作为腺苷2A受体和腺苷2B受体拮抗剂的二氨基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈化合物的制作方法

作为腺苷2a受体和腺苷2b受体拮抗剂的二氨基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈化合物
技术领域
[0001]
本公开涉及药物化学领域，具体涉及杂环化合物的开发及其制备方法。本公开更具体地涉及吡唑并嘧啶化合物，特别是作为腺苷受体拮抗剂的二氨基吡唑并嘧啶化合物。


背景技术：

[0002]
腺苷是细胞产生的嘌呤核苷，用于细胞内生理和细胞外信号传递过程。它由作为一磷酸腺苷(amp)的核苷酸的一磷酸肌苷(imp)合成，或通过经由二磷酸腺苷(adp)和amp的三磷酸腺苷(atp)水解而合成。除了作为dna的结构单元之一外，它作为三磷酸腺苷(atp)还是细胞的主要能量来源，并作为环一磷酸腺苷(camp)参与所有普遍的信号传导过程。细胞外腺苷调节脑中的炎症、应变稳态和认知功能，以及心脏、肺和肾脏中的血管舒张，所有这些都是由其与腺苷受体的结合引起的。
[0003]
腺苷受体是细胞表面上的鸟嘌呤核苷酸蛋白偶联受体(gpcr)家族的成员，在人类中由a1r、a
2a
r、a
2b
r和a3r亚型组成(jacobson等人，2012，pmid:22371149)。a1和a3受体与gai/o偶联，相反，a
2a
和a
2b
受体与gas偶联以分别抑制或刺激腺苷酸环化酶(ac)并在全身广泛分布(borea等人，2018，doi:10.1007/978-3-319-90808-3；cheng等人，2017，pmid:28712806)。它们的激动剂或拮抗剂配体用作各种促炎和抗炎介质的药理干预，以管理哮喘、慢性肺阻塞性疾病、心力衰竭、心律失常、糖尿病肾脏疾病、青光眼、中风、睡眠、焦虑、神经退行性疾病如帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病、癫痫、疼痛、认知和记忆、以及癌症(sek等人，2018，pmid:30513816)。
[0004]
在感染、受伤、缺氧、缺血或惊厥期间，在组织中细胞外腺苷被上调，作为保护组织损伤免受炎症反应影响的一种适应措施。已在肿瘤免疫逃避中鉴定了腺苷水平升高的类似免疫抑制机制(在肿瘤微环境中(tme))。在tme中，腺苷与各种免疫细胞上的a
2a
r和a
2b
r结合，并通过激活camp依赖性蛋白激酶a(pka)和阻断核因子kb(nf-kb)和janus激酶(jak)信号传导和转录激活蛋白(stat)的信号传递通路来抑制它们(allard等人，2020，pmid:32514148)。通过选择性拮抗剂解除对a
2a
r和a
2b
r的这种抑制可以使免疫细胞能够杀死肿瘤细胞(vijayan等人，2017；pmid:29162946，allard等人，2020，pmid:32514148)。因此，在当前增生性病变或疾病或病症增多的场景下，对腺苷受体拮抗剂的需求巨大。因此，存在对腺苷受体拮抗剂的巨大需求，这将有助于治疗与癌症或由这些受体介导的免疫相关疾病有关的病症。


技术实现要素：

[0005]
在本公开的一个方面，提供了一种式i的化合物
[0006][0007]
或其药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、立体同分异构体、外消旋化合物、其药学活性衍生物，
[0008]
其中a选自c
5-10
芳基、c
2-10
杂芳基、c
3-6
环烷基或c
1-10
杂环基；其中c
5-10
芳基、c
2-10
杂芳基、c
3-6
环烷基或c
1-10
杂环基任选地被选自r6、r7、r8、r9、r
9a
或氧代的一个或多个取代基取代；
[0009]
r2选自氢、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基或c
1-6
卤代烷基；
[0010]
r3选自氢、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基或c
1-6
卤代烷基；其中c
1-6
烷基任选地被c
1-6
烷氧基取代；
[0011]
r4和r5独立地选自氢、卤素、氰基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、-co-n(r
10 r
11
)、c
4-10
碳环基或c
1-10
杂环基，其中c
1-6
烷基、c
2-6
烯基或c
2-6
炔基任选地被选自c
3-6
环烷基、c
1-6
烷氧基或c
1-10
杂环基的一个或多个基团取代；或r4和r5连接在一起形成c
4-10
碳环基或c
1-10
杂环基，其中c
4-10
碳环基或c
1-10
杂环基任选地被独立地选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或c
1-6
卤代烷氧基的1-3个基团取代；
[0012]r10
和r
11
独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
卤代环烷基、c
4-10
碳环基或c
1-10
杂环基；
[0013]
r6选自氢、卤素、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
烷基羟基、c
1-6
氨烷基、c
3-6
环烷基、c
3-6
卤代环烷基、-y-o-c
1-6
烷基、-y-o-c
3-6
环烷基、y-co-nh-r
13
、-y-z、c
4-10
碳环基或c
1-10
杂环基，其中c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
氨烷基、c
1-6
烷基羟基或c
1-10
杂环基任选地被选自卤素、羟基、氨基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷基羟基、c
1-6
氨烷基、c
1-6
卤代烷氧基、c
4-10
碳环基或c
1-10
杂环基的一个或多个基团取代，其中c
3-6
环烷基或c
1-6
氨烷基任选地进一步被独立地选自卤素、羟基、c
1-6
烷基羟基、-c(o)c
1-6
烷基、-c(o)nh2、-c(o)-c
1-6
烷基羟基或c
1-10
杂环基的一个或多个基团取代，并且c
1-10
杂环基具有1至4个独立地选自o、n或s的杂原子，并且任选地被独立地选自卤素、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或c
1-6
卤代烷氧基的1-3个基团取代；
[0014]
y选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基或c
3-6
环烯基；且c
1-6
烷基任选地被c
3-6
环烷基取代；
[0015]
z选自-oh、-nh2、-cooh、-so2nh2、-so2ch3、-soch3、-sch3、ch
2-nh-(c
1-6
烷基)-soch3、-o-p(＝o)(oh)2、-conh2、-conh(c
1-6
烷基)、-so2nh(c
1-6
烷基)、con(c
1-6
烷基)2、-nhco(c
1-6
烷基)、c
4-10
碳环基或c
1-10
杂环基，其中c
1-10
杂环基具有1至4个独立地选自o、n或s的杂原子，并且任选地被独立地选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或c
1-6
卤代烷氧基的1-3个基团取代；
[0016]r13
选自氢、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基或c
3-6
卤代环烷基；
[0017]
r7、r8、r9和r
9a
独立地选自氢、卤素、氰基、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代
烷基、c
1-6
卤代烷氧基或c
3-6
卤代环烷基；
[0018]
以及
[0019]
n是0、1或2。
[0020]
在本公开的另一个方面，提供了一种制备式i的化合物或其药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、立体同分异构体、外消旋化合物、其药学活性衍生物的方法，所述方法包括：在碱存在下使式(a)和式(b)反应以获得式i的化合物，
[0021][0022]
其中r选自c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、c
5-10
芳基、c
2-10
杂芳基或c
1-10
杂环基；并且取代基如上文所定义。
[0023]
在本公开的另一个方面，提供了一种药物组合物，其包括本文公开的式i的化合物和一种或多种附加治疗剂。
[0024]
在本公开的另一个方面，提供了一种治疗和/或预防腺苷受体介导的病症或增生性病变或癌症的方法，所述方法包括向患有腺苷受体介导的病症或疾病或增生性病变或癌症的受试者施用治疗有效量的本文所公开的式i的化合物或包含本文所公开的式i的化合物和一种或多种附加治疗剂的药物组合物。
[0025]
在本公开的另一个方面，提供了本文公开的化合物或本文公开的药物组合物与其他临床相关的细胞毒性剂或非细胞毒性剂一起在治疗腺苷受体a
2a
r或a
2b
r介导的病症；治疗和/或预防增生性病变或疾病或癌症或免疫相关病变或疾病或癌症；或治疗癌症中的用途。
[0026]
在本公开的另一个方面，提供了本文公开的化合物或本文公开的药物组合物与其他临床相关的细胞毒性剂或非细胞毒性剂一起在治疗腺苷受体a
2a
r和a
2b
r介导的病症；治疗和/或预防增生性病变或疾病或癌症或免疫相关病变或疾病或癌症；或治疗癌症中的用途。
[0027]
参考下文描述，将更好地理解本主题的这些和其他特征、方面和优点。提供本概述是为了以简化的形式介绍概念的选择。本概述不旨在识别本公开的关键特征或基本特征，也不旨在用于限制主题的范围。
附图说明
[0028]
图1描述了根据本公开的一种实施方式的实施例-13对肿瘤体积的体内疗效作用。
[0029]
图2描述了根据本公开的一种实施方式与载体治疗相比的肿瘤颗粒酶b表达。
具体实施方式
[0030]
本领域技术人员将意识到，本公开可进行除具体描述之外的变化和修改。应当理解，本公开包括所有此类变化和修改。本公开还包括本说明书中单独或共同提及或指示的
所有此类步骤、特征、组合物和化合物，以及任何或多种此类步骤或特征的任何组合。
[0031]
定义
[0032]
为了方便，在进一步描述本公开之前，本文收集了说明书和实施例中使用的某些术语。这些定义应根据本公开的其余部分进行阅读，并由本领域技术人员理解。本文使用的术语具有本领域技术人员公认和已知的含义，然而，为了方便和完整，特定术语及其含义如下所述。
[0033]
冠词“一种”和“所述”用于指文中的一个或一个以上(即，至少一个)语法对象。
[0034]
术语“包含”是在包容性、开放性意义上使用的，表示可以包括其他元素。在整个说明书中，除非上下文另有要求，否则“包含”一词及其变体将被理解为暗指包括所述元素或步骤或一组元素或步骤，但不排除任何其他元素或步骤或其他组元素或步骤。
[0035]
术语“包括”用于表示“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可以互换使用。
[0036]
在本文给出的结构式和整个本公开中，除非另有明确说明，否则以下术语已被指示了含义。
[0037]
在本说明书中，c
x-y
烷基等术语中使用的前缀c
x-y
(其中x和y为整数)表示基团中存在的碳原子的数值范围；例如，c
1-6
烷基包括c1烷基(甲基(-ch3)，(-ch
2-))、c2烷基(乙基(-c2h5，-ch2ch
2-))、c3烷基(丙基和异丙基)以及c4烷基(丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基和叔丁基)。除非特别说明，基团的键合原子可以是该基团的任何合适的原子；例如，丙基包括1-丙基和2-丙基。
[0038]
术语“烷基”是指具有1至6个碳原子的单自由基支链或无支链饱和烃链。该术语以基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等为例。基团可以任选地被取代。
[0039]
本文中使用的术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被相同数量的相同或不同的卤素原子取代的烷基基团。术语“卤代烷基”以基团如氯甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氟丙基、2，2-二氟丙基等为例。术语卤代烷基以基团如cf3、chf2、ch2f等为例。
[0040]
术语“氨烷基”是指具有胺和烷基基团的基团，胺可以是伯胺、仲胺或叔胺。连接点可以是n或c，即，胺或烷基基团。术语“氨烷基”和“烷氨基”可以互换使用。术语氨烷基以基团如-ch(ch3)2nh2、-ch2ch2nh2、-ch2ch2nhch3、-ch2ch(nh2)ch3、-ch2ch2n(ch3)2、-nhch3、-n(ch3)2、-ch2nh2、-ch2nhch3、-ch2nhch
2-、-ch2nhch2ch
2-等为例。
[0041]
术语“烷基羟基”是指其中一个或多个氢原子被羟基(-oh)基团取代的烷基基团。术语烷基羟基以基团如-ch2ch(ch3)2oh、-ch(ch3)2oh、-ch2oh、ch2ch2oh等为例。
[0042]
术语“烯基”是指优选具有2、3、4、5或6个碳原子且具有1、2或3个双键的直链或支链不饱和烃基团的单自由基。基团可以任选地被取代。
[0043]
术语“炔基”是指优选具有2、3、4、5或6个碳原子且具有1、2或3个三键的直链或支链不饱和烃基团的单自由基。基团可以任选地被取代。
[0044]
术语“环烷基”是指具有单个环状环或多个稠环的3至6个碳原子的碳环基团。这种环烷基基团例如包括单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基等。基团可以任选地被取代。
[0045]
术语“环烯基”是指可能部分不饱和的、具有单个环状环或多个稠环的3至6个碳原
子的碳环基团。
[0046]
本文所用术语“卤代环烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的环烷基。卤代环烷基是指被一种或多种卤素取代的含3至6个碳的环烷基。
[0047]
术语“烷氧基”是指上文定义的、具有连接在其上的氧自由基的烷基基团。代表性的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是由氧共价连接的两种碳氢化合物。因此，形成醚的烷基的取代基是或类似于烷氧基，例如，可以由-o-烷基、-o-烯基、-o-炔基之一表示。烷氧基基团可以任选地被取代。
[0048]“卤代”或“卤素”单独或与任何其他术语组合表示卤族，如氯(cl)、氟(f)、溴(br)和碘(i)。
[0049]
术语“碳环基”或“碳环”是指具有4至10个形成环状体系的碳原子的饱和、不饱和环。碳环基团可以是螺旋或桥接体系，可以是饱和、不饱和或部分饱和。碳环基团可以任选地被一个或多个杂原子取代。碳环基团可以指具有一个或多个杂原子的杂芳基基团。代表性的碳环包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基，1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基等。
[0050]
术语“杂环基”是指本文定义的“碳环基”，其中一个或多个碳原子已被选自o、n或s的杂原子取代。杂环基基团可在环结构中含有1至10个碳，其被选自o，n或s中的一至四个杂原子取代。杂环基可为饱和、不饱和或部分饱和。杂环基的代表性示例包括环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氧戊环基、环氧乙烷基、呋喃基、二氧六环基、吡喃基、吖丙啶基、哌啶基、四氢吡喃基、吖庚因基、氧氮杂环庚烷基等。
[0051]
术语“杂芳基”是指环中含有选自n、o和s的1至4个杂原子的芳香环。如果本文如此定义，“杂芳基”基团可以被一个或多个取代基取代。“c
2-6
杂芳基”环是指具有作为环成员原子2的或6个碳和一至四个杂原子的基团。
[0052]
术语“芳基”是指具有特定数量碳原子的芳香环。例如，c
5-10
芳基是指具有5至10个成员原子或6个成员原子的芳基基团。优选的芳基基团包括但不限于苯基等。
[0053]
术语“卤代烷氧基”是指上文定义的通过卤代键进一步连接的烷氧基基团。例如，c
1-6
卤代烷氧基是指具有进一步连接到一个或多个卤素上的1-6个碳原子的烷氧基基团。优选的卤代烷氧基基团包括但不限于-ch2ocf3，-ch2ch2ocf3，-ch2ch2ochf2，-och2cl，-ochcl2，-ch2ocf3等。
[0054]
如本文所用，术语“取代”预期包括有机化合物的所有允许的取代基。从广义方面讲，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、直链或支链、碳环和杂环、芳香族和非芳香族取代基。示例性取代基包括例如上文所述的那些取代基。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。出于本公开的目的，杂原子如氮可以具有氢取代基和/或本文所述的满足杂原子价的有机化合物的任何允许的取代基。
[0055]
术语“有效量”是指足以显著且积极地缓和待治疗的症状和/或病症(例如，提供积极的临床反应)的化合物或组合物的量。用于药物组合物中的活性成分的有效量将随着正在治疗的特定症状、病症的严重程度、治疗的持续时间、同时疗法的性质、正在使用的特定活性成分、所用的特定药学上可接受的赋形剂/载体、给药途径、以及主治医师的知识和专业技能内的类似因素而变化。
[0056]
本文所述的化合物可能含有一个或多个手性中心和/或双键，因此可以作为立体
同分异构体存在，如双键同分异构体(即，几何同分异构体)、区域同分异构体、对映异构体或非对映异构体。因此，本文描述的化学结构包括所列举或认定的化合物的所有可能的对映异构体和立体同分异构体，包括立体异构纯形式(例如，几何纯形式、对映异构纯形式或非对映异构纯形式)以及对映异构与立体异构的混合物。可以使用本领域技术人员熟知的分离技术或手性合成技术将对映异构和立体异构混合物分解为其组分的对映异构体或立体同分异构体。这些化合物也可以以几种互变异构形式(包括烯醇形式、酮形式及其混合物)存在。因此，本文所述的化学结构包括所列举或认定的化合物的所有可能的互变异构形式。
[0057]
术语“外消旋化合物”是指包含一对光学同分异构体的混合物。外消旋化合物是指一对对映异构体的等摩尔混合物。外消旋化合物不具有光学活性。
[0058]
术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适合与人和动物组织接触使用的、没有过多毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症的、符合合理的效益/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0059]“药学上可接受的盐”包括具有药学上可接受的酸或碱的盐。药学上可接受的酸既包括无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸，又包括有机酸，例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物和有机碱，例如烷基胺、芳烷基胺和杂环胺。
[0060]
术语“多晶型物”是指同一分子的晶体形式，不同的多晶型物可能具有不同的物理性质，例如，由于分子在晶格中的排列或构象导致的熔解温度、熔合热、可溶性、溶解速率和/或振动光谱。
[0061]
具有非药学上可接受的反离子或相关溶剂的盐和溶剂化物在本公开的范围内，例如在制备式i的其他化合物及其药学上可接受的盐中用作中间物。因此，本公开的一个实施方式包括式i的化合物及其盐。根据式i的化合物含有碱性官能团，因此能够通过用合适的酸处理形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和药学上可接受的有机酸。代表性的药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯基乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯酸盐、邻乙酸基苯酸盐、氯苯酸盐、甲基苯酸盐、二硝基苯酸盐、羟基苯酸盐、甲氧基苯酸盐、萘甲酸盐、羟基萘甲酸盐、扁桃酸盐、丹宁酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、依托酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、乙磺酸盐(esylate)、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、氨苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和萘-2-磺酸盐。
[0062]
本文中使用的术语“溶剂化物”是指含有溶剂的物质的晶体形式。
[0063]
本文中使用的术语“复合物”可以互换地用作“配位复合物”或“金属配位复合物”等。它是指有机化合物与金属的复合物，从经验上讲该金属可以根据物理化学和/或光谱性质与有机化合物的简单金属盐区分，与盐相比，配位复合物通常具有增强的共价性。但不限于此，本文所用的“复合物”还包括配位共价键和/或离子键的组合。如本文所用，术语“复合
物”还包括缺乏离子组分的分子(例如，在去质子化之前的中性配位复合物，其中配位复合物的pka落入生理上可接受的范围内)。
[0064]
术语“水合物”是指其中溶剂为水的溶剂化物。
[0065]
在整个本公开中，术语一经描述，其适用于相同含义。
[0066]
如背景技术中所讨论的，对于认定和开发作为腺苷受体拮抗剂、用于治疗增生性病变或疾病或病症或与免疫抑制相关的疾病或癌症的新化合物已经做出了巨大努力。已发现杂环化合物用作这种拮抗剂，并且在本公开中公开了式i的化合物、它们的合成制备方法以及它们对腺苷受体的生物活性。发现了式i的化合物是腺苷受体拮抗剂，特别是腺苷a
2a
r和a
2b
r受体拮抗剂。式i的化合物与治疗剂适当配制以形成药物组合物。药物组合物和式i的化合物用于治疗腺苷受体介导的疾病或病变或病症。
[0067]
在本公开的一个实施方式中，提供了一种式i的化合物或其药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、立体同分异构体、外消旋化合物、其药学活性衍生物，
[0068][0069]
其中a选自c
5-10
芳基、c
2-10
杂芳基、c
3-6
环烷基或c
1-10
杂环基；其中c
5-10
芳基、c
2-10
杂芳基、c
3-6
环烷基或c
1-10
杂环基任选地被选自r6、r7、r8、r9、r
9a
或氧代的一个或多个取代基取代；
[0070]
r2选自氢、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基或c
1-6
卤代烷基；
[0071]
r3选自氢、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基或c
1-6
卤代烷基；其中c
1-6
烷基任选地被c
1-6
烷氧基取代；
[0072]
r4和r5独立地选自氢、卤素、氰基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、-co-n(r
10 r
11
)、c
4-10
碳环基或c
1-10
杂环基，其中c
1-6
烷基、c
2-6
烯基或c
2-6
炔基任选地被选自c
3-6
环烷基、c
1-6
烷氧基或c
1-10
杂环基的一个或多个基团取代；或r4和r5连接在一起形成c
4-10
碳环基或c
1-10
杂环基，其中c
4-10
碳环基或c
1-10
杂环基任选地被独立地选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或c
1-6
卤代烷氧基的1-3个基团取代；
