一种氘可来昔替尼的合成方法与流程

本申请涉及药物合成领域，具体地，涉及一种杂环药物中间体的合成方法。

背景技术：

1、类风湿性关节炎（ra），银屑病关节炎（psa）具体发病原因不明，从医疗实践推测其与患者免疫功能存在部分缺陷有着重要的关系。类风湿性关节炎病程长，并因其多有免疫功能障碍，患者常因心血管、感染及肾功能受损等合并症而死亡。

2、目前jak抑制剂是有效治疗此类免疫系统疾病的手段之一。其中，tyk2是jak家族一员，在介导促炎性细胞因子（包括il-12，il-23和i型干扰素）的信号传导中起重要作用。其在调节造成炎症性疾病的许多细胞因子中的重要作用，使其成为治疗炎症性或自身免疫性疾病的热门靶点。

3、氘可来昔替尼(deucravacitinib，代号bms986165)作为百时美施贵宝（bristol-myers-squibb）治疗中重度斑块型银屑病的实验性新药，通过新型靶点tyk2在相关领域的疾病治疗中体现出较好的疗效。同时正评估用于治疗广泛的免疫介导性疾病，包括银屑病、银屑病关节炎、狼疮和炎症性肠病等。

4、就其药物活性分子，国内外相关合成专利报道也较少。主要报道的合成路线为百时美施贵宝，其中第一代合成路线如下（wo2014074661）：

5、

6、其第一代合成路线中使用a1水解，氯代，缩合氘代甲胺，而后亲电取代及偶联得到目标化合物bms986165。第一代路线中化合物a3和a4的稳定性较差，a3和a4酰基α位的氯原子极易水解；偏贵试剂氘代甲胺的使用靠前；收率整体偏低。诸多因素造成稳定生产及物料成本在该路线中都存在问题。

7、其改进后的商业化工艺路线如下（wo2018183649）：

8、

9、工艺专利wo2018183649和相关研究文献org. process res. dev. 2022, 26,1202−1222报道了有关bms986165的研究过程。开发了稳定的中间体化合物a12，并优化出使用醋酸锌促进a5化合物a12化合物进行亲电取代反应，中间体a13和a14以锌盐形式存在，收率高。最后一步使用成本高的氘代甲胺原料经缩合反应得到最终产品bms986165；其将成本高的物料放在最后反应有利于终产品整体成本的下降。但不足的是，最后一步化合物a14至bms986165反应中使用了较多的缩合剂和其他助剂，致使终产品纯化难度增大，经纯化后的收率仅有70~79%，自化合物a1，总收率在48~65%。

10、因此，探索一条低成本高效率的合成相关化合物方法有着现实的科学意义及经济价值。

11、

技术实现思路

1、本申请的目的是提供一种式v化合物的制备方法。

2、 ，

3、其中，氯代试剂为三氯氧磷；其中氘代甲胺是氘代甲胺游离碱或氘代甲胺盐；偶联反应条件是过渡金属参与催化的偶联反应。

4、通过参考文件可制备的化合物i为起始物料经过氯代、亲电取代得化合物iii，再经胺酯交换及偶联反应总计四步化学反应制备化合物v，总收率约在55%。

5、按照常规理解，胺酯交换需要在碱性环境下发生，而甲胺化合物的沸点仅有-6℃，常温下是气体，在反应溶液中有逃逸的风险。通常理解知晓，使用甲胺和相应的芳香酯完成胺酯交换，甲胺或者甲胺盐酸盐的用量一般是大大过量的。如辉瑞公司工艺研究文献（organic process research and development, 2012, vol. 16, # 11, p. 1805 -181）报道的如下合成过程，甲胺的使用量是另一个反应底物的5倍摩尔量。

6、。

7、而在本方案中，由于氘代试剂的价格相对高出较多，所以使用大大过量的氘代甲胺不是经济高效的解决方案。本申请通过反应条件的摸索，优化了反应溶剂，反应添加剂，反应温度等一系列条件，发现了通过添加有机碱，可以有效的降低氘代甲胺的使用量。

8、与现有技术相比，本申请的用于合成氘可来昔替尼中间体的方法具有以下益处：

9、1、整体路线总收率与现今报道的商业化路线减少了一步化学反应，避免了锌盐的使用，提高的整条路线的原子利用率，原子经济性更高；

10、2、使用胺酯交换反应完成羧酸酰胺化，常规胺酯交换需要胺源大大过量，而本反应经过条件优化后可以有效控制胺的用量，同时可以避免使用价格较贵的酰胺缩合试剂，物料的投入产出比更高；

11、3、操作简单且过程易于工业放大生产，无高温、高压反应，分离中间体稳定，制备化合物v所使用的试剂价廉易得，操作具有连续性，有利于提高生产效率。

12、

技术特征：

1.一种式v化合物的制备方法，其包括：

2.如权利要求1所述氯代试剂为三氯氧磷。

3.如权利要求1所述式iii化合物与氘代甲胺，在碱性助剂条件下发生胺酯交换反应合成式iv化合物，其中氘代甲胺是氘代甲胺游离碱或氘代甲胺盐形式参与反应。

4.如权利要求3所述碱性助剂条件，其中碱性助剂为dbu，dmap，tea，dipea。

5.如权利要求1所述式vii化合物和式iv化合物经偶联反应条件，其中偶联反应条件是过渡金属参与催化的偶联反应。

技术总结
本申请提供一种氘可来昔替尼的合成方法。即式I化合物经氯代、与式VI化合物亲电取代合成得式III化合物；再经式III化合物与氘代甲胺进行胺酯交换反应合成式IV化合物；最终由式VII化合物和式IV化合物经偶联反应制备化合物V的方法。所述杂环药物中间体的合成方法流程简单，后处理方便，起始物料廉价易得，分离中间体稳定，易于工业化生产。。

技术研发人员：李丕旭,吴生文,周鹏,赵星,魏强
受保护的技术使用者：江西隆莱生物制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/5/16