1.本发明属于医药及保健领域，具体涉及硫辛酸胆碱酯衍生物，并提供了它的制备工艺。
背景技术：
2.硫辛酸作为一种动植物生长因子，广泛存在于生物体内，尤其在动物肝脏中含量丰富。由于硫辛酸结构中存在二硫键五元环，使其表现出良好的抗氧化、自由基清除功能及重金属络合功能，因此硫辛酸具有强化肝功能、抗衰老及抗辐射等生物活性。
3.硫辛酸虽然具有多种生物活性，但其结构决定了硫辛酸不易透过某些生物膜如眼角膜等，通过在硫辛酸结构中引入胆碱基团，可改变硫辛酸的理化性质，从而使改造后且含有硫辛酸主体结构的化合物具备新的理化性质并具有药学应用价值。其中，硫辛酸胆碱酯类衍生物就是研究人员开发的这一类化合物，该类衍生物可有效透过眼角膜并进入眼睛晶状体中，之后硫辛酸胆碱酯类衍生物结构中的酯键被酯酶水解，从而释放出硫辛酸，游离的硫辛酸可有效改善由晶状体微观结构生理学变化引起的病症，如老花眼(us2021283171a1)。
技术实现要素：
4.本发明要解决的技术问题是：硫辛酸(化合物1)与乙二醇进行酯化反应并生成硫辛酸乙二醇单酯(化合物2)，化合物2结构中的羟基被酯化或被卤素原子取代生成化合物3，化合物3与三甲胺作用，得到目标产物硫辛酸胆碱酯。该工艺路线为硫辛酸胆碱酯的生产提供了新的解决方案。
5.为实现上述过程，本发明提供如下具体技术方案：
[0006][0007]
其中，x＝氯、溴、碘、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、三氟乙酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基；
[0008]
本发明有关硫辛酸胆碱酯制备工艺中所涉及的技术问题：
[0009]
1、用缩合剂如n，n
′‑
二环己基碳二亚胺制备硫辛酸乙二醇单酯(化合物2)过程中，可以用二氯甲烷作为溶剂，在三乙胺作用下可顺利得到目标产物。另外，也可以直接用乙二醇作为溶剂，反应结束后，用二氯甲烷萃取，这样所得硫辛酸乙二醇单酯(化合物2)收率更
高。
[0010]
2、利用氯化亚砜等酰氯化试剂，可一步制备硫辛酸乙二醇单酯(化合物2)，无需预先制备硫辛酸酰氯，只需将氯化亚砜滴加到硫辛酸及乙二醇混合液中，即可生成硫辛酸乙二醇单酯，反应结束后，二氯甲烷萃取并用水洗涤。与使用缩合剂制备硫辛酸乙二醇单酯相比，该方法不易引入杂质，硫辛酸乙二醇单酯(化合物2)纯度更高。
[0011]
3、尽管硫辛酸酰氯可制备出来，但其易降解，非常不稳定，因此不适合作为中间体使用。
[0012]
4、利用氯化亚砜制备硫辛酸乙二醇单酯过程中，反应温度不宜超过10℃，否则产物颜色易变深。
[0013]
5、化合物3结构中，x为氯原子时，较好的氯代试剂是三氯氧磷，即在低温下，向化合物2的二氯甲烷溶液中滴加三氯氧磷，可顺利得到硫辛酸氯乙醇酯。
[0014]
6、化合物3结构中，x为溴原子时，较好的溴代试剂是48％氢溴酸及三溴化磷，化合物2与氢溴酸在常温下反应24小时，得到硫辛酸溴乙醇酯；利用三溴化磷制备硫辛酸溴乙醇酯时，其条件与利用三氯氧磷制备硫辛酸氯乙醇酯基本一致。
[0015]
7、化合物3结构中，x为碘原子时，可利用单质碘、三苯基膦及咪唑反应条件进行碘代，该碘代条件温和且收率较高。
[0016]
8、化合物3结构中，x为取代磺酸酯基或羧酸酯基时，可用相应的磺酰氯或磺酸酐，如三氟甲磺酰酸酐、三氟乙酸酐、对甲苯磺酰氯，这类化合物的制备有两种方式：第一种方式是将相应的酸酐或酰氯滴加到化合物2/二氯甲烷溶液中，且需加三乙胺作为缚酸剂；第二种方式是直接用吡啶作溶剂，即将相应的酸酐或酰氯滴加到化合物2/吡啶体系中，为保证反应收率，这两种方式均需在低温条件下滴加酸酐或酰氯。
[0017]
9、化合物3为硫辛酸氯乙醇酯或硫辛酸溴乙醇酯时，由于氯或溴的离去能力不是很强，需要加热，但三甲胺四氢呋喃溶液中三甲胺在较高温度下易挥发，因此该需要在加压条件下进行。
[0018]
10、化合物3为硫辛酸碘乙醇酯时，常温下即可在四氢呋喃中，与三甲胺反应。
[0019]
11、化合物3结构中，x为取代磺酸酯基或羧酸酯基时，需要在加压条件下，与三甲胺进行反应。
[0020]
本发明提供了化合物2、化合物3及硫辛酸胆碱酯的具体制备方法：
具体实施方案
[0021]
实施例1：硫辛酸乙二醇单酯的制备
[0022][0023]
向反应瓶中加入二氯甲烷(100ml)、硫辛酸(9g，43.6mmol)及三乙胺(66.1g，65.4mmol)，搅拌，加入dcc(135.0g，65.4mmol)，反应30分钟，加入乙二醇(5.5g，87.2mmol)，继续反应过夜，向反应体系中加入水(50ml)，分液，水层用二氯甲烷萃取，分液，合并有机层，有机层分别用饱和碳酸氢钠(80ml)、水洗涤(80ml)，分液，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩滤液，得淡黄绿色油状物7.3g。