[0073]r10
和r
11
独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
卤代环烷基、c
4-10
碳环基或c
1-10
杂环基；
[0074]
r6选自氢、卤素、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
烷基羟基、c
1-6
氨烷基、c
3-6
环烷基、c
3-6
卤代环烷基、-y-o-c
1-6
烷基、-y-o-c
3-6
环烷基、y-co-nh-r
13
、-y-z、c
4-10
碳环基或c
1-10
杂环基，其中c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
氨烷基、c
1-6
烷基羟基或c
1-10
杂环基任选地被选自卤素、羟基、氨基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷基羟基、c
1-6
氨烷基、c
1-6
卤代烷氧基、c
4-10
碳环基或c
1-10
杂环基的一个或多个基团取代，其中c
3-6
环烷基或c
1-6
氨烷基任选地进一步被独立地选自卤素、羟基、c
1-6
烷基羟基、-c(o)c
1-6
烷基、-c(o)nh2、-c(o)-c
1-6
烷基羟基或c
1-10
杂环基的一个或多个基团取代，并且c
1-10
杂环基任选地任选地被独立地选自卤素、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或c1-6
卤代烷氧基的1-3个基团取代；
[0075]
y选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基或c
3-6
环烯基；且c
1-6
烷基任选地被c
3-6
环烷基取代；
[0076]
z选自-oh、-nh2、-cooh、-so2nh2、-so2ch3、-soch3、-sch3、ch
2-nh-(c
1-6
烷基)-soch3、-o-p(＝o)(oh)2、-conh2、-conh(c
1-6
烷基)、-so2nh(c
1-6
烷基)、con(c
1-6
烷基)2、-nhco(c
1-6
烷基)、c
4-10
碳环基或c
1-10
杂环基，其中c
1-10
杂环基具有1至4个独立地选自o、n或s的杂原子，并且任选地被独立地选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或c
1-6
卤代烷氧基的1-3个基团取代；
[0077]r13
选自氢、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基或c
3-6
卤代环烷基；
[0078]
r7、r8、r9和r
9a
独立地选自氢、卤素、氰基、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基或c
3-6
卤代环烷基；
[0079]
以及
[0080]
n是0、1或2。
[0081]
在本公开的一个实施方式中，提供了一种式i的化合物或其药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、立体同分异构体、外消旋化合物、其药学活性衍生物，a选自c
5-10
芳基、c
2-10
杂芳基或c
1-10
杂环基；c
5-10
芳基、c
2-10
杂芳基或c
1-10
杂环基任选地被选自r6、r7、r8、r9、r
9a
或氧代的一个或多个取代基取代；r2选自氢、c
1-6
烷基或c
1-6
卤代烷基；r3选自氢、c
1-6
烷基或c
1-6
卤代烷基并且其中c
1-6
烷基任选地被c
1-6
烷氧基取代；r4和r5独立地选自氢、卤素、氰基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、c
4-10
碳环基或c
1-10
杂环基，其中c
1-6
烷基、c
2-6
烯基或c
2-6
炔基任选地被选自c
3-6
环烷基、c
1-6
烷氧基或c
1-10
杂环基的一个或多个基团取代；其中c
1-10
杂环基具有独立地选自o、n或s的1至3个杂原子，并且任选地被独立地选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或c
1-6
卤代烷氧基的1-3个基团取代；r6选自氢、卤素、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
烷基羟基、c
1-6
氨烷基、c
3-6
环烷基、c
3-6
卤代环烷基、-y-o-c
1-6
烷基、-y-o-c
3-6
环烷基、y-co-nh-r
13
、-y-z或c
1-10
杂环基，其中c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
烷基羟基、c
1-6
氨烷基、c
3-6
环烷基、c
3-6
卤代环烷基或c
1-10
杂环基任选地被选自卤素、羟基、氨基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷基羟基、c
1-6
氨烷基、c
1-6
卤代烷氧基或c
1-10
杂环基的一个或多个基团取代，其中c
3-6
环烷基或c
1-6
氨烷基任选地进一步被选自卤素、羟基、c
1-6
烷基羟基、-c(o)c
1-6
烷基、-c(o)nh2、-c(o)-c
1-6
烷基羟基或c
1-10
杂环基的一个或多个基团取代；y选自c
1-6
烷基或c
3-6
环烷基；且c
1-6
烷基任选地被c
3-6
环烷基取代；z选自-oh、-nh2、-cooh、-so2nh2、-so2ch3、-soch3、-sch3、ch
2-nh-(c
1-6
烷基)-soch3、-o-p(＝o)(oh)2、-conh2、-conh(c
1-6
烷基)、-so2nh(c
1-6
烷基)、con(c
1-6
烷基)2、nhco(c
1-6
烷基)或c
1-10
杂环基，其中c
1-10
杂环基具有独立地选自o、n或s的1-3个杂原子，并且任选地被独立地选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或c
1-6
卤代烷氧基的1-3个基团取代；r
13
选自氢、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基或c
3-6
卤代环烷基；r7、r8、r9和r
9a
独立地选自氢、卤素、氰基、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基或c
3-6
卤代环烷基；以及n是0、1或2。
[0082]
在本公开的一个实施方式中，提供了一种式i的化合物或其药学上可接受的盐、复
合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、立体同分异构体、外消旋化合物、其药学活性衍生物，其中a选自
[0083][0084][0085]
*为连接点。
[0086]
其中q是n或cr1；并且r1选自氰基、氢、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基或c
1-6
卤代烷氧基；且c
1-6
烷基、c
2-6
烯基或c
2-6
炔基任选地被c
1-6
烷氧基取代。
[0087]
在本公开的一个实施方式中，提供了一种式i的化合物或其药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、立体同分异构体、外消旋化合物、其药学活性衍生物，其中a选自
[0088][0089]
*为连接点。
[0090]
q是n或cr1；
[0091]
r1选自氰基、氢、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基或c
1-6
卤代烷氧基；r2是氢或c
1-6
烷基；r3是氢或c
1-6
烷基；其中c
1-6
烷基任选地被c
1-6
烷氧基取代；r4和r5独立地选自氢、卤素、氰基、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-10
杂环基；其中c
1-6
烷基任选地被选自c
3-6
环烷基、c
1-6
烷氧基或c
1-10
杂环基的一个或多个基团取代，其中c
1-10
杂环基具有独立地选自o、n或s的1-3个杂原子，并且任选地被独立地选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或者c
1-6
卤代烷氧基的1-3个基团取代；r6选自氢、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基羟基、c
1-6
氨烷基、-y-co-nh-r
13
、-y-z或c
1-10
杂环基，其中c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
氨烷基、c
1-6
烷基羟基、或c
1-10
杂环基任选地被选自卤素、羟基、氨基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基羟基、c
1-6
氨烷基、c
1-6
卤代烷氧基或c
1-10
杂环基的一个或多个基团取代，c
1-10
杂环基具有独立地选自o、n或s的1至4个杂原子，其中c
3-6
环烷基或c
1-6
氨烷基任选地被独立地选自卤素、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基，c
1-6
烷基羟基，-c(o)c
1-6
烷基、-c(o)nh2，-c(o)-c
1-6
烷基羟基或c
1-10
杂环基的1至3个基团取代；y是c
1-6
烷基或c
3-6
环烷基，其中c
1-6
烷基任选地被c
3-6
环烷基取代；z选
自-oh、-nh2、-cooh、-so2nh2、-so2ch3、-s(＝o)ch3、-sch3、ch
2-nh-(c
1-6
烷基)-soch3、-o-p(＝o)(oh)2、conh2、con(c
1-6
烷基)
2-conh(c
1-6
烷基)、-so2nh(c
1-6
烷基)或-nhco(c
1-6
烷基)；r
13
选自氢、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基或c
3-6
卤代环烷基；r7、r8、r9和r
9a
独立地选自氢、卤素、氰基、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基或c
3-6
卤代环烷基；并且n是0、1或2。
[0092]
在本公开的一个实施方式中，提供了一种式i的化合物或其药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、立体同分异构体、外消旋化合物、其药学活性衍生物，其中a选自
[0093][0094][0095]
*为连接点，其中q是n或cr1；r1选自氰基、氢、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基或c
1-6
卤代烷氧基；r2是氢或c
1-6
烷基；r3是氢或c
1-6
烷基，并且其中c
1-6
烷基任选地被c
1-6
烷氧基取代；r4和r5独立地选自氢、卤素、氰基、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基，-co-n(r
10r11
)、c
1-10
杂环基，其中c
1-6
烷基任选地被选自c
3-6
环烷基、c
1-6
烷氧基或c
1-10
杂环基的一个或多个基团取代，其中c
1-10
杂环基具有独立地选自o、n或s的1至4个杂原子，并且任选地被独立地选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或c
1-6
卤代烷氧基的1至3个基
团取代；r
10
是氢或c
1-6
烷基；r
11
选自氢、c
1-6
烷基或c
1-10
杂环基，其中c
1-6
烷基任选地被选自卤素、c
3-6
环烷基或c
1-10
杂环基的一个或多个基团取代；c
1-10
杂环基具有独立地选自o、n或s的1至4个杂原子，并且任选地被独立地选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基的1至3个基团取代，
[0096][0097][0098]
r6选自氢、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基羟基、c
1-6
氨烷基、-y-co-nh-r
13
、-y-z或c
1-10
杂环基，其中c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
氨烷基、c
1-6
烷基羟基或c
1-10
杂环基任选地被选自卤素、羟基、氨基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基羟基、c
1-6
氨烷基、c
1-6
卤代烷氧基或c
1-10
杂环基的一个或多个基团取代，c
1-10
杂环基具有独立地选自o、n或s的1至4个杂原子；其中c
3-6
环烷基或c
1-6
氨烷基任选地进一步被选自卤素、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基，c
1-6
烷基羟基、-c(o)c
1-6
烷基、-c(o)nh2、-c(o)-c
1-6
烷基羟基、c
1-10
杂环基、环丙基、环丁基、ch2cf3、ch2chfch3、ch2cf2ch3、ch2c(ch3)2oh、c(ch3)2oh、c(cd3)2oh、ch2oh、ch2och3、ch2ocf3、c(ch3cf3)oh、ch2ch2oh、ch2ch2och3、ch2ch(och3)ch3、c(ch3)2nh2、ch2nh2、ch2ch2nh2、ch2ch2nhch3、ch2ch(nh2)ch3、ch2ch2n(ch3)2、ch2chfch2nh2、och3、ocf3、och2cf3、och2ch2och3、och2ch2ochcf2、och2ch2oh、och2ch2ocf3、ch2cf2ch2oh、ch2c(ch3)2ch2oh、chcf3oh、chohch2oh、chohch2och3、ch2ch2ch2oh、ch2ch2nhch2ch2oh、ch2nhch2ch2oh、ch2ch2nhcoch3、ch2ch2s(＝o)ch3、ch2ch2ch2s(＝o)ch3的一个或多个基团取代，
[0099]
a]并嘧啶-6-腈；
[0114][0115]
3.(r)-7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0116][0117]
4.(s)-7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0118][0119]
5.(s)-7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0120][0121]
6. 7-氨基-2,3-二甲基-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0122][0123]
7. 7-氨基-5-{[(6-乙基吡啶-2-基)甲基]氨基}-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0124][0125]
8. 7-氨基-2,3-二甲基-5-{甲基[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0126][0127]
9. 7-氨基-5-({[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基]甲基}氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0128][0129]
10. 7-氨基-2,3-二甲基-5-((2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0130][0131]
11. 7-氨基-5-((2-(5-氟吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0132][0133]
12. 7-氨基-5-((2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0134][0135]
13. 7-氨基-5-((2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0136][0137]
14.手性7-氨基-2,3-二甲基-5-{[1-(6-甲基吡啶-2-基)丙烷-2-基]氨基}吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(同分异构体1)；
[0138][0139]
15.手性7-氨基-2,3-二甲基-5-{[1-(6-甲基吡啶-2-基)丙烷-2-基]氨基}吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(同分异构体2)；
[0140][0141]
16. 7-氨基-5-({2-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基]乙基}氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0142][0143]
17. 7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0144][0145]
18. 7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0146][0147]
19. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0148][0149]
20. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0150][0151]
21. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(5-氟吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并
嘧啶-6-腈；
[0152][0153]
22.手性7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(同分异构体1)；
[0154][0155]
23.手性7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(同分异构体2)；
[0156][0157]
24. 7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((1-(6-甲基吡啶-2-基)丙烷-2-基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0158][0159]
25. 7-氨基-3-乙基-5-({2-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基]乙基}氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0160][0161]
26. 7-氨基-3-(环丙基甲基)-2-甲基-5-((2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)吡
唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0162][0163]
27. 7-氨基-3-(异丙基甲基)-2-甲基-5-((2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0164][0165]
28. 7-氨基-3-(异丙基)-2-甲基-5-((2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0166][0167]
29. 7-氨基-5-{[2-(1-乙基-1h-吡唑-3-基)乙基]氨基}-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0168][0169]
30. 7-氨基-3-乙基-5-{[2-(1-乙基-1h-吡唑-3-基)乙基]氨基}-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0170]
[0171]
31. 7-氨基-5-({2-[1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1h-吡唑-3-基]乙基}氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0172][0173]
32. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0174][0175]
33. 7-氨基-3-氯-5-((2-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0176][0177]
34. 7-氨基-3-氯-5-((2-(6-(1-(羟甲基)环丙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0178][0179]
35. 7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0180][0181]
36. 7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0182][0183]
37. 7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0184][0185]
38. 7-氨基-3-氯-5-((2-(6-(2-(羟甲基)环丙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0186][0187]
39. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈。
[0188][0189]
40.氨基-5-((2-(6-乙基吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0190][0191]
41. 7-氨基-5-((2-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0192][0193]
42. 7-氨基-2-乙基-3-甲基-5-((2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0194][0195]
43. 7-氨基-2-乙基-5-((2-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0196][0197]
44. 7-氨基-5-((2-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0198][0199]
45. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0200][0201]
46. 7-氨基-3-(环丙基甲基)-5-((2-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0202][0203]
47. 7-氨基-2-环丙基-5-((2-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0204][0205]
48. 7-氨基-2-(二氟甲基)-3-乙基-5-((2-(1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0206][0207]
