技术特征：
1.一种化合物，其为式(a)所示化合物或式(a)所示化合物的立体异构体、互变异构体或其盐，其中，x为氨基酸、h或空；环a为4～8元杂环基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，x为其中rx为h或保护基团，任选地，所述保护基团为boc。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，r为任选取代的-nh-、-o-、-coo-、c
1-6
亚烷基、c
2-6
亚烯基、c
2-6
亚炔基、c
1-6
卤代亚烷基、c
1-6
亚烷氧基、c
1-6
卤代亚烷氧基、c
1-6
亚烷氨基、c
1-6
羟基取代的亚烷基、(c
1-6
亚烷基)-c(＝o)-、(c
1-6
亚烷氧基)-c(＝o)-、(c
1-6
亚烷氨基)-c(＝o)-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述r为5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，环a为6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式(viii)或式(viii)所示化合物的立体异构体、互变异构体或其盐，7.一种化合物，其特征在于，具有式(ix)或式(ix)所示化合物的立体异构体、互变异构体或其盐，其中，x为氨基酸；任选地，环a为4～8元杂环基；任选地，y为含有金属的基团；任选地，y通过金属原子与p相连。8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有如式(
ⅹ
)所示化合物结构或式(
ⅹ
)所示结构的立体异构体、互变异构体或其盐，
9.一种分离的多肽，其特征在于，包括权利要求1～8任一项所述的化合物，所述化合物通过酰胺键与所述多肽的其他氨基酸相连。10.一种金属蛋白，其特征在于，包括权利要求9所述分离的多肽。11.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，包括：使式(ⅲ)所示化合物与式(ⅳ)所示化合物进行磷-芳基化反应，以便获得式(
ⅴ
)所示化合物；使式(
ⅴ
)所示化合物进行关环烯烃复分解反应，以便获得式(ⅵ)所示化合物；使式(ⅵ)所示化合物进行还原以及配位反应，以便获得式(ⅶ)所示化合物；12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，进一步包括：使式(ⅶ)所示化合物进行脱n-boc反应，以便获得式(
ⅷ
)所示化合物，13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述式(ⅲ)所示化合物是通过如下方式获得的：使化合物(ⅰ)与化合物(ⅱ)进行格氏反应，以便获得所述式(ⅲ)所示化合物，
14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述脱n-boc反应是在三甲基碘硅烷存在的条件下进行的。15.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，磷-芳基化反应是在二烯丙基膦氧化物与boc-4-碘-l-苯丙氨酸存在的条件下进行的；任选地，所述关环烯烃复分解反应是在thf存在的条件下进行的；任选地，所述还原反应是在苯基硅烷试剂存在的条件下进行的；任选地，所述配位反应是在硼烷四氢呋喃络合物存在的条件下进行的；16.一种制备非天然蛋白质的方法，其特征在于，包括：以权利要求1～6任一项所述的化合物为底物进行所述非天然蛋白质的表达。17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述方法包括：将携带有编码氨酰-trna合成酶的质粒导入受体细胞，所述氨酰-trna合成酶识别权利要求1～6任一项所述的化合物；使所述受体细胞在适于蛋白表达的条件下以及权利要求1～6任一项所述的化合物存在的条件下进行培养，以便获得所述非天然蛋白质。18.一种制备权利要求7所述的化合物的方法，其特征在于，包括：将权利要求1～6任一项所述的化合物与含有金属的化合物进行反应。19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，包括：所述含有金属的化合物为环钯二聚体。20.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，将权利要求1～6任一项所述的化合物与环钯二聚体进行第一混合处理，以便得到膦金属化合物；任选地，所述第一混合处理是在有氧条件和水溶剂中进行的；任选地，所述水溶剂包含水和dmf；任选地，所述第一混合处理的时间为1～5小时；任选地，所述环钯二聚体与所述权利要求1～6任一项所述的化合物的当量比为(1～1.2)：1。21.一种制备含膦-金属蛋白复合物的方法，其特征在于，包括：将非天然蛋白质与含有金属的化合物进行接触，以便获得所述含膦-金属蛋白复合物，其中，所述非天然蛋白质包含权利要求1～6任一项所述的化合物或依据权利要求16～18任一项所述的方法制备。22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述含有金属的化合物为环钯二聚体；任选地，所述接触是在dmf存在的条件下进行的：任选地，所述dmf在接触体系中的体积分数为5％；任选地，所述环钯二聚体在接触体系中的浓度为400μm；任选地，所述接触是温度为37℃条件下进行的。23.一种催化反应，其特征在于，将待反应化合物在权利要求1～8任一项所述的化合物、权利要求9所述的多肽或权利要求10所述的蛋白存在的条件下进行催化反应。24.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1～8任一项所述的化合物、权利要求9所述的多肽或权利要求10所述的蛋白；任选地，所述药物组合物进一步包括药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂或它们的任意
组合；25.权利要求1～8任一项所述的化合物、权利要求9所述的多肽或权利要求10所述的蛋白在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防金属蛋白酶催化相关疾病。26.根据权利要求25所述的用途，其特征在于，所述金属蛋白催化相关疾病中的相关疾病包括癌症。27.权利要求1～8任一项所述的化合物、权利要求9所述的多肽或权利要求10所述的蛋白在制备药物中的用途，所述药物用于抑制癌细胞增殖或转移。
技术总结
本发明公开了膦硼非天然氨基酸及其衍生物的制备方法。进而，利用膦硼非天然氨基酸及其衍生物进行膦硼非天然氨基酸的直接金属配位转化以及合成膦硼非天然蛋白质、膦金属人工金属蛋白质(酶)。所述人工膦-金属蛋白(酶)可用于人工金属酶类型的构筑及生物酶催化等。此外，人工膦-金属蛋白还具有一定的潜在癌细胞抑制作用及抗肿瘤转移活性。抑制作用及抗肿瘤转移活性。
技术研发人员：陈永湘 段华珍 王世豪
受保护的技术使用者：清华大学
技术研发日：2022.11.14
技术公布日：2023/2/3