汉防己甲素的合成方法与流程

本发明属于医药领域，具体涉及一种汉防己甲素的合成方法。

背景技术：

1、汉防己甲素(tetrandrine)是一种最重要的生物碱，是从防己科植物粉防己块根中提取的一种生物碱(河南化工，2010，27(2)，8-9)，为新型钙拮抗剂，是粉防己的主要有效成分。它具有能与ca2+非竞争性对抗和钙通道阻断作用，属于慢通道阻滞剂，具有消炎、镇痛、降压、抗砂肺、降低血糖、抗自由基损伤、抗肝纤维化和等肿瘤多种药理作用。作为我国临床用药，汉防己甲素主要用于治疗砂肺患者，自身免疫性疾病，炎症性肺部疾病，心血管疾病和高血压等疾病(海峡药学，2008，20(8)，119-121；wo2013/026383a1)。

2、目前工业上主要通过提取汉防己根中汉防己甲素和汉防己乙素混合物的方式分离汉防己甲素，其中大量汉防己乙素因尚未发现具有较好的商业利用价值而被废弃，进而导致环境的污染或因处理废弃物造成工业成本的提高。由于汉防己甲素和汉防己乙素两种组分结构相近，极性相近，分离获得高纯度的汉防己甲素难度很大，因此在保持提取物汉防己甲素和汉防己乙素混合物中汉防己甲素组分基本稳定的情况下，通过化学合成法以廉价的化工品将提取物中的汉防己乙素成分高效率地转化为汉防己甲素，在降低分离除去汉防己乙素的难度和降低汉防己甲素的生产成本的同时，还能够提高提取物的利用率和汉防己甲素的产量，更好的为患者服务。因此，对提高汉防己甲素和汉防己乙素混合物中汉防己甲素含量的化学合成工艺的研究具有十分重要的意义。

技术实现思路

1、为改善上述技术问题，本发明提供了一种汉防己甲素的合成方法，包括：将混合物和甲基化试剂在碱的存在下反应，得到汉防己甲素粗产物；

2、所述混合物包含汉防己甲素和汉防己乙素；

3、所述甲基化试剂选自碳酸二甲酯、碘甲烷和硫酸二甲酯中的至少一种，优选碳酸二甲酯；

4、所述碱可以为有机碱，例如包含氮的有机碱，例如选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、dmap、dbu中的至少一种；优选地，所述碱可以为三乙胺。

5、根据本发明的实施方案，所述合成方法得到的粗产物中，汉防己甲素的含量高于作为原料的所述混合物中的汉防己甲素的含量。

6、根据本发明的实施方案，所述合成方法得到的粗产物中，以汉防己甲素和汉防己乙素的总质量计的汉防己乙素的质量百分比含量，低于作为原料的所述混合物中，以汉防己甲素和汉防己乙素的总质量计的汉防己乙素的质量百分比含量。

7、根据本发明的实施方案，所述合成方法得到的粗产物中，汉防己乙素的质量百分比含量在5％以下，优选3％以下，更优选2％以下，例如1.9％以下、1.8％以下、1.7％以下、1.6％以下、1.5％以下、1.4％以下、1.3％以下、1.2％以下、1.1％以下、1.0％以下、0.9％以下、0.8％以下、0.7％以下、0.6％以下、0.5％以下、0.4％以下、0.3％以下、0.2％以下、0.1％以下或0.05％以下。

8、根据本发明的实施方案，所述合成方法得到的粗产物中，副产物(如开环产物)的质量百分比含量在20％以下，优选18％以下，更优选16％以下，例如15％以下、14％以下、13％以下、12％以下、11％以下、10％以下、9％以下、8％以下、7％以下、6％以下、5％以下、4％以下、3％以下或2.8％以下。

9、根据本发明的实施方案，所述合成方法得到的粗产物只是未经重结晶或其他纯化方法处理的产物。

10、根据本发明的实施方案，所述反应可以在催化剂存在下进行，所述催化剂可以为金属催化剂，例如选自过渡金属催化剂，所述过渡金属催化剂可以为硫酸铜、硝酸铜、氯化铜、氧化铜、氯化铁或氧化铁中的至少一种。

11、根据本发明的实施方案，所述混合物中，以混合物的总质量计，汉防己甲素的质量百分比为0.1％-90％，例如1％-80％或20％-70％，如0.1％、1％、5％、10％、15.5％、20％、30％、40％、43.5％、45.5％、47％、50％、53.5％、53.8％、55％、57％、59％、60％、70％、80％或90％。

12、根据本发明的实施方案，所述混合物中，以混合物的总质量计，汉防己乙素的质量百分比含量≥10％，例如为10％-99.9％或20％-99％，如10％、20％、23％、27％、29.8％、30％、40％、48.7％、50％、60％、70％、78.7％、80％或90％。