49. 7-氨基-5-((2-(6-(1-(羟甲基)环丙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0208][0209]
50. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(1-(羟甲基)环丙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0210][0211]
51. 7-氨基-5-((2-(6-(2-(羟甲基)环丙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0212][0213]
52. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0214][0215]
53. 7-氨基-5-((2-(6-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0216][0217]
54. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0218][0219]
55. 7-氨基-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0220][0221]
56. 7-氨基-2-(二氟甲基)-3-乙基-5-((2-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0222][0223]
57. 7-氨基-5-(((1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1h-吡唑-3-基)甲基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0224][0225]
58. 7-氨基-2-(二氟甲基)-3-乙基-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0226][0227]
59. 7-氨基-2-(二氟甲基)-3-乙基-5-((2-(6-(2-(羟甲基)环丙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0228][0229]
60. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(2-(羟甲基)环丙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0230][0231]
61. 7-氨基-3-氯-5-((2-(4-(1-(羟甲基)环丙基)噻唑-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0232][0233]
62. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(4-氟-1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0234][0235]
63. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-((1-(羟甲基)环丙基)甲基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0236][0237]
64. 7-氨基-3-氯-5-((2-(6-(1，1-二氟-2-羟乙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0238][0239]
65. 7-氨基-3-氯-5-((2-(6-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0240][0241]
66. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(4-(1-(羟甲基)环丙基)噻唑-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0242][0243]
67. 7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0244][0245]
68. 7-氨基-5-((2-(1-(1-(氨甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0246][0247]
69. 7-氨基-3-溴-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0248][0249]
70. 7-氨基-3-氯-5-((2-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0250][0251]
71. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0252][0253]
72. 7-氨基-3-溴-5-((2-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0254][0255]
73. 7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-吡唑-4-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0256][0257]
74. 7-氨基-3-(环丙基甲基)-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0258][0259]
75. 7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0260][0261]
76. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0262][0263]
77.n-((1-(3-(2-((7-氨基-3-氯-6-氰基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲基)乙酰胺；
[0264][0265]
78.(+)-7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0266][0267]
79.(-)-7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0268][0269]
80. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0270][0271]
81. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(1-羟基丙烷-2-基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0272][0273]
82.(+-)-7-氨基-3-氯-5-((2-(1-((3-羟基环丁基)甲基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0274][0275]
83.(+)-7-氨基-3-氯-5-((2-(1-((3-羟基环丁基)甲基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0276]
[0277]
84.(-)-7-氨基-3-氯-5-((2-(1-((3-羟基环丁基)甲基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(83b)；
[0278][0279]
85. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-((3-羟基环丁基)甲基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0280][0281]
86. 7-氨基-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0282][0283]
87. 7-氨基-3-氯-2-甲基-5-((2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0284][0285]
88. 7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0286][0287]
89. 7-氨基-3-溴-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0300][0301]
96. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0302][0303]
97. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(((2-羟乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0304][0305]
98. 7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(1-(((2-羟乙基)氨基)甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0306][0307]
99.n-((1-(3-(2-((7-氨基-3-氯-6-氰基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲基)-3-羟基丙酰胺；
[0308][0309]
100. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(1-羟乙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0310][0311]
101. 7-氨基-3-环丙基-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0312][0313]
102. 7-氨基-2-(二氟甲基)-3-乙基-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0314][0315]
103、104a和104b.(+-)-7-氨基-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(103)、(+)-7-氨基-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(104a)、(-)-7-氨基-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(104b)；
[0316][0317]
105. 7-氨基-5-((2-(6-(((2-羟乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0318][0319]
106. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(1-(((2-羟乙基)氨基)甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0320][0321]
107. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0322][0323]
108. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(2-羟乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0324][0325]
109. 7-氨基-5-((2-(1-(2-(氨甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0326][0327]
110. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(3-羟丙基)-1h-吡唑-5-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0328][0329]
111. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(3-羟丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0330]
[0331]
112. 7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(1-(2-羟乙基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0332][0333]
113. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(3-羟丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0334][0335]
114. 7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环戊基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0336][0337]
115. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环戊基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0338][0339]
116. 7-氨基-3-(环丙基甲基)-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0340][0341]
117. 7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(2-(((2-羟乙基)氨基)甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0342][0343]
118. 7-氨基-5-((2-(1-(2-(氨甲基)环戊基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0344][0345]
119. 7-氨基-3-氯-2-甲基-5-((2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[0346][0347]
120. 7-氨基-3-氯-5-((2-(6-乙基吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0348][0349]
121.(+-)-7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0350]
122a.(+)-7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0351]
122b.(-)-7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0352][0353][0354]
123. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(3-(羟甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
3-氯-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0367][0368]
130. 7-氨基-3-溴-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0369][0370]
131. 7-氨基-2-(二氟甲基)-3-乙基-5-((2-(1-(2-羟乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0371][0372]
132.(+-)-7-氨基-5-((2-(1-(4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0373]
133a.(+)-7-氨基-5-((2-(1-(4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0374]
133b.(-)-7-氨基-5-((2-(1-(4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0375][0376][0377]
134. 2-(((2-(3-(2-((7-氨基-6-氰基-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)甲基)氨基)乙酰胺；
[0378]
2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0392][0393]
142. 7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-(2-(甲硫基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0394][0395]
143.外消旋(+-)7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0396]
144a.(+)7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0397]
144b.(-)7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0398][0399][0400]
145.n-(3-(3-(2-((7-氨基-6-氰基-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)乙酰胺；
[0401][0402]
146. 7-氨基-5-((2-(1-(1-(氨甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0403][0404]
147.n-((1-(3-(2-((7-氨基-6-氰基-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)
氨基)乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲基)乙酰胺；
[0405][0406]
148. 7-氨基-5-((2-(1-(1-(2-氨乙基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0407][0408]
149.n-(2-(1-(3-(2-((7-氨基-6-氰基-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)乙基)乙酰胺；
[0409][0410]
150. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(2-羟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0411][0412]
151. 7-氨基-5-((2-(1-(1-(2-氨乙基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0413][0414]
152. 7-氨基-5-((2-(6-(2-羟乙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0415][0416]
153. 7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-(3-(甲硫基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0417][0418]
154a.(-)-7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-(3-(甲基亚磺酰基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0419]
154b.(+)-7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-(3-(甲基亚磺酰基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0420][0421][0422]
155. 7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(3-羟丙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0423][0424]
156. 7-氨基-5-((2-(1-(3-羟丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-2-甲基-3-丙基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0425][0426]
157. 7-氨基-5-((2-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基-3-丙基吡唑
[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0427][0428]
158. 7-氨基-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基-3-丙基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0429][0430]
159a.(+)-7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(1-羟乙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0431]
159b.(-)-7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(1-羟乙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0432][0433][0434]
160a.(+)7-氨基-5-((2-(1-(4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基-3-丙基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0435]
160b.(-)7-氨基-5-((2-(1-(4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基-3-丙基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0436][0437]
161. 7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-(3-(甲硫基)丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0438][0439]
