雷尼替丁中间体的合成方法与流程

1.本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种雷尼替丁中间体5-羟甲基糠醛的合成方法。


背景技术：

2.雷尼替丁（又名呋喃硝胺），是一种强效的组胺h2受体拮抗剂，其作用比西咪替丁强5～8倍，且作用时间更持久，能有效地抑制组胺、五肽胃泌素、氨甲酰胆碱刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶活性，主要用于胃酸过多、烧心的治疗。
3.5-羟甲基糠醛（又名5-羟甲基-2-呋喃甲醛）则是合成雷尼替丁的主要中间体之一。
4.现有技术公开的5-羟甲基糠醛的制备方法均是以糖类生物质为起始原料，在高温高压条件下，经催化脱水反应得到。
5.该方法的不足在于：（1）反应条件较为苛刻，操作较为复杂，对设备要求较高；（2）脱水反应副产物较多，产物纯度以及反应收率较低；（3）为了提高产物纯度和/或反应收率，需要采用价格相对较高的催化体系或者离子液溶剂，导致生产成本较高。


技术实现要素：

6.本发明的目的在于解决上述问题，提供一种反应条件温和、操作简单、反应收率以及产物纯度均较高的雷尼替丁中间体的合成方法。
7.实现本发明目的的技术方案是：一种雷尼替丁中间体的合成方法，它是以1,5-二溴-6-氧代己基-2,4-二烯-2-乙酸酯和硝酸银为起始原料，经一步反应得到雷尼替丁中间体5-羟甲基糠醛。
8.本发明的合成方法反应路线如下：。
9.本发明的合成方法反应原理如下：利用硝酸银将溴乙基转化为羟甲基，同时生成hno3，而hno3反过来又催化乙酰氧基水解成羟基，同时硝酸银进攻另一溴离子生成碳正离子，碳正离子经过分子内的羟基亲核攻击得到5-羟甲基糠醛。
10.所述1,5-二溴-6-氧代己基-2,4-二烯-2-乙酸酯与所述硝酸银的摩尔比为1∶2～1∶3。
11.所述反应温度为120℃～130℃；所述反应时间为45～60min。
12.所述反应是在有机溶剂的存在下进行的；所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺（dmf）、n,n-二甲基乙酰胺（dmac）、二甲基亚砜（dmso）中的一种，优选为dmso。
13.所述1,5-二溴-6-氧代己基-2,4-二烯-2-乙酸酯与所述有机溶剂的摩尔体积比为
1∶6～1∶8（mol/l）。
14.所述反应结束后还包括采用氢氧化钠饱和水溶液后处理；所述1,5-二溴-6-氧代己基-2,4-二烯-2-乙酸酯与所述氢氧化钠饱和水溶液的摩尔体积比为1∶15～1∶20（mol/l）。
15.所述反应结束后还包括中压快速纯化；采用的溶剂为乙酸乙酯+环己烷；所述乙酸乙酯与所述环己烷的体积比为5∶1～15∶1，优选为10∶1。
16.本发明具有的积极效果：本发明以1,5-二溴-6-氧代己基-2,4-二烯-2-乙酸酯和硝酸银为起始原料，经一步反应得到5-羟甲基糠醛，该反应条件温和，操作简单，反应收率和产物纯度均较高。
附图说明
17.图1为实施例1制得的5-羟甲基糠醛的1h nmr谱图。
具体实施方式
18.（实施例1）本实施例的雷尼替丁中间体5-羟甲基糠醛的合成方法具体如下：向10l反应釜中依次加入312.0g（1.0mol）的1,5-二溴-6-氧代己基-2,4-二烯-2-乙酸酯、340.0g（2.0mol）的硝酸银以及6l的dmso，升温至120℃，搅拌反应45min。
19.反应结束后，减压旋蒸去除一半反应液，向剩余反应液中滴加氢氧化钠饱和水溶液15 l，有固体析出，过滤，烘干，经中压快速纯化（乙酸乙酯∶环己烷=10∶1）得到5-（羟甲基）-2-呋喃甲醛105.9g，收率为84.0%，纯度为98.4%，熔点为30～32℃。
20.氢谱1h nmr（300mhz,cdcl3）δ：9.58（s,1h），7.22（d,j=3.0hz,1h），6.52（d,j=3.0hz,1h），4.72（s,2h）。
21.红外光谱ir（kbr法）：3345，1671，1524，1435，1400，1281，1193，1023，967，955，817，78，772cm-1
。
22.质谱ms（m/z）：127[m+h]
+
。
[0023]
（实施例2～实施例5）各实施例的雷尼替丁中间体5-羟甲基糠醛的合成方法与实施例1基本相同，不同之处见表1。
[0024]
表1 实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5dmso溶剂6l6l6l7l8l硝酸银2.0mol2.5mol3.0mol2.0mol2.0mol反应温度和时间120℃反应45min125℃反应50min130℃反应60min120℃反应45min120℃反应45min氢氧化钠饱和水溶液15l15l15l18l20l重量105.9g107.6g108.9g107.0g108.0g收率84.0%85.4%86.4%84.9%85.7%纯度98.4%98.1%98.0%98.3%98.2%


