一种COX-II酶抑制剂塞来昔布中间体及其合成方法与流程

一种cox-ii酶抑制剂塞来昔布中间体及其合成方法
技术领域
1.本发明涉及化工合成技术领域，具体涉及一种cox-ii酶抑制剂塞来昔布中间体及其合成方法。


背景技术：

2.塞来昔布是有美国希尔(searle)公司研制的一种新型非甾体抗炎药、ii型环氧脂酶(cox 2)抑制剂。可用于治疗各类急、慢性关节炎和类风湿性关节炎等炎性疾病。由于应用广泛、需求量大，目前已经提出了多种塞来昔布的合成方法，文献报道主要的途径有：1、肼基苯磺酸盐与与烯烃、或者炔烃化合物进行1，3-偶极环反应合成塞来昔布(tetrahedron lett.2006,47,7943-7946)，此类方法存在肼基苯磺酸盐制备困难，反应过程中选择性差的问题，不适于工业放大；2、以1，3二酮类化合物与4-磺酰胺基-苯基肼类化合物直接缩合合成塞来昔布，同样的，此类方法存在选择性的问题(j.med.chem.1997,40,1347-1365)。近年来，专利cn 110526868 b公开了一种塞来昔布的制备方法，先将4肼基苯磺酰胺与乙醛反应，乙醛占据4肼基苯磺酰胺的肼基n-h后与酰氯类化合物加成，然后脱有乙醛，环合制备塞来昔布，该方法利用乙醛提高选择性，反应条件温和，后处理操作简便，但是在后续合成过程中仍需除去乙醛，致使合成过程中容易产生刺激性气味。