162a.(-)-7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-(3-(甲基亚磺酰基)丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0440]
162b.(+)-7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-(3-(甲基亚磺酰基)丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0441][0442]
163a.(-)-7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-(1-(((2-(甲基亚磺酰基)乙基)氨基)甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0443]
163b.(+)-7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-(1-(((2-(甲基亚磺酰基)乙基)氨基)甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0444][0445]
164. 7-氨基-2-甲基-5-((2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-丙基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0446]
[0447]
165a.(+)-7-氨基-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基-3-丙基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0448]
165b.(-)-7-氨基-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基-3-丙基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0449][0450]
166.(r)-7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；
[0451][0452]
167.(-)-7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈；以及
[0453][0454]
168.(+)-7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈。
[0455][0456]
在本公开的一个实施方式中，提供了一种用作药物的本文公开的式i的化合物或其药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、立体同分异构体、外消旋化合物、其药学活性衍生物。
[0457]
在本公开的一个实施方式中，提供了一种为腺苷2a受体(a
2a
r)或腺苷2b受体(a
2b
r)或腺苷2a受体(a
2a
r)和腺苷2b受体(a
2b
r)的组合的拮抗剂的式i的化合物或其药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、立体同分异构体、外消旋化
合物、其药学活性衍生物。
[0458]
在本公开的一个实施方式中，提供了一种用于治疗选自至少部分由腺苷2a受体(a
2a
r)或腺苷2b受体(a
2b
r)或a
2a
r和a
2b
r的组合介导的癌症、帕金森病、哮喘、糖尿病和自身免疫病的疾病、病变或病症的本文公开的式i的化合物或其药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、立体同分异构体、外消旋化合物、其药学活性衍生物。
[0459]
在本公开的一个实施方式中，提供了一种制备本文公开的式i的化合物或其药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、立体同分异构体、外消旋化合物、其药学活性衍生物的方法，所述方法包括：在碱存在下使式(a)和式(b)反应以获得式i的化合物，
[0460][0461]
其中r选自c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、c
5-10
芳基、c
2-10
杂芳基或c
1-10
杂环基；并且取代基如本文所公开。
[0462]
在本公开的一个实施方式中，提供了一种制备本文公开的式i的化合物或其药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、立体同分异构体、外消旋化合物、其药学活性衍生物的方法，其中碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢化钠、双(三甲基硅烷基)酰胺锂(lihmds)、n-二异丙基乙胺或其组合。
[0463]
在本公开的一个实施方式中，提供了一种制备本文公开的式i的化合物或其药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、立体同分异构体、外消旋化合物、其药学活性衍生物的方法，其中该方法在选自异丙醇、甲醇、正丁醇、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、正甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水、二氧六环、乙腈或其组合的溶剂存在下进行。
[0464]
在本公开的一个实施方式中，提供了一种药物组合物，其包括本文公开的式i的化合物和一种或多种附加治疗剂。
[0465]
在本公开的一个实施方式中，提供了一种药物组合物，其包括式i的化合物和选自化疗剂、免疫检查点抑制剂或其组合的一种或多种附加治疗剂。在本公开的另一个实施方式中，提供了一种药物组合物，其包括本文公开的式i的化合物，其中一种或多种附加治疗剂是化疗剂或免疫检查点抑制剂。
[0466]
在本公开的一个实施方式中，提供了一种本文公开的药物组合物，其中一种或多种附加治疗剂是选自磷脂酰肌醇-3激酶(pi3k)抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、信号传导和转录激活蛋白3(stat-3)抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、蛋白激酶b(akt)抑制剂、c-jun氨基末端激酶(jnk1/k2)抑制剂、缺氧诱导因子1α(hif-1a)抑制剂、细胞外信号调节激酶(erk)抑制剂、聚adp核糖聚合酶-1(parp-1)抑制剂、顺铂或奥沙利铂的化疗剂。
[0467]
在本公开的一个实施方式中，提供了一种本文公开的药物组合物，其中一种或多种附加治疗剂是选自程序性死亡1(pd-1)抑制剂、程序性死亡配体1(pd-l1)抑制剂、抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla-4)抑制剂、抗ctla-4抗体、t细胞免疫球蛋白和itim域(tigit)抑制剂、外核苷三磷酸二磷酸水解酶1(e-ntpdase，cd39)抑制剂或外-5
’‑
核苷酸酶(ecto5’ntase，cd79)抑制剂的免疫检查点抑制剂。
[0468]
在本公开的一个实施方式中，提供了一种药物组合物，其包括式i的化合物或其药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、立体同分异构体、其药学活性衍生物和一种或多种选自化疗剂或免疫检查点抑制剂的附加治疗剂，其中一种或多种附加治疗剂选自磷脂酰肌醇-3激酶(pi3k)抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、信号传导和转录激活蛋白3(stat-3)抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、蛋白激酶b(akt)抑制剂、c-jun氨基末端激酶(jnk1/k2)抑制剂、缺氧诱导因子1α(hif-1a)抑制剂、细胞外信号调节激酶(erk)抑制剂、聚adp核糖聚合酶-1(parp-1)抑制剂、顺铂、奥沙利铂、程序性死亡1(pd-1)抑制剂、程序性死亡配体1(pd-l1)抑制剂、抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla-4)抑制剂、抗ctla-4抗体、t细胞免疫球蛋白和itim域(tigit)抑制剂、外核苷三磷酸二磷酸水解酶1(e-ntpdase，cd39)抑制剂或外-5
’‑
核苷酸酶(ecto5’ntase，cd79)抑制剂的免疫检查点抑制剂。
[0469]
在本公开的一个实施方式中，提供了一种治疗和/或预防腺苷受体介导的病症或增生性病变或疾病或癌症的方法，所述方法包括向患有腺苷受体介导的病症或疾病或增生性病变或疾病或癌症的受试者施用治疗有效量的本文公开的式i的化合物或包括式i的化合物和一种或多种附加治疗剂的药物组合物。
[0470]
在本公开的一个实施方式中，提供了一种治疗和/或预防腺苷受体介导的病症或增生性病变或疾病或癌症的方法，所述方法包括向患有腺苷受体介导的病症或增生性病变或疾病或癌症的受试者施用治疗有效量的本文公开的式i的化合物或包括式i的化合物和一种或多种附加治疗剂的药物组合物，其中腺苷受体介导的病症或增生性病变或疾病或癌症至少部分由腺苷2a受体(a
2a
r)、腺苷2b受体(a
2b
r)或其组合介导。
[0471]
在本公开的一个实施方式中，提供了一种治疗和/或预防腺苷受体介导的病症或增生性病变或癌症的方法，所述方法包括向患有腺苷受体介导的病症或疾病或增生性病变或癌症的受试者施用治疗有效量的本文公开的式i的化合物或本文公开的药物组合物，其中以有效量施用的式(i)的化合物逆转或停止腺苷2a受体(a
2a
r)或腺苷2b受体(a
2b
r)或两者介导的免疫抑制的进展。
[0472]
在本公开的一个实施方式中，提供了一种治疗和/或预防腺苷受体介导的病症或增生性病变或疾病或癌症的方法，所述方法包括向患有腺苷受体介导的病症或增生性病变或疾病或癌症的受试者施用治疗有效量的本文公开的式i的化合物或本文公开的药物组合物，其中增生性病变或疾病是癌症或免疫反应相关病变或疾病或病症。
[0473]
在本公开的一个实施方式中，提供了一种治疗和/或预防腺苷受体介导的病症或增生性病变或疾病或癌症的方法，所述方法包括向患有腺苷受体介导的病症或疾病或增生性病变或癌症的受试者施用治疗有效量的本文公开的式i的化合物或本文公开的药物组合物，其中癌症是肾上腺癌、脑癌、膀胱癌、乳腺癌、骨癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、头部癌、胃癌、肾癌、肝癌、肺癌、口腔癌、肌肉癌、颈部癌、胰腺癌、前列腺癌、视网膜癌、皮肤癌、
甲状腺癌或白血球癌，并且所述免疫相关疾病、病变或病症选自由过敏、阿尔茨海默病、哮喘、克罗恩病、结肠炎、慢性阻塞性肺病、糖尿病肾疾、青光眼、狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化、疼痛、惊恐性障碍、胰腺炎、帕金森病、银屑病、系统性硬化和溃疡性结肠炎组成的组。
[0474]
在本公开的一个实施方式中，提供了本文公开的式i的化合物或本文公开的药物组合物与其他临床相关的细胞毒性剂或非细胞毒性剂一起在治疗腺苷受体a
2a
r介导的病症；治疗和/或预防增生性病变或疾病或癌症或免疫相关病变或疾病或病症；或治疗癌症中的用途。
[0475]
在本公开的一个实施方式中，提供了本文公开的式i的化合物或本文公开的药物组合物与其他临床相关的细胞毒性剂或非细胞毒性剂一起在治疗腺苷受体a
2b
r介导的病症；治疗和/或预防增生性病变或疾病或癌症或免疫相关病变或疾病或病症；或治疗癌症中的用途。
[0476]
在本公开的一个实施方式中，提供了本文公开的式i的化合物或本文公开的药物组合物与其他临床相关的细胞毒性剂或非细胞毒性剂一起在治疗腺苷受体a
2a
r和a
2b
r介导的病症；治疗和/或预防增生性病变或疾病或癌症或免疫相关病变或疾病或病症；或治疗癌症中的用途。
[0477]
实施例
[0478]
如本文所用，这些方法、方案和实施例中使用的符号和规范与当代科学文献中使用的符号和规范一致。除非另有说明，所有起始材料均从商业供应商处获得，并在未进一步纯化的情况下使用。具体而言，以下缩写可在实施例和整个说明书中使用：
[0479]
缩写
[0480]
以下缩写在实施例和本文其他地方使用：
[0481]
tlc-薄层色谱法；
[0482]
hplc-高压液相色谱法；
[0483]
mplc-中压液相色谱法；
[0484]
nmr-核磁共振光谱法；
[0485]
dmso-二甲基亚砜；
[0486]
cdcl
3-氘代氯仿；
[0487]
meod-氘代甲醇，即，d3cod；
[0488]
ms-质谱法；esp(或es)-电喷雾；ei-电子碰撞；apci-大气压化学电离；
[0489]
thf-四氢呋喃；
[0490]
dcm-二氯甲烷；
[0491]
meoh-甲醇；
[0492]
dmf-二甲基甲酰胺；
[0493]
etoac-乙酸乙酯；
[0494]
lc/ms-液相色谱法/质谱法；
[0495]
h-小时；min为分钟；
[0496]
d-天；
[0497]
mtbd-n-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯；
[0498]
tfa-三氟乙酸；v/v-体积比；
[0499]
boc-叔丁氧羰基；
[0500]
cbz-苄氧羰基；
[0501]
bz-苯甲酰基；
[0502]
atm-大气压；
[0503]
rt-室温；
[0504]
mg-毫克；g表示克；
[0505]
μl-微升；
[0506]
ml-毫升；
[0507]
l-升；
[0508]
μm-微摩尔；
[0509]
nm-纳摩尔
[0510]
mm-毫摩尔；m表示摩尔；
[0511]
dmap-二甲氨基吡啶；
[0512]
tbdms-叔丁基二甲基硅烷基
[0513]
n-正常；以及
[0514]
nm-纳米。
[0515]
以下实施例提供了关于本公开化合物的合成、活性和应用的详细信息。应当理解，以下仅是代表性的，并且本发明不受这些实施例中阐述的详细信息的限制。
[0516]
材料和方法：
[0517]
通过真空旋转蒸发进行蒸发，并在通过过滤去除固体残余物后进行处理程序；温度以℃表示；操作都是在室温下进行的，室温通常在18至26℃的范围内，不排除空气，除非另有说明或者技术人员另外在惰性气氛下工作；使用柱色谱法(通过快速程序)纯化化合物，并对merck kieselgel二氧化硅(第9385条)进行柱色谱法，除非另有说明；通常，反应过程之后是tlc、hplc或lc/ms,给出的反应时间仅用于举例说明；给出的产率仅用于举例说明，不一定是可达到的最大产率；本发明最终产物的结构通常通过nmr和质谱技术确认。质子磁共振谱通常在dmso d6中测定，除非另有说明，该测定使用bruker drx 300光谱仪或bruker drx-400光谱仪，分别在300mhz或400mhz的场强下操作。在nmr谱复杂的情况下，仅报告诊断信号。据报道在百万分率四甲基硅烷低磁场处对化学位移进行报告为外部标准为外部标准(*标度)，化学位移以百万分比四甲基矽烷的向低磁场报告。(*标度)，因此显示了峰的多重性：s、单峰；d、二重峰；dd、双二重峰；dt、双三重峰；dm、双多重峰；t、三重峰；m、多重峰；br、宽峰。通常使用在电喷雾中运行的平台光谱仪(由micromass提供)获得快原子轰击(fab)质谱数据，并且在适当的情况下，收集正离子数据或负离子数据，或使用配备有sedex 75elsd的agilent 1100系列lc/ms获得快原子轰击(fab)质谱数据，并且在适当的情况下，采集正离子数据和负离子数据。对于同位素分裂导致多个质谱峰(例如，当存在氯时)的分子，报告了质量最低的主离子。在agilent仪器上使用ymc pack ods aq(100x20 mmid,s粒度，12nm孔径)进行反相hplc；将每个中间物纯化至后续阶段所需的标准，并对其进行足够详细的表征以确认所分配的结构是正确的；纯度通过hplc、tlc或nmr进行评估，并在适当的情况下，通过红外光谱(ir)、质谱或nmr光谱确定同一性。
[0518]
制备式(a)的化合物的常规方法
[0519]
通过使用合适的氧化剂(例如，mcpba)由式(f)制备氧化式(a)的化合物，通过在合适的碱(例如，吡啶)存在下使式(d)的化合物与式(e)的化合物反应合成式(f)的化合物。通过在适当的碱(例如，氢化钠)存在下用二硫化碳和甲基碘处理式(c)获得式(d)(方案1)。
[0520][0521]
制备式(b)的化合物的常规方法
[0522]
可通过多种方式制备式(b)的化合物，许多式(b)的化合物是可商购。给出了针对式(b)的一般途径方案2，其中通过使用合适的还原剂处理式(b1)的羰基化合物与式(b2)的胺获得式(b)。
[0523][0524]
此外，其中a为六元环的式(b)的代表性化合物之一的方法如方案3中的式(n)所示。
[0525]
[0526]
通过用适当的还原剂还原式(h)或(j)的化合物获得式(b)的化合物。通过处理式(g)的化合物与硝基甲烷获得式(h)的化合物，其中q为醛。通过在适当的碱金属碱(例如，nbuli)存在下处理式(g)的化合物与乙腈获得式(j)的化合物，其中q为卤素(例如，br或i)。
[0527][0528]
与制备式(i)的化合物的方法类似，具有五元环的式(b)的代表性化合物之一的方法如方案4中的式(m)所示。
[0529]
上述实施例举例说明了用于合成式(a)的化合物和式(b)的化合物的一些方法，其也可以用于合成式(i)的化合物。在所附文本中显示或提及特定溶剂或试剂的情况下，应当理解，本领域普通化学技术人员将能够根据需要修改和/或替换该溶剂或试剂。
[0530]
在另一个实施方式中，可以通过在适当的碱和溶剂存在下，使式(b)的化合物与式(a)的化合物反应来制备式i的化合物，如方案5所示。
[0531][0532]
本公开提供了一种制备式(i)的化合物的方法，式(i)的化合物可通过多种方式制备。下面所示的方法和实施例举例说明了一些用于合成式(ⅰ)的化合物和中间物的方法，其也可用于合成式(i)的化合物。在所附文本中显示或提及特定溶剂或试剂的情况下，应当理解，本领域普通化学技术人员将能够根据需要修改和/或替换该溶剂或试剂。
[0533]
中间物的合成：
[0534]
7-氨基-2,3-二甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(i)的合成
[0535][0536]
步骤-1：2-(双(甲硫基)亚甲基)丙二腈(ia)的合成
[0537]
将水(100ml)中koh(16.98g，302.75mmol)的搅拌溶液冷却至0℃，并添加含有丙二腈(10g，151.37mmol)的干燥thf(20ml)，在n2气氛下，在30分钟内滴加。在室温下搅拌反应物1小时，并在0℃添加cs2(17.2g，227.06mmol)。在室温下搅拌反应混合物约1小时后，添加硫酸二甲酯(24.8g，196.7mmol)，并在室温下继续搅拌另外4小时。完成后，用冰冷的水淬灭反应混合物，过滤并在真空下干燥沉淀的固体，得到为黄色固体的化合物ia(8g，31％)，其无需纯化用于进一步的步骤。
[0538]
步骤-2：7-氨基-2,3-二甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(ic)的合成
[0539]
在室温和n2气氛下，向乙醇(20ml)中的ia(10g，58.8mmol)的搅拌溶液中添加ib(4.57g，41.17mmol)。在120℃加热所得混合物6小时。之后，将反应混合物冷却至室温，过滤并用乙醇洗涤沉淀的固体，得到米白色固体，通过硅胶柱色谱法(230-400目，45％聚酯醚中的乙酸乙酯)进行纯化，得到ic(3.1g，32％)；进行lc-ms计算。对于c
10h11
n5s：233.29；观察后：234.0；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.60(s,2h)，2.68(s,3h)，2.37(s,3h)，2.13(s,3h)。
[0540]
步骤-3：7-氨基-2,3-二甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(i)的合成
[0541]
将二氯甲烷(50ml)中的ic(5g，21.45mmol)的搅拌溶液冷却至0℃，并在n2气氛下添加m-cpba(11.07g，64.37mmol)。在室温下搅拌所得混合物3小时。之后，用10％nahco3溶液淬灭反应混合物并用dcm(2x300ml)萃取。在na2so4上干燥并在真空下浓缩合并的有机层，得到为米白色固体的化合物i(3.1g，54％)，其无需纯化用于进一步的步骤。进行lc-ms计算。对于c
10h11
n5o2s：265.29；观察后：266.0；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ9.1(br s,2h)，3.42(s,3h)，2.40(s,3h)，2.17(s,3h)。
[0542]
7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(ii)的合成
[0543][0544]
步骤-1：2-乙基-3-氧代丁腈(iia)
[0545]
向三颈rb烧瓶中，取lda(在thf中2m,36.17ml，0.0723mol)，添加thf(82.5ml)并冷却至-78℃。向该溶液中，在-78℃滴加thf(10ml)中的丁腈(5g，0.0723mol)，并在-78℃搅拌反应混合物1小时。然后，在-78℃滴加乙酸乙酯(6.42ml，0.0657mol)，并在-78℃搅拌反应混合物2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，冷却反应混合物至0℃，用nh4cl饱和溶液(25ml)淬灭，并用乙酸乙酯(50mlx 3)萃取。用无水na2so4干燥过滤并减压蒸发有机层，得到为黄色粘性油的标题化合物iia；产率：(8g，100％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)：δ3.237-3.205(q,1h)，2.499(s,3h)，1.153-1.137(d,j＝6.4hz,3h)，0.973-0.937(t,j＝7.2hz,3h)。
[0546]
步骤-2:4-乙基-5-甲基-1h-吡唑-3-胺(iib)
[0547]
向etoh(80ml)中的2-乙基-3-氧代丁腈3(8g)的搅拌溶液中添加水合肼(23.80ml)，并在120℃加热反应混合物1.5小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并减压蒸发。残留物溶于6n hcl(25ml)中，并用乙酸乙酯(3x50ml)洗涤。用氨水溶液将水层碱化至ph》7，并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层，得到为浅棕色粘性液体的标题化合物iia，其无需进一步纯化用于下一步骤；产率：(8.1g，90％)。1h nmr(400mhz,cd3od):δ2.354(q,j＝7.2hz,2h)，2.110(s,3h)，1.087-1.049(t,j＝7.2hz,3h)。
[0548]
步骤-3：2-(双(甲硫基)亚甲基)丙二腈(ia)
[0549]
向冷却至0℃的dmso(50ml)中的丙二腈(5.0g，0.075mol)的搅拌溶液中添加k2co3(11.4g，0.0833mol)、cs2(5.03g，0.0833mol)，并在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至0℃并添加mei(9.4ml，0.1514mol)，在室温下搅拌反应混合物16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物倒入冰冷的水(50ml)中，过滤/用冷水洗涤并干燥形成的沉淀物，得到为砖红色固体的化合物ia，其无需进一步纯化用于下一步骤；产率：(6.2g，51％)。