技术特征：
1.一种雷尼替丁中间体的合成方法，它是以1,5-二溴-6-氧代己基-2,4-二烯-2-乙酸酯和硝酸银为起始原料，经一步反应得到雷尼替丁中间体5-羟甲基糠醛。2.根据权利要求1所述的雷尼替丁中间体的合成方法，其特征在于：所述1,5-二溴-6-氧代己基-2,4-二烯-2-乙酸酯与所述硝酸银的摩尔比为1∶2～1∶3。3.根据权利要求1所述的雷尼替丁中间体的合成方法，其特征在于：所述反应温度为120℃～130℃；所述反应时间为45～60min。4.根据权利要求1所述的雷尼替丁中间体的合成方法，其特征在于：所述反应是在有机溶剂的存在下进行的；所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种；所述1,5-二溴-6-氧代己基-2,4-二烯-2-乙酸酯与所述有机溶剂的摩尔体积比为1 mol∶6l～1mol∶8l。5.根据权利要求1所述的雷尼替丁中间体的合成方法，其特征在于：所述反应结束后还包括采用氢氧化钠饱和水溶液后处理；所述1,5-二溴-6-氧代己基-2,4-二烯-2-乙酸酯与所述氢氧化钠饱和水溶液的摩尔体积比为1mol∶15l～1mol∶20/l。6.根据权利要求1所述的雷尼替丁中间体的合成方法，其特征在于：所述反应结束后还包括中压快速纯化；采用的溶剂为乙酸乙酯+环己烷；所述乙酸乙酯与所述环己烷的体积比为5∶1～15∶1。

技术总结
本发明公开了一种雷尼替丁中间体的合成方法，它是以1,5-二溴-6-氧代己基-2,4-二烯-2-乙酸酯和硝酸银为起始原料，经一步反应得到雷尼替丁中间体5-羟甲基糠醛；其中：1,5-二溴-6-氧代己基-2,4-二烯-2-乙酸酯与硝酸银的摩尔比为1∶2～1∶3；反应温度为120℃～130℃，反应时间为45～60min；反应结束后还包括采用氢氧化钠饱和水溶液后处理以及中压快速纯化。本发明以1,5-二溴-6-氧代己基-2,4-二烯-2-乙酸酯和硝酸银为起始原料，经一步反应得到5-羟甲基糠醛，该反应条件温和，操作简单，反应收率和产物纯度均较高。产物纯度均较高。产物纯度均较高。


技术研发人员：徐芳芳 唐龙 尹文娟 朱子凡 吴燕枫 范家如 冯筱晴
受保护的技术使用者：常州兰陵制药有限公司
技术研发日：2022.11.30
技术公布日：2023/3/30