13、根据本发明的实施方案，所述混合物还包含不参与反应的惰性物质。

14、根据本发明的实施方案，以混合物的总质量计，汉防己甲素和汉防己乙素的总质量百分比小于100％，余量为不参与反应的惰性物质。

15、根据本发明的实施方案，所述惰性物质为在所述反应条件下不参与反应的无机盐和生物碱。

16、根据本发明的实施方案，尽管所述混合物优选不包含可参与反应的不期望的杂质，但如所述混合物包含此类参与反应的杂质，其质量百分比含量优选低于5％。

17、根据本发明的实施方案，所述混合物中汉防己乙素与所述碱的摩尔比为1:(0.5-8)，例如1:(2-6)，如1:1、1:1.5、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7。

18、根据本发明的实施方案，所述混合物中汉防己乙素与所述甲基化试剂的摩尔比为1:(1-12)，例如1:(2-7)，如1:1、1:1.5、1:2、1:3、1:5、1:8、1:10、1:12。

19、根据本发明的实施方案，所述催化剂为混合物重量的0.01％-20％，例如0.1％-10％，如1％、2％、3％、4％、5％、6％、10％。

20、根据本发明的实施方案，所述合成方法可以在反应溶剂中进行，所述反应溶剂例如为极性溶剂，例如极性的醚类溶剂、环醚类溶剂、酰胺类溶剂、砜类溶剂、亚砜类溶剂；优选地，所述极性溶剂可以选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的至少一种。

21、根据本发明的实施方案，所述混合物与反应溶剂的质量/体积比为1:(0.5-50)g/ml，例如1:(1-20)g/ml，如1:2g/ml、1:3g/ml、1:4g/ml、1:5g/ml、1:6g/ml、1:8g/ml、1:10g/ml、1:12g/ml、1:15g/ml。

22、根据本发明的实施方案，所述反应的温度为60-180℃，例如80-140℃，如80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃。

23、根据本发明的实施方案，所述反应的时间为5-36h，例如6-24h，如5h、12h、15h、16h、20h、24h、30h。

24、根据本发明的实施方案，所述合成方法包括以下步骤：将混合物分散于反应溶剂中，加入三乙胺和碳酸二甲酯在80-140℃下进行反应，得到所述粗产物。

25、根据本发明的实施方案，所述合成方法可以采用如下示例性的合成路线：

26、

27、本发明还提供一种组合物，包含上文所述的混合物和所述的甲基化试剂。

28、本发明还提供一种组合物，包含上文所述的粗产物和所述的甲基化试剂。

29、根据本发明的实施方案，上述任一种组合物还可以进一步包含选自上文定义的反应试剂，例如所述的碱、催化剂或溶剂中的一种、两种、三种或更多种。

30、根据本发明的实施方案，所述组合物中的组分含量或配比可以具有上文所述的定义。

31、根据本发明的实施方案，所述合成方法还可以包括纯化步骤，以得到经纯化的产物。

32、根据本发明的实施方案，所述纯化步骤可以为重结晶、打浆或其他本领域技术人员已知的纯化方法。

33、根据本发明的实施方案，所述纯化步骤中使用的纯化溶剂可以为酰胺类溶剂、醇类溶剂和水中的至少一种；优选地，所述纯化溶剂可以选自酰胺类溶剂、醇类溶剂和水的混合溶剂；

34、根据本发明的实施方案，所述纯化溶剂为乙醇、水和dmf的混合溶剂；优选地，乙醇、水和dmf的体积比为(8-12):1:(1-5)，例如8:1:3、9:1:3、10:1:3、10:1:1、10:1:2、10:1:4、10:1:5。

35、根据本发明的实施方案，所述纯化步骤中的纯化温度可以为40-120℃，例如60-100℃，例如70℃、75℃、80℃、90℃。

36、根据本发明的实施方案，所述经纯化的产物中，汉防己乙素的含量为1.5％以下，例如1.0％以下，如0.5％以下，优选0.2％以下。

37、本发明还提供一种组合物，包含上文所述的粗产物和所述纯化步骤中使用的溶剂。

38、本发明还提供一种组合物，包含上文所述的经纯化的产物和所述纯化步骤中使用的溶剂。

39、根据本发明的实施方案，所述组合物中的组分含量或配比可以具有上文所述的定义。

40、有益效果

41、发明人研究发现，在现有的酚羟基甲氧基化体系条件下，除了汉防己乙素与甲基化试剂发生反应外，汉防己甲素也与甲基化试剂发生了反应生成开环副产物。本发明在混合物中汉防己甲素不受影响的情况下，通过甲基化，将混合物中的汉防己乙素转化为汉防己甲素。在以绿色廉价低毒的碳酸二甲酯为甲基化试剂和催化剂存在的条件下，混合物中的汉防己乙素能够以80％以上的转化率转化为汉防己甲素，使汉防己甲素粗品中的汉防己乙素的含量降至1.5％以下，开环副产物的含量显著降低。本发明的起始原料为汉防己甲素和汉防己乙素混合物，避免了预分离，大大提高了汉防己甲素和汉防己乙素混合物的应用价值，并显著降低了汉防己甲素的生产成本，具有广阔的应用前景。