[0550]
步骤-4：7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(iic)
[0551]
向吡啶(80ml)中的2-(双(甲硫基)亚甲基)丙二腈ia(11.0g，0.0647mol)的搅拌溶液中添加4-乙基-5-甲基-1h-吡唑-3-胺(8.1g，0.0647mol)，并在120℃加热反应混合物2.5小时。通过tlc监测反应进展。完成后，蒸发反应混合物，用水(150ml)稀释残留物，在10-15℃搅拌所得固体2小时。过滤固体并与甲苯(2x50ml)共沸，得到干燥的标题化合物iic。产率：(12.3g，78％)。1h nmr(400mhz,cd3od)：δ2.691-2.634(q,j＝7.6hz,2h)，2.583(s,3h)，
2.371(s,3h)，1.257-1.205(t,j＝8hz,3h)。
[0552]
步骤-5:7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(ii)
[0553]
向冷却至0℃的dcm(120ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈iic(11.2g，0.0481mol)的搅拌溶液中缓慢添加m-cpba(33.20g，0.19mol)，并在室温下搅拌反应混合物30分钟。通过tlc(极斑)监测反应进展。完成后，用nahco3(150ml)淬灭反应混合物并用dcm(150mlx 3)萃取。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。用50％己烷中的乙酸乙酯纯化原材料，得到纯标题化合物。产率：(9.5g，70％)。进行lc_ms计算。对于c
11h13
n5o2s：279.10；观察后：280.10；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,cd3od):δ3.385(s,3h)，2.777-2.721(q,j＝7.2hz,2h)，2.463(s,3h)，1.260-1.230(t,j＝7.2hz,3h)。
[0554]
7-氨基-3-异丙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(iii)的合成
[0555][0556]
步骤-1：2-乙酰基-3-甲基丁腈(iiia)
[0557]
向三颈rb烧瓶中，取lda(在thf中2m,29.8ml，0.0595mol)，添加thf(100ml)并冷却至-78℃。向该溶液中，在-78℃滴加thf(40ml)中的3-甲基丁腈(cas:625-28-5，25g，0.0595mol)，并在-78℃搅拌反应混合物1小时。然后，在-78℃滴加乙酸乙酯(cas:141-78-6，5.2ml，0.0536mol)，并在-78℃搅拌反应混合物1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至0℃，用nh4cl(50ml)饱和溶液淬灭，并用乙酸乙酯(80mlx 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层，得到为黄色粘性油的标题化合物iiia；产率：(6.5g，87％)。进行lc_ms计算。对于c7h
11
no：125.08；观察后：124.10；[m-h]。
[0558]
步骤-2:4-异丙基-5-甲基-1h-吡唑-3-胺(iiib)
[0559]
向etoh(65ml)中的2-乙酰基-3-甲基丁腈iiia(6.5g，0.0520mol)的搅拌溶液中添加水合肼(19.5ml，0.00438mol)，并在120℃加热反应混合物1.5小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并减压蒸发。将用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(80mlx 3)萃取获得的残留物。用无水na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层，得到为浅棕色粘性液体的标题化合物iiib。该粗产物无需进一步纯化原样用于下一步骤；产率：(4.5g，52％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)：δ5.18(bs,2h)，3.18(d,j＝7.6hz,1h)，2.29-2.04(m,1h)，1.83(s,3h)，1.22(d,j＝10.0hz,1h)，1.11(d,j＝6.8hz,3h)，1.01(d,j＝6.8hz,3h)。
[0560]
步骤-3：2-(双(甲硫基)亚甲基)丙二腈(ia)
[0561]
向冷却至0℃的dmso(50ml)中的丙二腈(5.0g，0.075mol)的搅拌溶液中添加k2co3(11.4g，0.0833mol)、cs2(5.03g，0.0833mol)并在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物冷
却至0℃并添加mei(9.4ml，0.1514mol)，在室温下搅拌反应混合物16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物倒入冰冷的水(50ml)中，过滤，用冷水洗涤并干燥形成的沉淀物，得到为砖红色固体的化合物ia，其无需进一步纯化用于下一步骤；产率：(6.2g，51％)。
[0562]
步骤4：7-氨基-3-异丙基-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(iiic)
[0563]
向吡啶(50ml)中的2-(双(甲硫基)亚甲基)丙二腈ia(6.1g，0.0360mol)的搅拌溶液中添加4-异丙基-5-甲基-1h-吡唑-3-胺iiib(4.5g，0.0360mol)，并在120℃加热反应混合物1.5小时。通过tlc监测反应进展。完成后，向反应中添加200ml水，并通过过滤收集形成的浅黄色残留物。用淡水(200ml)洗涤并真空干燥固体，得到所需的为浅黄色固体的化合物。原材料无需进一步纯化用于下一步骤；产率：(6.0g，71％)。进行lc_ms计算。对于c
12h15
n5s：261.10；观察后：262.10；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3)：δ6.20(bs,2h)，3.09-3.06(m,1h)，2.62(s,3h)，2.40(s,3h)，1.38(d,j＝6.8hz,6h)。
[0564]
步骤-5:7-氨基-3-异丙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(iii)
[0565]
向冷却至0℃的dcm(60ml)中的7-氨基-3-异丙基-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈iiic(6.0g，0.023mol)的搅拌溶液中，逐份添加m-cpba(16.0g，0.092mol)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。通过tlc(极斑)监测反应进展。完成后，用nahco3(100ml)淬灭反应混合物，并用dcm(80mlx 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。用正己烷中的乙酸乙酯(0-30％)对原材料进行硅胶(100-200)柱色谱法，得到所需的为米白色固体的化合物iii；产率：(1.5g，22％)。进行lc_ms计算。对于c
12h15
n5o2s:293.09；观察后：294.05；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.18(bs,2h)，3.42(s,3h)，3.15-3.12(m,1h)，2.45(s,3h)，1.34(d,j＝6.8hz,6h)。
[0566]
7-氨基-3-异丁基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(1v)的合成
[0567][0568]
步骤-1：2-乙酰基-4-甲基戊腈(iva)
[0569]
向三颈rb烧瓶中，取lda(在thf中2m,2.5ml，0.00514mol)，添加thf(10ml)并冷却至-78℃。向该溶液中，在-78℃滴加thf(4ml)中的4-甲基戊腈(cas:542-54-1，0.5g，0.00514mol)，并在-78℃搅拌反应混合物1小时。然后，在-78℃滴加乙酸乙酯(cas:141-78-6，0.45ml，0.00468mol)，并在-78℃搅拌反应混合物2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至0℃，用nh4cl(5ml)饱和溶液淬灭，并用乙酸乙酯(20mlx 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层，得到为黄色粘性油的标题化合物iva；产率：
(0.478g，66％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ3.46-3.42(m,1h)，2.40(s,3h)，1.89-1.76(m,2h)，1.70-1.65(m,1h)，1.0(d,j＝6.4hz,3h)，0.96(d,j＝6.4hz,3h)。
[0570]
步骤-2:4-异丁基-5-甲基-1h-吡唑-3-胺(ivb)
[0571]
向etoh(20ml)中的2-乙酰基-4-甲基戊腈iva(0.470g，0.00337mol)的搅拌溶液中添加水合肼(0.219g，0.00438mol)，并在90℃加热反应混合物15小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并减压蒸发。用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(20mlx 3)萃取所得残留物。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层，得到为浅棕色粘性液体的原材料ivb。获得的粗产物无需进一步纯化原样用于下一步骤；产率：(0.478g，92％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.85(bs,1h)，4.13(bs,2h)，2.04(d,j＝7.2hz,2h)，1.98(s,3h)，1.69-1.62(m,1h)，0.83(d,j＝6.8hz,6h)。
[0572]
步骤-3：2-(双(甲硫基)亚甲基)丙二腈(ia)
[0573]
向冷却至0℃的dmso(50ml)中的丙二腈(cas:109-77-3，5.0g，0.075mol)搅拌溶液中添加k2co3(11.4g，0.0833mol)、cs2(5.03g，0.0833mol)并在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至0℃并添加碘甲烷(9.4ml，0.1514mol)，在室温下搅拌反应混合物16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物倒入冰冷的水(50ml)中，过滤，用冷水洗涤并干燥形成的沉淀物，得到为砖红色固体的化合物ia，其无需进一步纯化用于下一步骤；产率：(6.2g，51％)。
[0574]
步骤-4：7-氨基-3-异丁基-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(ivc)
[0575]
向etoh(10ml)中的2-(双(甲硫基)亚甲基)丙二腈ia(1.0g，0.0065mol)的搅拌溶液中添加tea(1.81ml，0.013mol)和4-异丁基-5-甲基-1h-吡唑-3-胺ivb(1.1g，0.0065mol)，并在100℃微波加热反应混合物1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，蒸发反应混合物，用水(20ml)稀释残留物并用乙酸乙酯(20mlx 3)萃取。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层，得到粗化合物ivc。获得的粗产物无需进一步纯化用于下一步骤；产率：(1.64g，92％)。进行lc_ms计算。对于c
13h17
n5s:275.12；观察后：276.20；[m
+
+h].1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.51(bs,2h)，2.53-2.50(m,2h)，2.45(d,j＝7.2hz,2h)，2.37(t,j＝3.6hz,1h)，2.29(s,3h)，1.95-1.88(m,1h)，0.88-0.85(m,6h)。步骤-5:7-氨基-3-异丁基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(iv)
[0576]
向冷却至0℃的dcm(10ml)中的7-氨基-3-异丁基-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ivc(0.65g，0.00236mol)的搅拌溶液中缓慢添加m-cpba(1.0g，0.0059mol)，并在室温下搅拌反应混合物16小时。通过tlc(极斑)监测反应进展。完成后，用nahco3(50ml)淬灭反应混合物并用dcm(50mlx 3)萃取。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层，得到标题化合物iv。粗产物无需进一步纯化原样用于下一步骤；产率：(0.703g，97％)。进行lc_ms计算。对于c
13h17
n5o2s：307.11；观察后：308.15；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.19(bs,2h)，3.40(s,3h)，2.53-2.52(m,2h)，2.41(s,3h)，1.95-1.92(m,1h)，0.96-0.87(m,6h)。
[0577]
7-氨基-3-(环丙基甲基)-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(v)的合成
[0578][0579]
步骤-1：2-环丙基乙基4-苯磺酸甲酯(va)
[0580]
向冷却至0℃的dcm(75ml)中的2-环丙基-1-乙醇1(cas：2566-44-1,5.0g，0.0581mol)的搅拌溶液中添加吡啶(12.6ml)，然后添加p-tscl(8.9g，0.0470mol)，并在室温下搅拌反应混合物16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用二乙醚(100ml)稀释，依次用水(50ml)、10％hcl(50ml)、水(10ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压蒸发反应混合物，得到为无色液体的化合物va。获得的粗产物无需进一步纯化用于下一步骤；产率：(8.6g，66％)。进行lc_ms计算。对于c
12h16
o3s:140.32；观察后：141.15；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.81(d,j＝8.4hz,2h)，7.35(d,j＝8.4hz,2h)，4.9(t,j＝6.4hz,2h)，2.46(s,3h)，1.56-1.51(m,2h)，0.67-0.65(m,1h)，0.40-0.39(m,2h)，0.04-0.01(m,2h)。
[0581]
步骤-2:3-环丙基丙腈(vb)
[0582]
向dmf(32ml)中的2-环丙基乙基4-苯磺酸甲酯va(8.6g，0.0357mol)的搅拌溶液中添加tbai(0.526g)，然后添加氰化钠(5.2g，0.107mol)，并在90℃加热反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用二乙醚(150ml)稀释，用水(100mlx 3)、盐水(100ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压蒸发将反应混合物，得到所需的为浅棕色粘性液体的产物vb。该获得的粗产物无需进一步纯化用于下一步骤；产率：(3.3g，97％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)：δ3.74-3.72(m,1h)，2.42(t,j＝6.8hz,2h)，1.59-1.51(m,2h)，0.86-0.81(m,1h)，0.56-0.53(m,2h)，0.16-0.13(m,2h)。
[0583]
步骤-3：2-(环丙基甲基)-3-氧代丁腈(vc)
[0584]
在n2气氛下，向三颈rb烧瓶中添加lda(在thf溶液中2m,15.35ml，0.0315mol)和thf(60ml)。将所得混合物冷却至-78℃，并滴加thf(24ml)中的3-环丙基丙腈vb(3.0g，0.0315mol)的溶液，将温度保持至-78℃。在-78℃搅拌反应混合物1小时，并在-78℃滴加乙酸乙酯(cas:141-78-6，2.52g，0.0287mol)。在-78℃搅拌所得混合物2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至0℃，用nh4cl(50ml)饱和溶液淬灭，并用乙酸乙酯(50mlx 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压蒸发合并的有机层，得到为淡黄色粘性油的标题化合物vc；产率：(3.25g，76％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ3.50-3.47(m,1h)，2.41(s,3h)，1.92-1.82(m,1h)，1.80-1.75(m,1h)，0.9-0.86(m,1h)，0.61-0.55(m,2h)，0.25-0.23(m,1h)，0.18-0.14(m,1h)。
[0585]
步骤-4：4-(环丙基甲基)-5-甲基-1h-吡唑-3-胺(vd)
[0586]
向etoh(50ml)中的2-(环丙基甲基)-3-氧代丁腈vc(3.2g，0.0233mol)的搅拌溶液中添加水合肼(2.19ml，0.0349)，并在90℃加热反应混合物16小时。通过tlc监测反应进展。
完成后，将反应混合物冷却至室温并减压蒸发。用nahco3溶液(50ml)稀释并用乙酸乙酯(50mlx 3)萃取所得残留物。有机层用无水na2so4干燥，过滤并减压蒸发，得到标题化合物vd。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤；产率：(3.2g，91％)。进行lc_ms计算。对于c8h
13
n3：151.11；观察后：152.20；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ3.80-3.60(bs,2h)，2.30(d,j＝5.6hz 3h)，1.70-1.50(bs,1h)，0.90-0.83(m,1h)，0.48-0.44(m,2h)，0.14-0.10(m,2h)。
[0587]
步骤-5:2-(双(甲硫基)亚甲基)丙二腈(ia)
[0588]
向冷却至0℃的dmso(50ml)中的丙二腈(cas:109-77-3，5.0g，0.075mol)的搅拌溶液中添加k2co3(11.4g，0.0833mol)、cs2(5.03g，0.0833mol)并在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至0℃并添加碘甲烷(9.4ml，0.1514mol)，在室温下搅拌反应混合物16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物倒入冰冷的水(50ml)中，过滤，用冷水洗涤并干燥形成的沉淀物，得到为砖红色固体的化合物ia，其无需进一步纯化用于下一步骤；产率：(6.2g，51％)。
[0589]
步骤-6：7-氨基-3-(环丙基甲基)-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(ve)
[0590]
向吡啶(40ml)中的2-(双(甲硫基)亚甲基)丙二腈ia(3.3g，0.0198mol)的搅拌溶液中添加4-(环丙基甲基)-5-甲基-1h-吡唑-3-胺vd(3.0g，0.0198mol)，并在n2气氛下，在120℃加热反应混合物16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并倒入冰冷的水(50ml)中。过滤，干燥，用乙酸乙酯(10％)和正己烷(90％)的冷混合物洗涤并真空干燥形成的沉淀物，得到所需的为浅黄色固体的化合物；产率：(4.3g，80％)。进行lc_ms计算。对于c
13h15
n5s：273.10；观察后：274.10；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ6.26(bs,2h)，2.61-2.57(m,5h)，2.41(s,3h)，1.00-0.90(bs,1h)，0.45-0.43(m,2h)，0.24-0.22(m,2h)。
[0591]
步骤-7:7-氨基-3-(环丙基甲基)-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(v)
[0592]
向dcm(50ml)中的冷却至0℃的7-氨基-3-(环丙基甲基)-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ve(2.3g，0.00842mol)的搅拌溶液中缓慢添加m-cpba(5.8g，0.0337mol)，并在室温下搅拌反应混合物30分钟。通过tlc监测反应进展。完成后，用nahco3(30ml)淬灭反应，并用dcm(50mlx 3)萃取。再用饱和的nahco3(30mlx 2)洗涤，然后用盐水洗涤合并的有机层。用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩有机层，得到所需的为浅黄色固体的化合物v；产率：(2.1g，81％)。进行lc_ms计算。对于c
13h15
n5o2s:305.09；观察后：306.10；[m
+
+h].1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.00-6.60(bs,2h)，3.39(s,3h)，2.64(d,j＝6.8hz,2h)，2.50(s,3h)，0.99-0.97(bs,1h)，0.49-0.46(m,2h)，0.24-0.22(m,2h)。
[0593]
(6-甲基吡啶-2-基)六亚甲基四胺(vi)的合成
[0594]
[0595]
步骤-1：6-甲基吡啶醛(via)
[0596]
在-78℃，向甲苯(50ml)中的2-溴-6-甲基吡啶(cas:5315-25-3，5g，0.0290mol)的溶液中滴加n-buli(在thf溶液中2.5m,11.62ml，0.0290mol)。在-78℃搅拌反应混合物1小时。在-78℃，向该溶液中滴加dmf(2.69ml，0.0348mol)。在-50℃搅拌反应混合物1小时，然后在5-10℃搅拌30分钟，在室温下搅拌40分钟。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至0℃，用nh4cl(50ml)饱和溶液淬灭，并用乙酸乙酯(2x75ml)萃取。用盐水溶液(50ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层，得到原材料，用60-120硅胶柱对其进行纯化。用5％己烷中的乙酸乙酯洗脱产物，得到为浅黄色液体的化合物via。产率：(1.4g，40％)。进行lc-ms计算。对于c7h7no:121.15；观察后：122.15；[m
+
