种新的制备啶酰菌胺晶型i的方法，通过该方法能够获得高晶型纯度和稳定性的啶酰菌胺晶型i。
7.具体地，本发明提供一种制备啶酰菌胺晶型i的方法，该方法包括以下步骤：
8.a.将啶酰菌胺固体加入到有机溶剂中，在控温条件下搅拌至完全溶解；
9.b.加入纯化水，在控温条件下继续搅拌溶清；
10.c.过滤；
11.d.进一步加入纯化水，进一步回流溶清；
12.e.降温养晶；
13.f.过滤，洗涤，干燥。
14.在一些具体实施方式中，的有机溶剂为丙酮或四氢呋喃。
15.在一些具体实施方式中，步骤a中所用有机溶剂与啶酰菌胺固体的质量比为(10～15):1。
16.在一些具体实施方式中，步骤a中的控温温度为28～32℃。
17.本技术发明人在生产过程中发现，如果仅使用有机溶剂进行结晶，在结晶过程中，因丙酮或四氢呋喃等有机溶剂的挥发会导致啶酰菌胺晶型ii的析出，进而导致啶酰菌胺晶型i的收率和晶型纯度降低，所获晶型i的纯度低于95％。另外，晶型ii的混杂会导致晶型i在存储中更容易发生转晶，晶型稳定性降低。
18.为了解决上述有机溶剂挥发而导致晶型ii析出的问题，本技术发明人在步骤a后
尝试加水。进一步地，本技术发明人发现，在步骤a之后，如果一次加水过多会导致啶酰菌胺的溶解度降低，析出晶体，不能充分溶清，进而导致杂质去除不充分，降低目标晶型的质量。另一方面，如果此阶段通过升温来促进溶清，则溶清之后的过滤是热过滤，操作不便。
19.因此，本发明在步骤a之后设置步骤b：加入纯化水，并在控温条件下继续搅拌溶清。在步骤b中，为了防止啶酰菌胺因溶解度降低而析出晶体，需要控制纯化水的加入量。
20.在一些具体实施方式中，步骤b中所用纯化水与步骤a中的啶酰菌胺固体的质量比为(1～2):1。
21.在一些具体实施方式中，步骤b中的控温温度为28～32℃。
22.步骤b之后，为了除去不溶性杂质，进行步骤c：过滤。优选地，过滤所用的滤膜或滤芯孔径为0.22μm以下。
23.为了获得高纯度的晶型i，本发明的方法在过滤后进一步往滤液中加入纯化水，并在回流条件下溶清。本技术发明人发现，回流溶清可以防止晶ii的形成，使后续降温析晶过程全部得到晶型i的产品。
24.在一些具体实施方式中，步骤c中所用纯化水与步骤a中的啶酰菌胺固体的质量比为(5～10):1。
25.在一些具体实施方式中，步骤c中的回流温度为60～62℃。
26.在一些具体实施方式中，步骤c中的回流溶清时间为6～8小时，时间太短的话，晶型纯度不够。
27.在一些具体实施方式中，步骤e中降温至15～35℃，养晶时间为0.5～2小时。
28.优选地，步骤e的降温养晶分两段进行，先降温至一定温度养晶，让结晶长大，然后进一步降温至更低温度养晶，以析出更多的结晶，提高收率。这样的分段降温养晶过程析出的晶体粒度更大，有利于过滤、洗涤和干燥过程。
29.更优选地，步骤e中先降温至30～35℃养晶0.5～1小时，然后降温至15～20℃养晶0.5～1小时。
30.在优选的实施方式中，步骤f中的干燥分段进行，先低温干燥去除有机溶剂，然后在更高温度下干燥除水。由此可实现有机溶剂和水的分阶段去除，从而避免干燥过程中的转晶现象，有效控制晶型稳定性。
31.在更优选的实施方式中，步骤f中的干燥分两段进行，先35～40℃干燥，再升温至65～70℃干燥，。
32.本发明方法反应条件温和、操作简单、节能环保，制备出的啶酰菌胺晶型i纯度和稳定性高、含量高。
附图说明
33.图1为本技术实施例1制备的啶酰菌胺晶型i的dsc曲线。
34.图2为本技术实施例1制备的啶酰菌胺晶型i的x射线粉末衍射谱图。
具体实施方式
35.下面结合具体实施例进一步对本发明进行详细说明，但本发明不限于这些具体实施例，任何在本发明主旨范围内的修改或变更都落入本技术范围。
36.实施例1
37.取16g啶酰菌胺晶型ii原料，加入160g丙酮，控温32℃，搅拌0.5小时至完全溶解，加入16g纯化水，继续搅拌溶解0.5小时。使用0.22μm除菌滤膜过滤，用40g丙酮洗涤。