技术实现要素：

3.针对上述存在的技术不足，本发明的目的是提供一种cox-ii酶抑制剂塞来昔布中间体，其特征在于，所述中间体2a通过以下步骤获得：以4-磺酰胺基-苯基肼为原料，无水有机溶剂i为介质，质子酸作为催化剂，氮气气体保护条件下与1-乙氧基-2，2，2-三氟乙醇于40-60℃温度下反应4-5小时合成中间体2a，所述质子酸为冰乙酸或者三氟乙酸。
4.优选的，所述反应温度为40-50℃，所述有机溶剂i为四氢呋喃，二氯甲烷中的一种或两者混合。
5.优选的，所述4-磺酰胺基-苯基肼，1-乙氧基-2，2，2-三氟乙醇和质子酸摩尔比为1:1.05～1.1:0.22～0.3。
6.优选的，所述中间体2a分子结构为：
[0007][0008]
本发明的另一目的是提供一种cox-ii酶抑制剂塞来昔布的合成方法，其特征在于，通过中间体2a合成塞来昔布。
[0009]
优选的，包括以下步骤：
[0010]
s1、将4-磺酰胺基-苯基肼溶于无水有机溶剂i中，加入质子酸，充入氮气作为保护气体，将1-乙氧基-2，2，2-三氟乙醇溶于有机溶剂i中，滴加入反应体系，40-60℃条件下反应4-5小时得中间体2a，所述质子酸为冰乙酸或者三氟乙酸，所述4-磺酰胺基-苯基肼，1-乙氧基-2，2，2-三氟乙醇和质子酸摩尔比为1:1.05～1.1:0.22～0.3；
[0011][0012]
s2、室温下，反应釜中加入二级胺、有机溶剂ii，加入脱水剂，4-甲基苯乙酮，1，10-邻菲罗啉，加热至回流，反应1-2小时，得反应液i，所述二级胺、脱水剂、4-甲基苯乙酮、1，10邻菲罗啉的摩尔比为：1.1～1.15:1.1～1.15:1:0.05～0.1；
[0013]
s3：将反应液i降温至室温，将步骤s1中所获得的中间体2a用无水有机溶剂ii溶解，缓慢滴加至降至室温的反应液ii中，同时加入铜盐作为催化剂，滴加完毕，继续搅拌5分钟得以塞来昔布3ab为主要组分的反应液ii，所述中间体2a、铜盐与苯乙酮的摩尔比为0.95～1:0.05～0.1:1。
[0014]
优选的，所述步骤s1中反应温度为40-50℃，所述脱水剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠。
[0015]
优选的，所述有机溶剂i为四氢呋喃，二氯甲烷中的一种或两者混合。
[0016]
优选的，所述二级胺为吗啡啉、哌啶、吡咯烷中的一种或多种；所述有机溶剂ii为甲苯、苯、二甲苯中的一种或多种混合。
[0017]
优选的，所述铜盐为双(8-羟基喹啉)铜、乙酰乙酸铜、双(三氟甲磺酰)亚胺铜、三氟甲烷磺酸铜中的一种。
[0018]
本发明的有益效果在于：1、本发明通过条件筛选，通过4-磺酰胺基-苯基肼和1-乙氧基-2，2，2-三氟乙醇直接制备肼基苯磺酸类化合物，提高了反应的选择性；2、先合成中间体2a，然后通过一锅两步法合成目标化合物塞来昔布，整体反应过程中无需引入额外的试剂提高反应选择性，缩短了反应步骤，提高了合成效率，有效的利用了各类原料，提高了原料利用效率，符合绿色化学的理念；3、本发明通过中间体2a合成塞来昔布，条件温和，操作简单。
具体实施方式
[0019]
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0020]
实施例1：
[0021]
s1、三颈瓶中加入1g 4-磺酰胺基-苯基肼，加入无水四氢呋喃作为溶剂，搅拌形成
均一溶液后，滴入约0.1g冰乙酸，充入氮气形成氮气保护氛，将0.85g1-乙氧基-2，2，2-三氟乙醇溶于无水四氢呋喃中，在氮气氛的保护下，滴加入反应体系中，最终的混合体系在45℃的温度下，反应4小时，反应结束，冷却反应液至室温，减压除去溶剂，残余物用乙醚稀释溶解，依次用0.5mol/l的盐酸、饱和食盐水洗涤有机相、无水硫酸镁干燥有机相后，减压浓缩回收乙醚，得中间体2a，1.38g，gc-ms qp 2010，found[m+h]+：c8h9f3n3o2s+268.0359。
[0022]
s2、圆底瓶中加入0.49g吗啡啉，加入无水甲苯溶解，加入的0.68g无水硫酸镁、0.69g 4-甲基苯乙酮和0.06g 1，10-邻菲罗啉，回流1小时；
[0023]
s3、将反应体系降低至室温，将步骤s1中所得残余物2a溶于无水甲苯中，缓慢滴加入反应体系中，同时，往反应体系中加入0.11g三氟甲烷磺酸铜作为催化剂，滴加完毕，继续搅拌5分钟；反应毕，加入盐酸，搅拌1小时后静置分层，去除水相，依次用水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥有机相，浓缩除去溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解，然后加入正己烷/庚烷(乙酸乙酯/正己烷v/v约为1：2)，至固体析出完全，过滤溶剂，得粗产物3ab，粗产物3ab用异丙醇/水v/v＝1：1重结晶，得产物3ab 1.54g，白色固体，dsc＝159.7
–
162.1℃,总产率71％。
[0024]
实施例2：
[0025]
s1、三颈瓶中加入5g 4-磺酰胺基-苯基肼，加入无水四氢呋喃作为溶剂，搅拌形成均一溶液后，滴入约0.4g冰乙酸，充入氮气形成氮气保护氛，将4.04g1-乙氧基-2，2，2-三氟乙醇溶于无水四氢呋喃中，在氮气氛的保护下，滴加入反应体系中，最终的混合体系在50℃的温度下，反应4小时，反应结束，冷却反应液至室温，减压除去溶剂，残余物用乙醚稀释溶解，依次用0.5mol/l的盐酸、饱和食盐水洗涤有机相、无水硫酸镁干燥有机相后，减压浓缩回收乙醚，得中间体2a，6.42g；
[0026]
s2、圆底瓶中加入2.42g吗啡啉，加入无水甲苯溶解，加入3.35g无水硫酸镁、3.39g 4-甲基苯乙酮和0.23g 1，10-邻菲罗啉，回流2小时；