+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.054(s,1h)，7.745-7.799(m,2h)，7.386-7.404(d,j＝6.8hz,1h)，2.672(s,3h)。
[0597]
步骤-2：(6-甲基吡啶-2-基)六亚甲基四胺(vi)
[0598]
向甲醇(25ml)中的6-甲基吡啶醛via(1.4g，0.0115mol)的搅拌溶液中添加乙酸铵(8.9g，0.115mol)，在室温下搅拌反应混合物30分钟。然后逐份添加氰基硼氢化钠(0.58g，0.0092mol)，并在室温下继续搅拌10小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压去除反应物料中的溶剂。用水(50ml)吸收并用水化的氢氧化钾碱化获得的残留物。用5％dcm(3x100ml)中的meoh提取产物。用na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层，得到为棕色液体的标题化合物vi。产率：1.2g(85％)。进行lc-ms计算。对于c7h
10
n2:122.08；观察后：123.08；[m
+
+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.516-7.554(t,j＝7.6hz,1h)，7.091-7.072(d,j＝7.6hz,1h)，7.025-7.006(d,j＝7.6hz,1h)，3.935(s,2h)，2.546(s,3h)。
[0599]
(6-乙基吡啶-2-基)六亚甲基四胺(vii)的合成
[0600][0601]
步骤-1：6-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶甲腈(viia)
[0602]
向tea(0.060mol)中添加6-溴吡啶甲腈(cas:122918-25-6，1.5g，0.008mol)的搅拌溶液，在氮气下进行净化。向其中添加三甲基硅烷基乙炔(1.37ml，0.009mol)，然后添加碘化亚铜(0.036g，0.0003mol)并继续净化10分钟以上。之后，添加pd(pph3)2cl2(0.089g，0.0001mol)。然后在室温下搅拌反应混合物30分钟。通过tlc监测反应进展。完成后，用硅藻土床过滤并浓缩反应混合物，得到所需的粗产物viia。产率：(1.2g，75％)。进行lc_ms计算。对于c
11h12
n2si：200.08；观察后：201.15；[m
+
+1]。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.824-7.784(t,j＝8.4hz,1h)，7.652-7.617(t,j＝7.2hz,2h)，0.287(s,9h)。
[0603]
步骤-2:6-乙炔基吡啶甲腈(viib)
[0604]
向冷却至0℃的meoh(15ml)中的6-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶甲腈viia(1.5g，0.005mol)的搅拌溶液中添加k2co3(0.829g，0.005mol)，并在0℃搅拌反应混合物30分钟。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)稀释反应混合物并用dcm(3x50ml)萃取。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。用20％己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过柱色谱法纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物viib；产率：(0.260g，34％)。进行lc_ms计算。对于c8h4n2:
128.04；观察后：未电离。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.857-7.818(d,j＝7.6hz,1h)，7.684-7.7.664(d,j＝8hz,2h)，3.289(s,h)。
[0605]
步骤-3：(6-乙基吡啶-2-基)六亚甲基四胺(vii)
[0606]
向用n2净化10分钟的meoh(3ml)中的6-乙炔基吡啶甲腈viib(0.260g，0.00203mol)的搅拌溶液中添加pd/c(0.100g)，并在室温下在h2气氛下搅拌反应混合物24小时。通过tlc监测反应进展。完成后，通过硅藻土过滤反应混合物并浓缩滤液。用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱原材料，通过柱色谱法纯化，得到为浅黄色液体的标题化合物vii；产率：(0.100g，36％)。进行lc_ms计算。对于c8h
12
n2:136.10；观察后：137；[m
+
+1]。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.583-7.544(d,j＝7.6hz,1h)，7.094-7.075(d,j＝7.6hz,1h)，7.040-7.021(d,j＝7.6hz,1h)，3.959(s,2h)，2.840-2.784(q,j＝7.6hz,2h)，1.322-1.255(t,j＝8hz,3h)。
[0607]
n-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)六亚甲基四胺(viii)的合成
[0608][0609]
步骤-1：(e)-n-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)六亚甲基四胺(viiia)
[0610]
向分子筛中的甲醇(5ml)中的6-甲基吡啶醛via(0.1g，0.000825mol)的搅拌溶液中添加甲胺(2ml，在甲醇溶液中30％)，并在室温下搅拌所得反应混合物16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，通过硅藻土床过滤并减压蒸发反应混合物，得到粗产物viiia。将获得的粗化合物直接用于下一步骤。产率：(0.12g，100％)。
[0611]
步骤-2：n-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)六亚甲基四胺(viii)
[0612]
在0℃，向甲醇(5ml)中的(e)-n-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)六亚甲基四胺viiia(0.120g，0.00089mol)的搅拌溶液中添加硼氢化钠(0.051g，0.00134mol)。然后使温度达到室温，在室温下搅拌反应混合物2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压蒸发反应混合物，用10ml水稀释，并用10％dcm(20mlx 3)中的甲醇萃取。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。用10％dcm中的甲醇洗脱通过用10％dcm中的甲醇洗脱通过手动柱色谱法纯化的粗产物，得到产物viii。产率：(0.123g，101％)。进行lc_ms计算。对于c8h
12
n2：136.0；观察后：137；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.647-7.608(t,j＝8hz,1h)，7.324-7.305(d,j＝7.6hz,1h)，7.149-7.130(d,j＝7.6hz,1h)，4.229(s,2h)，2.730(s,3h)，2.559(s,3h)。
[0613]
1-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-胺(ix)的合成
[0614][0615]
步骤-1：1-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-酮(ixa)
[0616]
向-78℃的thf(65ml)中的2,6-二甲基吡啶(cas：108-48-5，5.0g，0.046mol)的搅拌溶液中滴加正丁基锂(20.5ml，0.0512mol)，并搅拌1小时。然后，在-78℃缓慢添加n,n-二甲基乙酰胺(4.1ml，0.0443mol)，并在室温下搅拌16小时。完成(tlc)后，将反应混合物冷却
至室温，用1.2m hcl溶液(25ml)进行淬灭，并在室温下搅拌30分钟。然后，用乙酸乙酯(200mlx 3)萃取反应混合物。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。用5％己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过快速柱色谱法纯化，得到为黄色液体的标题化合物ixa；产率：(0.713g，10.2％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.54(t,j＝7.6hz,1h)，7.05(d,j＝7.6hz,1h)，7.00(d,j＝8.0hz,1h)，3.89(s,2h)，2.54(s,3h)，2.22(s,3h)。
[0617]
步骤-2：1-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-胺(ix)
[0618]
向meoh(20ml)中的1-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-酮ixa(0.713g，0.00475mol)的搅拌溶液中添加乙酸铵(3.7g，0.04753mol)，并在室温下搅拌30分钟。然后逐份添加nacnbh3(0.21g，0.003327mol)，并在室温下搅拌反应混合物16小时。然后通过tlc监测反应进展。完成后，浓缩反应混合物，并用nahco3饱和溶液(50ml)稀释，用二乙醚(50mlx 3)萃取。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层，得到所需的为浅绿色液体的产物ix。获得的粗产物无需进一步纯化用于下一步骤；产率：(0.43g，60％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ7.56(t,j＝7.6hz,1h)，7.04(d,j＝7.6hz,1h)，7.00(d,j＝7.6hz,1h)，3.21-3.18(m,1h)，2.64(dd,j＝6.8hz,2.4hz,2h)，2.42(s,3h)，0.98(dd,j＝6.4hz,2.4hz,3h)。
[0619]
2-(6-(氨甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇(x)的合成
[0620][0621]
步骤-1：吡啶-2,6-二羧酸(xa)
[0622]
向250ml水中的2,6-二甲基吡啶(cas：108-48-5，10g，0.17mol)de溶液中缓慢添加29.49g高锰酸钾(0.34mol)，并进行搅拌。将混合物回流直到紫色消失。然后，将混合物冷却至室温，缓慢添加另一部分高锰酸钾(29.49g，0.34mol)和水(150ml)。再将混合物在100℃回流16小时，直到紫色消失。将混合物冷却至室温。过滤并去除溶剂，直到残留物体积降至100ml，然后缓慢添加硫酸(70％，17.5ml)。过滤沉淀物，得到吡啶-2,6-二羧酸xa。产率：(8.5g，55％)。进行lc_ms计算。对于c7h5no4：167.02；观察后:168.02；[m
+
+1]。
[0623]
步骤-2：二甲基吡啶-2,6-二羧酸酯(xb)
[0624]
向甲醇(1l)中的吡啶-2,6-二羧酸xa(8.5g，0.00598mol)的搅拌溶液中滴加浓硫酸(4ml)。在60℃回流反应混合物16小时。反应完成后，通过真空蒸发去除溶剂，添加水，过滤并干燥形成的固体，得到标题化合物xb。产率：(5g，51％)。进行lc_ms计算。对于c9h9no4：195.05；观察后：196.15；[m
+
+1]。1h nmr(400mhz,cdcl3)：δ8.338-8.314(m,2h)，8.055-8.013(m,1h)，4.036(s,6h)。
[0625]
步骤-3：甲基6-(羟甲基)吡啶甲酸酯(xc)
[0626]
将甲醇(174ml)和二氯甲烷(74ml)的溶剂混合物中的2,6-二甲基吡啶-2,6-二羧
酸酯xb(5g，0.00487mol)的溶液放入500ml圆底烧瓶中。在0℃将nabh4(1.45g，0.00502mol)逐份添加到反应混合物中。在室温过夜搅拌所得溶液，然后通过添加水化的氯化铵(250ml)使其淬灭。用二氯甲烷(2x200ml)萃取所得溶液，用na2so4干燥，过滤并真空浓缩合并的有机层。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)为洗脱剂，将残留物施加到硅胶柱上，得到为白色固体的甲基6-(羟甲基)吡啶-2-羧酸酯xc。产率：(3.9g，93％)。进行lc_ms计算。对于c8h9no3：167.16；观察后：168.20；[m
+
+1]。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.048-8.029(d,j＝7.6hz,1h)，7.875-7.837(t,j＝7.6hz,1h)，7.541-7.522(d,j＝7.6hz,1h)，4.863(s,2h)，4.002(s,3h)。
[0627]
步骤-4：2-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇(xd)
[0628]
在0℃向二乙醚(300ml)中的甲基6-(羟甲基)吡啶甲酸酯xc(3g，0.0179mol)的搅拌溶液中滴加溴化甲基镁(3.4m,0.0358mol，10.5ml)。然后在室温下搅拌反应混合物3小时。完成后，用nh4cl淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(3x200ml)萃取。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。用30％己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过柱色谱法纯化，得到为浅黄色油的标题化合物；产率：(2.2g，73％)。进行lc_ms计算。对于c8h9no3：167.16；观察后：168.20；[m
+
+1]。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.735-7.696(t,j＝8hz,1h)，7.333-7.313(d,j＝8hz,1h)，7.201-7.182(d,j＝7.6hz,1h)，4.783(s,2h)，4.412(s,1h)，3.190(s,1h)，1.566(s,6h)。
[0629]
步骤-5:2-(6-(叠氮甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇(xe)
[0630]
向thf(5ml)中的2-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇xd(0.4g，0.0832mol)的搅拌溶液中，在室温下添加dppa(0.0832mol)。将混合物冷却至0℃，并以内部温度不超过20℃的速率添加dbu(0.0832mol)。然后将反应混合物加热至40℃并搅拌16小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，添加水(20ml)并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。用10％己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过柱色谱法纯化，得到为棕色液体的标题化合物xe；产率：(0.26g，57％)。进行lc_ms计算。对于c9h
12
n4o：192.10；观察后：193.10；[m
+
+1]。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.743-7.724(t,j＝7.6hz,1h)，7.337-7.317(d,j＝8hz,1h)，7.245-7.226(d,j＝7.6hz,1h)，4.905(s,1h)，4.465(s,2h)，1.550(s,6h)。
[0631]
步骤-6：2-(6-(氨甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇(x)
[0632]
向在室温下甲醇(10ml)中的2-(6-(叠氮甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇xe(0.26g)的搅拌溶液中添加pd/c(100mg)。在氢气下在相同温度下搅拌反应混合物1小时。完成后，通过硅藻土床过滤反应混合物，并用甲醇洗涤床。减压浓缩滤液，得到为棕色液体的标题化合物x；产率：(0.3克，粗产物)。获得的粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。
[0633]
2-(5-甲基吡啶-2-基)乙-1-胺(xi)的合成
[0634][0635]
步骤-1：2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈(xia)
[0636]
在-78℃向正丁基锂(14ml，0.034mol)在thf(75ml)中的搅拌溶液中添加acn(1.75ml，0.0388mol)并搅拌1小时。然后缓慢添加2-溴-5-甲基吡啶(cas:3510-66-5，1.67g，0.0097mol)，并在室温下搅拌2小时。完成(tlc)后，用冰冷的水(50ml)稀释反应混合
物，并用乙酸乙酯(50mlx 3)萃取。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层，得到所需产物xia。产率：(0.6g，粗产物)。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。
[0637]
步骤-2:2-(5-甲基吡啶-2-基)乙-1-胺(xi)
[0638]
在室温下向在thf(100ml)中的2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈xia(0.6g，0.0045mol)的搅拌溶液中添加bh
3-me2s(10ml，0.0020mol)，并在70℃搅拌2小时。完成(tlc)后，将反应混合物冷却至室温，然后添加meoh(5ml)和10ml1n hcl，用分离水层的乙酸乙酯洗涤该层，用1n naoh碱化水层并用dcm(100mlx 3)萃取。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层，得到标题化合物xi，粗产物无需纯化用于下一步骤；产率：(0.2g，32％)。进行lc_ms计算。对于c8h
12
n2：136.10；观察后：137.2；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.35(s,1h)，7.42(d,j＝7.6hz,1h)，7.06(d,j＝8.0hz,1h)，3.12(t,j＝6.4hz,2h)，2.91(d,j＝6.4hz,2h)，2.3(s,3h)。
[0639]
2-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-胺(xii)的合成
[0640][0641]
步骤-1：5-氟吡啶醛(xiia)
[0642]
向-78℃的甲苯(30ml)中的2-溴-5-氟吡啶(cas:41404-58-4，2.69g，0.0147mol)的搅拌溶液中滴加正丁基锂(5.9ml，0.0147mol)并搅拌1小时。然后在-50℃缓慢添加dmf(1.36ml)并搅拌30分钟。完成(tlc)后，用meoh(30ml)淬灭反应混合物，并在5-10℃搅拌30分钟。然后添加nh4cl溶液(75ml)，并在室温下搅拌40分钟，然后用乙酸乙酯(100mlx 3)萃取。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。用5％己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过快速柱色谱法纯化，得到为黄色液体的标题化合物xiia；产率：(1.01g，54.89％)。进行lc_ms计算。对于c6h4fno：125.03；观察后：126.00；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ10.04(s,1h)，8.63(d,j＝2.0hz,1h)，8.05-8.02(m,1h)，7.58(dt,j＝8.4hz,2.8hz,1h)。
[0643]
步骤-2：(e)-5-氟-2-(2-硝基乙烯基)吡啶(xiib)
[0644]
向dcm(20ml)中的5-氟吡啶醛xiia(1.01g，0.00807mol)的搅拌溶液中添加tea(2.24ml，0.0161mol)和硝基甲烷(0.52ml，0.00968mol)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压蒸发反应混合物。将原材料溶解在dcm(20ml)中，并在0℃用tea(1.77ml，0.0242mol)和mscl(2.75ml，0.0242mol)处理，在室温下搅拌反应混合物20分钟。通过tlc监测反应进展。完成后，减压蒸发反应混合物。用10％己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过柱色谱法纯化，得到为绿色固体的标题化合物xiib；产率：(1.2g，88.8％)。进行lc_ms计算。对于c7h5fn2o2：168.03；观察后：169.00；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.54(s,1h)，7.93(q,j＝12.8hz,2h)，7.50-7.49(m,2h)。
[0645]
步骤-3：2-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-胺(xii)
[0646]
在-20℃向thf(50ml)中的(e)-5-氟-2-(2-硝基乙烯基)吡啶xiib(1.2g，0.0071mol)的搅拌溶液中滴加lah(在thf溶液中1m,21.4ml，0.024mol)。然后使温度达到室
温，在室温下搅拌反应混合物2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至0℃，用na2so4饱和溶液(50ml)淬灭，并用乙酸乙酯(50mlx 3)萃取。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。用10％dcm中的甲醇nh3洗脱原材料，通过柱色谱法纯化，得到为浅绿色液体的标题化合物；产率：(0.35g，35％)。进行lc_ms计算。对于c7h9fn2：140.07；观察后：141.2；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.45(d,j＝3.2hz,1h)，7.62(dd,j＝8.4hz,2.8hz,1h)，7.34-7.31(m,1h)，2.88(t,j＝6.4hz,2h)，2.81(d,j＝6.4hz,2h)，2.5(bs,2h)。
[0647]
2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-胺(xiii)的合成
[0648][0649]
步骤-1：(e)-6-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)吡啶(xiiia)
[0650]