38.合并滤液及洗液，控温60℃回流条件下加入80g纯化水，继续保持60℃回流并搅拌溶解8小时。
39.缓慢降温至35℃，养晶0.5小时；继续降温至15℃，养晶0.5小时；过滤，用32g纯化水洗涤，抽干；35℃鼓风干燥1小时，65℃鼓风干燥1小时，得白色固体啶酰菌胺晶型i产品。
40.通过卡尔费休(kf)滴定法检测产品的水分、通过高效液相色谱法检测产品含量，结果如表1所示。
41.高效液相色谱条件：
42.色谱柱：c18柱250mm
×
4.6mm
×
5um；流动相：乙腈：水(甲酸调ph约为3.7-4.1)＝80：20；柱温：30℃；流速：1.0ml/min；波长：254nm。
43.通过差示扫描量热仪(dsc)检测产品的晶型纯度，测定条件如下，结果如图1和表1所示。
44.升温区间：20-120℃；升温速度为4℃/min；
45.升温区间：120-170℃；升温速度为1℃/min。
46.测定产品的x射线粉末衍射图谱，测定条件如下，结果如图2所示。
47.扫描2θ：5.0～100.0
°
，步进：0.02
°
/sec,cu(45kv,200ma)。
48.实施例2
49.取16g啶酰菌胺混合晶型原料，加入240g丙酮，控温28℃，搅拌0.5小时至完全溶解，加入32g纯化水，继续搅拌溶解0.5小时。使用0.22μm除菌滤膜过滤，用40g丙酮洗涤。
50.合并滤液及洗液，控温62℃回流条件下加入160g纯化水，继续保持62℃回流并搅拌6小时。
51.缓慢降温至30℃，养晶1小时；继续降温至20℃，养晶1小时；过滤，用32g纯化水洗涤，抽干；40℃鼓风干燥1小时，70℃鼓风干燥1小时，得白色固体啶酰菌胺晶型i产品。与实施例1同法检测产品的水分、晶型纯度、含量质量指标，结果如表1所示。
52.对比例1
53.取16g啶酰菌胺晶型ii原料，加入160g丙酮，控温32℃，搅拌0.5小时至完全溶解，在未加入水条件下，继续搅拌溶解0.5小时。使用0.22μm除菌滤膜过滤，用40g丙酮洗涤。
54.在膜过滤过程中，由于丙酮挥发造成部分晶体析出，将此晶体过滤收集，按照实施例1的方法干燥并测定产品的dsc曲线，晶型i纯度为91.61％。
55.对比例2
56.取16g啶酰菌胺晶型ii原料，加入160g丙酮，控温32℃，搅拌0.5小时至完全溶解，在加入水96g条件下，继续搅拌溶解0.5小时。使用0.22μm除菌滤膜过滤，过滤过程晶体析出，堵塞过滤器，影响过滤过程。
57.对比例3
58.取16g啶酰菌胺晶型ii原料，加入160g丙酮，控温32℃，搅拌0.5小时至完全溶解，加入16g纯化水，继续搅拌溶解0.5小时。使用0.22μm除菌滤膜过滤，用40g丙酮洗涤。
59.合并滤液及洗液，控温60℃回流条件下加入80g纯化水，继续保持60℃回流4小时。
60.缓慢降温至35℃，养晶0.5小时；继续降温至15℃，养晶0.5小时；过滤，用32g纯化水洗涤，抽干；35℃鼓风干燥1小时，65℃鼓风干燥1小时，得白色固体啶酰菌胺晶型i产品。与实施例1同法检测产品的水分、晶型纯度、含量质量指标，结果如表1所示。
61.表1
62.批号水分含量晶型i纯度实施例10.15％99.3％100％实施例20.14％99.2％100％对比例30.25％98.5％99.55％
63.由表1的结果可知，实施例1和2产品含量和晶型i纯度更高，产品晶型i纯度达到100％，不存在混合晶型。
64.实施例3晶型热稳定性考察
65.分别称取5g实施例1、实施例2及对比例3的产品样品，于80℃鼓风烘箱中干燥24h。分别取样，检测晶型i纯度，结果如表2所示。
66.表2
[0067][0068]
由表2的结果可知，通过本发明方法获得的100％晶型i纯度的产品在高温干燥后晶型i纯度仍然保持在100％，具有良好的稳定性。晶型i纯度未达到100％的对比例3的样品在高温干燥后晶型i纯度会降低。