[0027]
s3、将反应体系降低至室温，将步骤s1中所得残余物2a溶于无水甲苯中，缓慢滴加入反应体系中，同时，往反应体系中加入0.41g乙酰乙酸铜作为催化剂，滴加完毕，继续搅拌5分钟；反应毕，加入盐酸，搅拌1.5小时后静置分层，去除水相，依次用水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥有机相，浓缩除去溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解，然后加入正己烷/庚烷(乙酸乙酯/正己烷v/v约为1：2)，至固体析出完全，过滤溶剂，得粗产物3ab，粗产物3ab用异丙醇/水v/v＝1：1重结晶，得产物3ab 8.29g，白色固体，总产率81％。
[0028]
实施例3：
[0029]
s1、三颈瓶中加入5g 4-磺酰胺基-苯基肼，加入无水四氢呋喃作为溶剂，搅拌形成均一溶液后，滴入约0.48g冰乙酸，充入氮气形成氮气保护氛，将4.23g1-乙氧基-2，2，2-三氟乙醇溶于无水四氢呋喃中，在氮气氛的保护下，滴加入反应体系中，最终的混合体系在45℃的温度下，反应4小时，反应结束，冷却反应液至室温，减压除去溶剂，残余物用乙醚稀释溶解，依次用0.5mol/l的盐酸、饱和食盐水洗涤有机相、无水硫酸镁干燥有机相后，减压浓缩回收乙醚，得中间体2a，6.64g；
[0030]
s2、圆底瓶中加入2.50g吗啡啉，加入无水甲苯溶解，加入4.08g无水硫酸钠、3.50g 4-甲基苯乙酮和0.38g 1，10-邻菲罗啉，回流2小时；
[0031]
s3、将反应体系降低至室温，将步骤s1中所得残余物2a溶于无水甲苯中，缓慢滴加入反应体系中，同时，往反应体系中加入0.67g乙酰乙酸铜作为催化剂，滴加完毕，继续搅拌
5分钟；反应毕，加入盐酸，搅拌1.5小时后静置分层，去除水相，依次用水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥有机相，浓缩除去溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解，然后加入正己烷/庚烷(乙酸乙酯/正己烷v/v约为1：2)，至固体析出完全，过滤溶剂，得粗产物3ab，粗产物3ab用异丙醇/水v/v＝1：1重结晶，得产物3ab 8.08g，白色固体，总产率79％。
[0032]
实施例4：
[0033]
s1、三颈瓶中加入5g 4-磺酰胺基-苯基肼，加入无水二氯甲烷作为溶剂，搅拌形成均一溶液后，滴入约0.48g冰乙酸，充入氮气形成氮气保护氛，将4.04g1-乙氧基-2，2，2-三氟乙醇溶于无水二氯甲烷中，在氮气氛的保护下，滴加入反应体系中，最终的混合体系在40℃的温度下，反应4小时，反应结束，冷却反应液至室温，减压除去溶剂，残余物用乙醚稀释溶解，依次用0.5mol/l的盐酸、饱和食盐水洗涤有机相、无水硫酸镁干燥有机相后，减压浓缩回收乙醚，得中间体2a，6.49g；
[0034]
s2、圆底瓶中加入2.50g哌啶，加入无水甲苯溶解，加入4.18g无水硫酸钠、3.43g 4-甲基苯乙酮和0.37g 1，10-邻菲罗啉，回流2小时；
[0035]
s3、将反应体系降低至室温，将步骤s1中所得残余物2a溶于无水甲苯中，缓慢滴加入反应体系中，同时，往反应体系中加入0.74g三氟甲烷磺酸铜作为催化剂，滴加完毕，继续搅拌5分钟；反应毕，加入盐酸，搅拌1.5小时后静置分层，去除水相，依次用水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥有机相，浓缩除去溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解，然后加入正己烷/庚烷(乙酸乙酯/正己烷v/v约为1：2)，至固体析出完全，过滤溶剂，得粗产物3ab，粗产物3ab用异丙醇/水v/v＝1：1重结晶，得产物3ab 7.88g，白色固体，总产率77％。
[0036]
实施例5：
[0037]
s1、三颈瓶中加入5g 4-磺酰胺基-苯基肼，加入无水四氢呋喃作为溶剂，搅拌形成均一溶液后，滴入约0.67g三氟乙酸，充入氮气形成氮气保护氛，将4.15g 1-乙氧基-2，2，2-三氟乙醇溶于无水四氢呋喃中，在氮气氛的保护下，滴加入反应体系中，最终的混合体系在40℃的温度下，反应4小时，反应结束，冷却反应液至室温，减压除去溶剂，残余物用乙醚稀释溶解，依次用0.5mol/l的盐酸、饱和食盐水洗涤有机相、无水硫酸镁干燥有机相后，减压浓缩回收乙醚，得中间体2a，6.77g；
[0038]
s2、圆底瓶中加入2.50g吗啡啉，加入无水甲苯溶解，加入3.45g无水硫酸镁、3.50g 4-甲基苯乙酮和047g 1，10-邻菲罗啉，回流2小时；
[0039]
s3、将反应体系降低至室温，将步骤s1中所得残余物2a溶于无水甲苯中，缓慢滴加入反应体系中，同时，往反应体系中加入0.95g三氟甲烷磺酸铜作为催化剂，滴加完毕，继续搅拌5分钟；反应毕，加入盐酸，搅拌1.5小时后静置分层，去除水相，依次用水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥有机相，浓缩除去溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解，然后加入正己烷/庚烷(乙酸乙酯/正己烷v/v约为1：2)，至固体析出完全，过滤溶剂，得粗产物3ab，粗产物3ab用异丙醇/水v/v＝1：1重结晶，得产物3ab 8.60g，白色固体，总产率84％。
[0040]
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。