向dcm(20ml)中的6-甲氧基吡啶醛(cas:54221-96-4，1.0g，0.00724mol)的搅拌溶液中添加tea(2.19g，0.0217mol)和硝基甲烷(1.32g，0.0216mol)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压蒸发反应混合物。将原材料溶解在dcm(20ml)中，并在0℃用tea(2.19g，0.0217mol)和甲磺酰氯(2.47g，0.0217mol)处理，在室温下搅拌反应混合物30分钟。通过tlc监测反应进展。完成后，减压蒸发反应混合物。并且，用7％己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过柱色谱法纯化，得到为黄色固体的标题化合物xiia；产率：(0.8g，80％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.016-7.983(d,j＝13.2hz,1h)，7.845-7.812(d,j＝13.2hz,1h)，7.652-7.614(t,j＝8hz,1h)，7.069-7.052(d,j＝6.8hz,1h)，6.863-6.843(d,j＝8hz,1h)，3.969(s,3h)。
[0651]
步骤-2:2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-胺(xiii)
[0652]
在-10℃向dee(16ml)中的(e)-6-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)吡啶2(0.8g，0.0044mol)的搅拌溶液中滴加lah(在thf溶液中1m,13.3ml，0.0133mol)。然后使温度达到室温，在室温下搅拌反应混合物2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至0℃，并用冷冻水(10ml)、15n水化的氢氧化钠(1ml)淬灭，用10％dcm(20mlx 3)中的甲醇萃取。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层，得到为棕色液体的粗产物xiii。粗产物无需纯化用于下一步骤；产率：(0.43g，63％)。进行lc_ms计算。对于c8h
12
n2o:152；观察后：153；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.477(d,1h)，6.733-6.726(d,j＝2.8hz,1h)，6.570-6.560(m,2h)，3.918(s,3h)，3.108(t,2h)，2.820(t,2h)。
[0653]
2-(6-甲基吡啶-2-基)乙-1-胺(xiv)的合成
[0654][0655]
步骤-1：(e)-6-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)吡啶(xva)
[0656]
向dcm(80ml)中的6-甲基吡啶醛via(8.0g，0.0660mol)的搅拌溶液中添加tea(13.36g，0.132mol)和硝基甲烷(5.15g，0.079mol)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。通
过tlc监测反应进展。完成后，减压蒸发反应混合物。将原材料溶于dcm(80ml)中，在0℃用tea(20.03g，0.198mol)和甲磺酰氯(22.58g，0.198mol)处理，并在室温下搅拌反应混合物30分钟。通过tlc监测反应进展。完成后，减压蒸发反应混合物。并且，用7-10％己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过柱色谱法纯化，得到为棕色液体的标题化合物xva；产率：(9g，83.33％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.076-8.042(d,j＝13.6hz,1h)，7.942-7.910(d,j＝12.8hz,1h)，7.722-7.605(t,j＝7.2hz,1h)，7.331-7.314(d,j＝6.8hz,1h)，7.278-7.266(d,j＝4.8hz,1h)，2.263(s,3h)。
[0657]
步骤-3：2-(6-甲基吡啶-2-基)乙-1-胺(xiv)
[0658]
在0℃向dee(700ml)中的(e)-6-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)吡啶2(9.18g，0.0559mol)的搅拌溶液中滴加lah(在thf溶液中1m,224ml，0.22mol)。然后将温度升至40℃并持续2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至0℃，并用冷冻水(50ml)、15n水化的氢氧化钠淬灭，通过硅藻土床过滤。用dee(250ml)洗涤硅藻土床。减压蒸馏出滤液中的dee，得到为棕色液体的标题化合物xiv，其无需进一步纯化用于下一步骤。产率：(5.09g，67％)。进行lc_ms计算。对于c8h
12
n2：136；观察后：137；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.577-7.539(t,j＝8hz,1h)，7.050-7.012(m,2h)，2.867-2.807(t,j＝6.8hz,2h)，2.771-2.750(t,j＝8.4hz,2h)，2.420(s,3h)。
[0659]
2-(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)丙-2-醇(xv)的合成
[0660][0661]
步骤-1：6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶醛(xva)
[0662]
在0℃向dcm(50ml)中的2-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇xd(1.8g，0.0107mol)的搅拌溶液中逐份添加dmp(6.85g，0.0161mol)。并且在相同温度下搅拌反应混合物30分钟。通过tlc监测反应。完成后，反应混合物用水化的碳酸氢钠(50ml)淬灭，并用dcm(100mlx 3)萃取。用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩有机层。通过柱色谱法纯化粗化合物，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱产物，得到为浅黄色油的标题化合物xva。产率：(1.1g，62％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ10.094(s,1h)，7.929-7.870(m,2h)，7.659-7.641(d,j＝7.2hz,1h)，4.606(bs,1h)，1.607(s,6h)。
[0663]
步骤-2：(e)-2-(6-(2-硝基乙烯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(xvb)
[0664]
向dcm(5ml)中的6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶醛xva(0.5g，0.00303mol)的搅拌溶液中添加tea(0.613g，0.00606mol)和硝基甲烷(0.1g，0.0016mol)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压蒸发反应混合物。将原材料溶解在dcm(20ml)中，并在0℃用tea(0.67g，0.00663mol)和甲磺酰氯(0.756g，0.00663mol)处理，在室温下搅拌反应混合物30分钟。通过tlc监测反应进展。完成后，减压蒸发反应混合物。并且用7％己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过柱色谱法纯化，得到为黄色固体的标题化合物xvb；产率：(0.35g，76％)。进行lc_ms计算。对于c
10h12
n2o3:208.08；观察后：209.20；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.036-8.003(d,j＝13.2hz,1h)，7.951-7.918(d,j＝13.2hz,1h)，
7.841-7.801(t,j＝8hz,1h)，7.531-7.510(d,j＝8.4hz,1h)，7.406-7.388(d,j＝7.2hz,1h)，1.577(s,6h)。
[0665]
步骤-3：2-(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)丙-2-醇(xv)
[0666]
在0℃向二乙醚(26ml)中的(e)-1-甲基-3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑3(0.55g，0.00264mol)的搅拌溶液中滴加lah(在thf溶液中1m,0.401g，0.0106mol)。然后使温度达到室温，在40℃搅拌反应混合物3小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至0℃，并用冷冻水(3ml)、15n水化的氢氧化钠(2ml)淬灭。过滤并用dee(25ml)洗涤无机盐。减压浓缩滤液中的溶剂，得到粗化合物xv，其无需进一步纯化用于下一步骤。产率：(0.3g，63％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ7.666-7.628(t,j＝7.2hz,1h)，7.450-7.432(d,j＝7.2hz,1h)，7.069-7.050(d,j＝7.6hz,1h)，2.886-2.870(t,j＝6.4hz,2h)，2.784-2.766(t,j＝7.2hz,2h)，1.414(s,6h)。
[0667]
2-(1-乙基-1h-吡唑-3-基)乙-1-胺(xvi)的合成
[0668][0669]
步骤-1：1-乙基-1h-吡唑-3-甲醛(xvia)
[0670]
向dmf(20ml)中的1h-吡唑-3-甲醛(cas：3920-50-1，3g，0.031mol)的搅拌溶液中添加碳酸钾(10g，0.0723mol)和碘乙烷(5.8g，0.0374mol)，并在室温下搅拌反应混合物16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，添加水(30ml)，并用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。用10％盐水溶液(50ml)洗涤组合的乙酸乙酯层。用硫酸钠干燥，过滤并浓缩有机层，得到粗产物1-乙基-1h-吡唑-3-甲醛，用30％己烷中的乙酸乙酯通过柱色谱法进一步纯化该产物，得到为黄色液体的标题化合物xvi。产率：(2.4g，63％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.982(s,1h)，7.467-7.462，(d,j＝2hz,1h)，6.808-6.802(d,j＝2.4hz,1h)，4.307-4.252(q,j＝7.2hz,2h)，1.572-1.536(t,j＝7.2hz,3h)。
[0671]
步骤-2：(e)-1-乙基-3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑(xvib)
[0672]
向硝基甲烷(22ml)中的1-乙基-1h-吡唑-3-甲醛2(2.4g，0.0193mol)的搅拌溶液中添加乙酸铵(2.3g，0.029mol)，并将反应混合物在100℃搅拌1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压去除反应物料中的溶剂。用水(50ml)吸收并用乙酸乙酯(3x35ml)萃取残留物。用10％盐水溶液(35ml)洗涤组合的乙酸乙酯层。用na2so4干燥，过滤并减压浓缩有机层，得到所需的产物xvib。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：(1.6g，49％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.990-7.956(d,j＝13.6hz,1h)，7.637-7.604(d,j＝13.2hz,1h)，7.450-7.446(d,j＝1.6hz,1h)，6.542-6.538(d,j＝1.6hz,1h)，4.253-4.190(q,j＝7.2hz,2h)，1.543-1.506(t,j＝7.2hz,3h)。
[0673]
步骤-3：2-(1-乙基-1h-吡唑-3-基)乙-1-胺(xvi)
[0674]
在0℃向dee(60ml)中的(e)-1-乙基-3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑3(1.5g，0.0089mol)的搅拌溶液中滴加lah(在thf溶液中1m,36ml，0.036mol)。然后使温度达到室温，在40℃搅拌反应混合物3小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至0
℃，并用冷冻水(2ml)、15n水化的氢氧化钠(1ml)淬灭。过滤并用dee(25ml)洗涤无机盐。减压浓缩滤液中的溶剂，得到粗化合物xvi，其无需进一步纯化用于下一步骤。产率：(1g，81％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.312(d,1h)，6.054-6.050(d,1h)，4.150-4.096(q,j＝7.2hz,2h)，3.008-2.974(t,2h)，2.787-2.754(t,2h)，1.483-1.432(t,j＝7.2hz,3h)。
[0675]
2-(1-乙基-1h-吡唑-3-基)乙-1-胺(xvii)的合成
[0676][0677]
步骤-1：1-甲基-1h-吡唑-3-甲醛(xviia)
[0678]
向dmf(25ml)中的1h-吡唑-3-甲醛(cas：3920-50-1,5g，0.052mol)的搅拌溶液中添加碳酸钾(17.97g，0.13mol)和碘甲烷(8.86g，0.0624mol)，并在室温下搅拌反应混合物16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，添加水(50ml)并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。用10％盐水溶液(50ml)洗涤组合的乙酸乙酯层。用硫酸钠干燥，过滤并浓缩有机层，得到粗产物1-甲基-1h-吡唑-3-甲醛，用30％己烷中的乙酸乙酯通过柱色谱法进一步纯化该产物，得到为黄色液体的标题化合物xviia。产率：(2.6g，45％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.960(s,1h)，7.431-7.427(d,j＝1.6hz,1h)，6.812-6.805(d,j＝2.8hz,1h)，4.020(s,1h)。
[0679]
步骤-2：(e)-1-甲基-3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑(xviib)
[0680]
向硝基甲烷(43ml)中的1-甲基-1h-吡唑-3-甲醛xviia(2.4g，0.020mol)的搅拌溶液中添加乙酸铵(2.5g，0.031mol)，并在100℃搅拌反应混合物1小时。然后通过tlc监测反应进展。完成后，减压去除反应物料中的溶剂。用水(50ml)吸收，并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取残留物。用10％盐水溶液(50ml)洗涤组合的乙酸乙酯层。用na2so4干燥，过滤并减压浓缩有机层。用20％己烷中的乙酸乙酯通过柱色谱法纯化粗产物，得到纯标题化合物xviib。产率：(1.4g，49％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.970-7.936(d,j＝13.6hz,1h)，7.631-7.598(d,j＝13.2hz,1h)，7.428-7.422(d,j＝2.4hz,1h)，6.549-6.543(d,j＝2.4hz,1h)，3.971(s,3h)。
[0681]
步骤-3：2-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)乙-1-胺(xvii)
[0682]
在0℃向dee(60ml)中的(e)-1-甲基-3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑3(1.4g，0.009mol)的搅拌溶液中滴加lah(在thf溶液中1m,29ml，0.029mol)。然后使温度达到室温，在40℃搅拌反应混合物3小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至0℃，并用冷冻水(2ml)、15n水化的氢氧化钠(1ml)淬灭。过滤并用dee(25ml)洗涤无机盐。减压浓缩滤液中的溶剂，得到粗化合物xvii，该产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：(1g，87％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.278-7.268(d,j＝4hz,1h)，6.053-6.050(d,j＝1.2hz,h)，3.853(s,3h)，3.008-2.969(t,j＝6.8hz,2h)，2.778-2.745(t,j＝6.8hz,2h)。
[0683]
2-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇(xviii)的合成
[0684][0685]
步骤-1：2-(3-甲酰基-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯(xviiia)
[0686]
向dmf(5ml)中的1h-吡唑-3-甲醛(cas：3920-50-1，1g，0.01mol)的搅拌溶液中添加碳酸钾(3g，0.02mol)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(2g，0.01mol)，并在室温下搅拌反应混合物16小时。然后通过tlc监测反应进展。完成后，添加水(25ml)并用乙酸乙酯(3x25ml)萃取。用10％盐水溶液(25ml)洗涤组合的乙酸乙酯层。用硫酸钠干燥，过滤并浓缩有机层，得到粗化合物，用30％己烷中的乙酸乙酯通过柱色谱法进一步纯化该粗化合物，得到标题化合物xviiia。产率：(1.8g，82％)。进行lc_ms计算。对于c
10h14
n2o3：210.06；观察后：211.20；[m
+
+1]。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.980(s,1h)，7.623(s,1h)，6.836(s,1h)，4.217-4.164(q,j＝7.2hz,2h)，1.999(s,6h)，1.235-1.200(t,j＝6.8hz,3h)。
[0687]
步骤-2：(e)-2-甲基-2-(3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑-1-基)丙酸乙酯(xviiib)
[0688]
向硝基甲烷(17ml)中的2-(3-甲酰基-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯xviiia(1.8g，0.008mol)的搅拌溶液中添加乙酸铵(0.99g，0.0121mol)，并在100℃搅拌反应混合物1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压去除反应物料中的溶剂。用20％己烷中的乙酸乙酯通过柱色谱法纯化粗产物，得到纯标题化合物xviiib。产率：(0.55g，25％)。进行lc_ms计算。对于c
11h15
n3o4：253.11；观察后：254.20；[m
+
+1]。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.007-7.973(d,j＝13.6hz,1h)，7.629-7.611(m,2h)，7.509-7.504(d,j＝2hz,1h)，6.580-6.574(d,j＝2.4hz,1h)，4.210-4.120(q,j＝7.6hz,2h)，1.187(s,6h)，1.237-1.163(t,j＝7.6hz,3h)。
[0689]
步骤-3:2-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇(xviii)
[0690]
在0℃向dee(15ml)中的(e)-2-甲基-2-(3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑-1-基)丙酸乙酯4(0.55g，0.0021mol)的搅拌溶液中滴加lah(在thf溶液中1m,8.7ml，0.0086mol)。然后使温度达到室温，在40℃搅拌反应混合物3小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至0℃，并用冷冻水(2ml)、15n水化的氢氧化钠(1ml)淬灭。过滤并用dee(25ml)洗涤无机盐。减压浓缩滤液中的溶剂，得到粗化合物xviii，该化合物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：(0.35g，88％)。进行lc_ms计算。对于c9h
17
n3o：183.14；观察后:184.30；[m
+
+1]。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.449(s,2h)，6.071(s,1h)，3.76(s,2h)，2.999-2.968(t,j＝7.6hz,2h)，2.811-2.740(t,j＝7.6hz,2h)，1.596(s,6h)。
[0691]
2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-胺(xix)的合成
[0692][0693]
步骤-1：(e)-5-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)吡啶(xixa)
[0694]
向dcm(20ml)中的5-甲氧基吡啶醛1(2.0g，0.0145mol)的搅拌溶液中添加tea(4.04ml，0.029mol)和硝基甲烷2(1.06g，0.0174mol)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压蒸发反应混合物。将原材料溶解在dcm(20ml)中并在0℃用tea(6.06ml，0.0435mol)和甲磺酰氯(3.37ml，0.0435mol)处理，在室温下搅拌反应混合物30分钟。通过tlc监测反应进展。完成后，减压蒸发反应混合物。用10％己烷中的乙酸乙酯洗脱粗产物，通过柱色谱法纯化，得到为黄色固体的标题化合物xixa；产率：(2.47g，94％)。进行lc_ms计算。对于c8h8n2o3:180.05；观察后:181.00；[m++h]。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.38(d,j＝3.2hz,1h)，7.43(d,j＝8.4hz,1h)，7.26(s,1h)，7.22(dd,j＝8.4，2.8hz,1h)，3.92(s,3h)。
[0695]
步骤-2:2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-胺(xix)
[0696]
