2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪二甲酸甲酯的制备方法与流程

本发明具体涉及2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3h,5h)-二甲酸甲酯的制备方法，属于医药中间体。

背景技术：

1、2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3h,5h)-二甲酸甲酯是新型杀虫剂茚虫威的一种重要的中间体，截止目前，该中间体合成工艺主要集中于以下两种：(1)在甲苯溶剂中，以对甲基苯磺酸为催化剂制备，该方法虽被大量采用，但存在三元组份分离、设备复杂、设备要求高、操作困难等缺点，同时收率最高能达到75％；(2)在二氯乙烷溶剂中，以五氧化二磷为催化剂制备，该工艺存在五氧化二磷使用量大的缺点，产生大量的含磷废弃物，难以处理，环境污染极其严重，同时收率最高能达到80％。

2、因此，研究开发寻找更好的催化体系，解决催化剂循环使用问题，开发对设备要求较低、易于操作、环境友好、成本较低的2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3h,5h)-二甲酸甲酯的制备方法仍是非常必要的。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种原料易得、工业化过程简单、成本较低2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3h,5h)-二甲酸甲酯的制备方法。所述方法采用5-(2,3-二氢-2-羟基-2-甲氧羰基-1h-茚-1-亚基)肼羧酸苯甲基酯为原料，经环合反应制得2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3h,5h)-二甲酸甲酯。本发明采用功能性磺酸型离子液体作催化剂合成2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3h,5h)-二甲酸甲酯的路线，工艺简单，催化剂套用率高，工业化生产易实现。

2、本发明所述2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3h,5h)-二甲酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：

3、

4、以5-(2,3-二氢-2-羟基-2-甲氧羰基-1h-茚-1-亚基)肼羧酸苯甲基酯与二乙氧基甲烷为原料，在磺酸功能化离子液体作为反应溶剂和催化剂下反应，减压脱除副产乙醇，加入有机溶剂萃取，分层，有机层经过浓缩、析晶，得到2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3h,5h)-二甲酸甲酯。

5、进一步地，在上述技术方案中，所述磺酸功能化离子液体如下：

6、

7、其中：r为c1-c6直链及支链饱和烷烃，n＝1-5。

8、进一步地，在上述技术方案中，所述磺酸功能化离子液体优选结构c类型，n＝3-5。

9、进一步地，在上述技术方案中，所述反应温度为50-160℃。

10、进一步地，在上述技术方案中，所述5-(2,3-二氢-2-羟基-2-甲氧羰基-1h-茚-1-亚基)肼羧酸苯甲基酯与二乙氧基甲烷摩尔比为1：0.8-5。

11、进一步地，在上述技术方案中，所述5-(2,3-二氢-2-羟基-2-甲氧羰基-1h-茚-1-亚基)肼羧酸苯甲基酯与磺酸功能化离子液体摩尔比为1：3.5-20。

12、进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯或甲基叔丁基醚。

13、进一步地，在上述技术方案中，所述将(5-2,3-二氢-2-羟基-2-甲氧羰基-1h-茚-1-亚基)肼羧酸苯甲基酯溶于磺酸功能化离子液体中，控制釜温滴加二乙氧基甲烷。

14、进一步地，在上述技术方案中，所述环合反应典型步骤如下：将5-(2,3-二氢-2-羟基-2-甲氧羰基-1h-茚-1-亚基)肼羧酸苯甲基酯溶于双咪唑磺酸型离子液体中，升温滴加二乙氧基甲烷，滴毕后保温反应至反应结束，减压脱除乙醇，环合反应生成2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3h,5h)-二甲酸甲酯经过有机溶剂萃取重结晶得固体产品，含量≥99％，收率为97％，萃后母液可进行多次套用。

15、本发明所述环合反应中，用功能性磺酸型离子液体，体现出的作用不仅是反应催化剂，增强二乙氧基甲烷得亲电性，而且充当反应溶剂可多次套用。

16、本发明在环合反应步骤后增加产物纯化的步骤，如分液、蒸馏、过滤等，均为本领域常规操作，为技术人员所熟知，在此不做赘述。

17、本发明有益效果

18、1、以(5-2,3-二氢-2-羟基-2-甲氧羰基-1h-茚-1-亚基)肼羧酸苯甲基酯为原料合成2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3h,5h)-二甲酸甲酯的完整工艺路线，本发明提供的方法原料易得，国内均可采购，工艺简单，操作方便，在催化剂的作用下产品纯度高(≥99％)，收率高，催化剂可多批套用，成本低并且安全高效、节能降耗、低污染，从而更适用于工业大规模生产。

19、2、研究发现在环合反应中，双阳离子型离子液体催化剂的活性和稳定性更为稳定，双阳离子结构可以维持离子液体酸的活性。

技术特征：

1.2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3h,5h)-二甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3h,5h)-二甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：磺酸功能化离子液体为

3.根据权利要求2所述2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3h,5h)-二甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：磺酸功能化离子液体为n＝3-5。

4.根据权利要求1所述2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3h,5h)-二甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：反应温度为50-160℃。

5.根据权利要求1所述2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3h,5h)-二甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：5-(2,3-二氢-2-羟基-2-甲氧羰基-1h-茚-1-亚基)肼羧酸苯甲基酯与二乙氧基甲烷摩尔比为1：0.8-5。

6.根据权利要求1所述2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3h,5h)-二甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：5-(2,3-二氢-2-羟基-2-甲氧羰基-1h-茚-1-亚基)肼羧酸苯甲基酯与磺酸功能化离子液体摩尔比为1：3.5-20。

7.根据权利要求1所述2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3h,5h)-二甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：有机溶剂选自甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯或甲基叔丁基醚。

8.根据权利要求1所述2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3h,5h)-二甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：将(5-2,3-二氢-2-羟基-2-甲氧羰基-1h-茚-1-亚基)肼羧酸苯甲基酯溶于磺酸功能化离子液体中，控制釜温滴加二乙氧基甲烷。

技术总结
本发明公开了2‑苄基‑7‑氯[1,2‑e]茚并[1,3,4]噁二嗪‑2,4a(3H,5H)‑二甲酸甲酯的制备方法，属于医药中间体技术领域。所述方法采用5‑(2,3‑二氢‑2‑羟基‑2‑甲氧羰基‑1H‑茚‑1‑亚基)肼羧酸苯甲基酯为原料，经环合反应制得2‑苄基‑7‑氯[1,2‑e]茚并[1,3,4]噁二嗪‑2,4a(3H,5H)‑二甲酸甲酯。本发明采用功能性磺酸型离子液体作催化剂合成2‑苄基‑7‑氯[1,2‑e]茚并[1,3,4]噁二嗪‑2,4a(3H,5H)‑二甲酸甲酯的路线，工艺简单，催化剂套用率高，工业化生产易实现。

技术研发人员：牛明峰,姜殿宝,武君,盖世杰,张洪学
受保护的技术使用者：大连奇凯医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/11