[0024]
实施例2：硫辛酸乙二醇单酯的制备
[0025][0026]
向反应瓶中加入硫辛酸(90g，0.436mol)及乙二醇(300ml)，搅拌，冷却至0℃，缓慢滴加二氯亚砜(103.8g，0.872mol)，滴加完后，继续反应3小时，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷(1000ml)萃取水层，分液，有机层分别用饱和碳酸氢钠(500ml)、水(500ml)洗涤，分液，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩滤液，得淡黄绿色油状物97.4g。
[0027]
实施例3：硫辛酸氯乙醇酯的制备
[0028][0029]
向反应瓶中加入二氯甲烷(100ml)及硫辛酸乙二醇单酯(10g，39.9mmol)，搅拌，冰水浴冷却，缓慢滴加三氯氧磷(7.3g，47.9mol)，反应温度控制在20℃以下，加完后，继续在冰水浴中反应5小时，若原料有剩余，可适当补加三氯氧磷，直至原料完全反应。将反应液倒入冰水中，分液，有机层分别用饱和碳酸氢钠(50ml)、水(50ml)洗涤，分液，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩滤液，得淡黄色油状物8.5g。
[0030]
实施例4：硫辛酸溴乙醇酯的制备
[0031][0032]
向反应瓶中加入二氯甲烷(100ml)及硫辛酸乙二醇单酯(10g，39.9mmol)，搅拌，冰水浴冷却，缓慢滴加三溴化磷(13.0g，47.9mol)，反应温度控制在20℃以下，加完后，继续在冰水浴中反应5小时，若原料有剩余，可适当补加三溴化磷，直至原料完全反应。将反应液倒入冰水中，分液，有机层分别用饱和碳酸氢钠(50ml)、水(50ml)洗涤，分液，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩滤液，得淡黄色油状物10.4g。
[0033]
实施例5：硫辛酸溴碘乙醇酯的制备
[0034][0035]
向反应瓶中加入四氢呋喃(120ml)、三苯基磷(21.0g，79.9mmol)、咪唑(2.7g，39.9mmol)及硫辛酸乙二醇单酯(10g，39.9mmol)，搅拌，冰水浴冷却，加入碘(20.3g，79.9mmol)，常温搅拌10小时，将反应液倒入水(100ml)中，用二氯甲烷(3
×
90ml)萃取水层，分液，合并有机层，并用水(2
×
100ml)洗涤，分液，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩滤液，得淡黄油状物10.2g。
[0036]
实施例6：硫辛酸(2-甲磺酰氧基)乙酯制备
[0037][0038]
向反应瓶中加入二氯甲烷(100ml)、硫辛酸乙二醇单酯(10g，39.9mmol)及三乙胺
(8.1g，79.9mmol)，搅拌，冰水浴冷却，缓慢滴加甲磺酰氯(6.9g，59.9mmol)，反应温度控制10℃以下，滴加完后，继续在冰水浴中反应2小时，将反应液倒入冰水(70ml)中，分液，有机层分别用饱和碳酸氢钠(50ml)、水(50ml)洗涤，分液，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩滤液，得黄色油状物11.9g。
[0039]
实施例8：氯化硫辛酸胆碱酯的制备
[0040][0041]
向耐压瓶中中加入2m三甲胺四氢呋喃溶液(50ml)及硫辛酸氯乙醇酯(7g，26.0mmol)，密封，置于60℃油浴中，搅拌，反应3小时，冰水冷却，过滤，并用少量四氢呋喃洗涤，减压干燥，得米黄色固体7.1g。
[0042]
实施例9：甲磺酸硫辛酸胆碱酯的制备
[0043][0044]
向耐压瓶中中加入2m三甲胺四氢呋喃溶液(50ml)及硫辛酸(2-甲磺酰氧基)乙酯(9g，27.4mmol)，密封，置于60℃油浴中，搅拌，反应3小时，冰水冷却，过滤，并用少量四氢呋喃洗涤，减压干燥，得米黄色固体9.7g。
[0045]
实施例10：氯碘化硫辛酸胆碱酯的制备
[0046][0047]
向反应瓶中中加入2m三甲胺四氢呋喃溶液(40ml)及硫辛酸碘乙醇酯(9g，26.0mmol)，搅拌，冰水浴冷却，反应3小时，撒去冰水浴，常温反应过夜，过滤，并用少量四氢呋喃洗涤，减压干燥，得米黄色固体9.3g。