在-10℃向thf(90ml)中的(e)-5-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)吡啶3(2.74g，0.0152mol)的搅拌溶液中滴加lah(在thf溶液中1m,45.6ml，0.0456mol)。然后使温度达到室温，将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至0℃，用na2so4饱和溶液(50ml)淬灭，并用乙酸乙酯(50mlx 3)萃取。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。用10％dcm中的甲醇nh3洗脱粗产物，通过柱色谱法纯化，得到为棕色液体的标题化合物xix；产率：(0.8g，34.78％)。1h nmr(400mhz,dmso):δ8.19(d,j＝2.8hz,1h)，7.3(dd,j＝8.4，3.2hz,1h)，7.19(d,j＝8.8hz,1h)，3.79(s,3h)，2.88(t,j＝6.0hz,2h)，2.74(t,j＝6.8hz,2h)。
[0697]
7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(xx)和7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基亚磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(xxa)的混合物的合成
[0698][0699]
步骤-1：4-氯-3-甲基-1h-吡唑-5-胺(xxb)的合成
[0700]
在0℃向dcm(50ml)中的3-甲基-1h-吡唑-5-胺(cas：268724-49-8，2.0g，0.021mol)的搅拌溶液中逐份添加n-氯代丁二酰亚胺(3.3g，0.025mol)，然后在室温下搅拌反应混合物1小时。通过tlc监测反应进展。然后用水(20ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。用无水na2so4干燥并减压蒸发合并的有机层，得到粗产物。用硅胶(230-400)
和1-5％dcm中的甲醇为洗脱剂，通过biotage柱色谱法纯化所获得的粗化合物，得到为米白色固体的所需的产物xxb。产率：2.0g，74％。进行lc_ms计算。对于c4h6cln3：131.56；观察后：132.0；[m+h]
+
。
[0701]
步骤-2：7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(xxc)的合成
[0702]
向吡啶(5ml)中的4-氯-5-甲基-1h-吡唑-3-胺xxb(1.8g，0.0136mol)的搅拌溶液中，添加2-(双(甲硫基)亚甲基)丙二腈ia(2.8g，0.016mol)。在120℃加热所得反应混合物2.5小时。然后通过tlc监测反应进展。将反应混合物冷却至室温并倒入冰冷的水中(20ml)。过滤并用冷水洗涤沉淀的化合物。然后真空干燥所获得的固体，并用硅胶(230-400)和5-20％己烷中的乙酸乙酯为洗脱剂，通过biotage柱色谱法纯化，得到为浅棕色固体的所需的产物xxc。产率：3.5g，99％。进行lc_ms计算。对于c9h8cln5s：253.71；观察后：254.0；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.90(bs,2h)，2.57(s,3h)，2.37(s,3h)。
[0703]
步骤-3：7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(xx)和7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基亚磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(xxa)的合成
[0704]
在0℃向dcm(50ml)中的7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈的xxc(3.5g，0.013mol)搅拌溶液中逐份添加间氯过氧苯甲酸(9.5g，0.055mol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。然后通过tlc监测反应进展。用nahco3水溶液(50ml)淬灭反应混合物，并用dcm(3x50ml)萃取。用无水na2so4干燥，减压蒸发，并真空干燥合并的有机层，得到为米白色固体的7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xx和7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基亚磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xxa的混合物。产率(2.2g，56％)。该原材料无需进一步纯化原样用于下一步骤。进行lc_ms计算。对于c9h8cln5o2s：285.71；观察后：286.1；[m+h]。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.48(bs,2h)，3.42(s,3h)，2.45(s,3h)。
[0705]
2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺(xxi)的合成
[0706][0707]
步骤-1：6-(甲氧基甲基)吡啶甲酸甲酯(xxia)的合成
[0708]
将dmf(250ml)中的6-(羟甲基)吡啶甲酸甲酯(cas:1197-10-0，25g，0.15mol)的溶液冷却至0℃，逐份添加nah(7.2g，60％wt,0.18mol)并滴加硫酸二甲酯(19ml，0.19mol)，在室温下搅拌反应混合物3小时。然后通过tlc监测反应进展。完成后，用冰冷的水(200ml)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(3x200ml)萃取并浓缩。用230-400二氧化硅筛通过重力柱纯化得到的粗产物，用15-20％己烷中的乙酸乙酯洗脱所需的产物，得到为黄色粘性油的xxia。产率：21g，78％。进行lc_ms计算。对于c9h
11
no3：181.07；观察后：182.20；[m+h]。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.04(d,j＝7.6hz,1h)，7.86(t,j＝7.6hz,1h)，7.66(d,j＝7.6hz,1h)，
4.69(s,2h)，4.00(s,3h)，3.49(s,3h)。
[0709]
步骤-2：(6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)甲醇(xxib)的合成
[0710]
将thf(200ml)中的6-(甲氧基甲基)吡啶甲酸甲酯xxia(21g，0.12mol)的溶液冷却至0℃，逐份添加nabh4(13g，0.35mol)，然后在25℃搅拌反应混合物3小时。通过tlc监测反应进展。低真空浓缩反应混合物，添加nahco3溶液(100ml)，并用dcm(3x300ml)萃取。用无水na2so4干燥合并的有机层，过滤并减压蒸发。用230-400二氧化硅筛通过重力柱纯化得到的粗化合物，用25-30％己烷中的乙酸乙酯洗脱所需的产物，得到为黄色粘性油的xxib。产率：16.8g，93％。进行lc_ms计算。对于c8h
11
no2：153.08；观察后：154.25；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.69(t,j＝7.6hz,1h)，7.33(d,j＝7.6hz,1h)，7.14(d,j＝7.6hz,1h)，4.74(d,j＝4.8hz,2h)，4.59(s,2h)，3.77(t,j＝4.8，5.2hz,1h)，3.48(s,3h)。
[0711]
步骤-3：(6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)甲基磺酸甲酯(xxic)的合成
[0712]
将dcm(140ml)中的(6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)甲醇xxib(7g，0.05mol)的溶液冷却至0℃，滴加tea(7g，0.01l、0.07mol)和mscl(4ml，0.05mol)，在0℃搅拌反应混合物2小时。通过tlc监测反应进展。用nahco3溶液(100ml)淬灭反应混合物，用dcm(3x200ml)萃取，用无水na2so4干燥，过滤并减压蒸发合并的有机层，得到棕色液体xxic，该棕色液体无需进一步纯化原样用于下一步骤。产率：10g，92％。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.79-7.75(m,1h)，7.42(d,1h，j＝8.0hz)，7.38(d,j＝7.6hz,1h)，5.32(s,2h)，4.57(s,2h)，3.48(s,3h)，3.09(s,3h)。
[0713]
步骤-4：2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙腈(xxid)的合成
[0714]
向dmf(100ml)中的(6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)甲基磺酸甲酯xxic(10g，0.043mol)的搅拌溶液中，逐份添加nacn(2.3g，0.048mol)，并在24℃搅拌反应混合物3小时。通过tlc监测反应进展。用冰冷的水(100ml)淬灭反应混合物，并用etoac(3x100ml)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压蒸发合并的有机层。用硅胶230-400目通过快速色谱法纯化所获得的原材料，用20-25％己烷中的etoac洗脱所需的产物，得到为黄色粘性油的xxid。产率：5.1g，73％。进行lc_ms计算。对于c9h
10
n2o：162.08；观察后：163.25；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.7-7.7(m,1h)，7.40-7.26(m,2h)，4.56(s,2h)，3.92(s,2h)，3.48(s,3h)。
[0715]
步骤-5：2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺(xxi)的合成
[0716]
将thf(80ml)中的2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙腈xxid(5.1g，0.031mol)的溶液冷却至0℃，并滴加bh3.dms(15ml，0.16mol)，在70℃搅拌反应混合物3小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应冷却至室温并用meoh(15ml)淬灭。在室温下搅拌所得混合物30分钟。用1m hcl溶液(15ml)酸化并减压浓缩混合物。将获得的残留物溶于水(20ml)中，并添加etoac(50ml)和dcm(50ml)以去除杂质。分离并用2n氢氧化钠溶液碱化水层。用dcm(3x300ml)萃取所得混合物。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层，得到所需的为棕色粘性液体的化合物xxi。粗化合物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：3.4g，65％。进行lc_ms计算。对于c9h
11
no3：166.11；观察后：167.30；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.64-7.60(m,1h)，7.26(d,j＝8hz,1h)，7.07(d,j＝7.6hz,1h)，4.56(s,2h)，3.47(s,3h)，3.10-3.07(m,2h)，2.93-2.90(m,2h)。
[0717]
(1-(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)环丙基)甲醇(xxii)的合成
[0718][0719]
步骤-1：乙基2-(6-溴吡啶-2-基)乙酸酯(xxiia)的合成
[0720]
在氮气气氛下，在-78℃向thf(150ml)中的二异丙胺锂(8g，0.04l，2m,2.5eq,0.07mol)溶液中滴加2-溴-6-甲基吡啶(cas:5315-25-3，5g，1eq,0.03mol)，并在-78℃搅拌所得混合物30分钟。随后添加碳酸二乙酯(9g，2.5eq,0.07mol)。在-40℃搅拌所得混合物6小时。在没有起始材料的情况下，通过tlc监测反应进展。用nh4cl饱和溶液(60ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(70mlx 2)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到浅棕色粘性液体。用己烷中的硅胶(100-200；250g)和etoac(0-10％)为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗化合物。浓缩用7％己烷中的etoac洗脱的峰，得到所需的为无色粘性液体的产物xxiia。产率：5.3g，70％。进行lc_ms计算。对于c9h
10
brno2：242.99；观察后：244.10；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.53(t,j＝7.6hz,1h)，7.40(d,j＝8.0hz,1h)，7.28(t,j＝7.2hz,1h)，4.19(q,j＝7.2hz,2h)，3.83(s,2h)，1.27(t,j＝6.8hz,3h)。
[0721]
步骤-2：1-(6-溴吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸乙酯(xxiib)的合成
[0722]
将dmf(25ml)中的2-(6-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯xxiia(4.2g，1eq,17mmol)的搅拌溶液冷却至0℃，添加氢化钠(1.5g，60％wt,2.2eq,38mmol)。向所得混合物中滴加1,2-二溴乙烷(7.1g，2.2eq,38mmol)，并在室温下搅拌4小时。在没有起始材料的情况下，通过tlc监测反应。向反应混合物中添加冰冷的水(25ml)，并用乙酸乙酯(25mlx 2)萃取所得混合物。用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层，得到浅棕色粘性液体。粗化合物用etoac(0-20％)在己烷中通过硅胶(100-200；24g)柱色谱法纯化。浓缩用7％己烷中的etoac洗脱的峰，得到所需的为浅棕色粘性液体的产物xxiib。产率：4.1g，88％。进行lc_ms计算。对于c
11h12
brno2：271.00；观察后：272.05；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.54(d,j＝7.6hz,1h)，7.50(t,j＝7.6hz,1h)，7.34(d,j＝7.6hz,1h)，4.15(q,j＝7.2hz,2h)，1.67(t,j＝4.4hz,2h)，1.50(t,j＝4.4hz,2h)，1.23(t,j＝7.2hz,3h)。
[0723]
步骤-3：1-(6-乙烯基吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸乙酯(xxiic)的合成
[0724]
用n2气体净化1,4-二氧六环(20ml)中的1-(6-溴吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸乙酯xxiib(2.8g，1eq,10mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(1.7g，1.2eq,12mmol)和三盐基磷酸钾(3.3g，1.3ml，1.5eq,16mmol)的溶液15分钟，同时剧烈搅拌。向反应中添加pdcl2(dppf)(0.38g，0.05eq,0.52mmol)并加热至120℃16小时。通过tlc分析监测反应进展。将反应冷却至室温，并减压浓缩反应混合物。向残留物中添加水(70ml)，用乙酸乙酯(50mlx 2)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩有机层，得到浅棕色粘性液体。用己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash(230-400，120g填充)柱色谱法纯化粗化合物，并浓缩用5％己烷中的
etoac洗脱的峰，得到为浅棕色粘性液体的xxiic；产率：1g，40％。进行lc_ms计算。对于c
13h15
no2：217.11；观察后：218.25；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.58(t,j＝7.6hz,1h)，7.41(d,j＝7.6hz,1h)，7.19(d,j＝7.6hz,1h)，6.78(q,j＝6.4hz,1h)，6.17(dd,j＝17.4&1.6hz,1h)，5.43(dd,j＝11.0&1.2hz,1h)，4.15(q,j＝7.2hz,2h)，1.65-1.63(m,2h)，1.56-1.53(m,2h)，1.21(t,j＝7.2hz,3h)。
[0725]
步骤-4：1-(6-甲酰基吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸乙酯(xxiid)的合成
[0726]
向thf(18ml)和水(40ml)中的1-(3-乙烯基苯基)环丙烷-1-羧酸乙酯xxiic(1g，1eq,5mmol)溶液中添加四氧化锇(4.68ml，在异丁醇中2.5％wt,0.1eq,0.5mmol)，并在室温下搅拌反应混合物30分钟。然后添加偏高碘酸钠(1g、0.4ml、1.5eq,7mmol)并在室温下搅拌反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。用水(50ml)稀释混合物，并用etoac(50mlx 2)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并真空蒸发合并的有机层，得到为棕色粘性液体的xxiid。该粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：0.95g，90％。进行lc_ms计算。对于c
13h14
o3：219.09；观察后：220.20；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ10.02(s,1h)，7.3(s,3h)，4.18(q,j＝7.2hz,2h)，1.73-1.61(m,4h)，1.22(t,j＝7.2hz,3h)。
[0727]
步骤-5：(e)-1-(6-(2-硝基乙烯基)吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸乙酯(xxiie)的合成
[0728]
将dcm(20ml)中的1-(6-甲酰基吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸乙酯xxiid(950mg，1eq,4.33mmol)的搅拌溶液冷却至0℃。在n2气体下向所得混合物中添加硝基甲烷(317mg，280μl，1.2eq,5.20mmol)、三乙胺(2.19g，3.02ml，5eq,21.7mmol)。在室温下搅拌所得混合物2小时。减压浓缩反应混合物，得到棕色粘性液体。将混合物溶于新鲜的dcm(20ml)中，并冷却至0℃。然后向反应中添加三乙胺(2.19g，3.02ml，5eq,21.7mmol)，然后在n2气体下滴加甲磺酰氯(1.49g，1.01ml，3eq,13.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。通过tlc分析监测反应进展，表明反应完成。减压浓缩反应混合物，添加水(15ml)并用乙酸乙酯(15mlx 2)萃取。用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到为棕色粘性液体的xxiie。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：1.0g，86％。进行lc_ms计算。对于c
13h14
n2o4：262.10；观察后：263.20；[m
+
+h]。
[0729]
步骤-6：(1-(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)环丙基)甲醇(xxii)的合成
[0730]
向干燥的二乙醚(80ml)溶液中的lialh4(20ml，1m,4eq)的冰冷溶液中，滴加干燥的二乙醚(7ml)中的(e)-1-(6-(2-硝基乙烯基)吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸乙酯xxiie(1g，1eq,4mmol)的溶液。在室温下搅拌所得混合物1小时。通过tlc分析监测反应，表明反应完成。将反应混合物冷却至0℃，先用水(2ml)，然后用15％koh溶液(3ml)淬灭。向混合物中添加乙酸乙酯(100ml)并在室温下搅拌20分钟。过滤反应混合物，用100ml乙酸乙酯洗涤残留物。减压浓缩合并的滤液，得到所需的为浅棕色粘性液体的化合物xxii。该粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：0.6g，80％。进行lc_ms计算。对于c
11h16
n2o：192.13；观察后：193.25；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ7.52-7.50(m,1h)，6.98(d,j＝8.0hz,1h)，6.70(d,j＝8.0hz,1h)，3.83(d,j＝3.6hz,4h)，3.13(t,j＝6.8hz,2h)，2.90(t,j＝6.4hz,2h)，1.05-1.01(m,2h)，0.90-0.85(m,2h)。
[0731]
2-(1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-3-基)乙-1-胺(xxiii)的合成
(58g，0.42mol)的搅拌溶液中添加甲基2，4-二溴丁酸酯(cas：29547-04-4，35g，0.14mol)。然后在室温下搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。用冷水淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(2x200ml)萃取。先用水(3x100ml)，然后用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩合并的有机层。用0-25％乙酸乙酯：己烷洗脱，通过combi-flash柱色谱法纯化原材料，得到为白色固体的xxiva。产率：13.5g，67％。进行lc_ms计算。对于c9h
10
n2o3：194.07；观察后：195.15；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.97(s,1h)，7.58(s,1h)，6.82(s,1h)，3.70(d,j＝6.8hz,3h)，1.93-1.90(m,2h)，1.73-1.70(m,2h)。
[0743]
步骤-2：(e)-1(3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑-1-基)环丙烷-1-羧酸甲酯(xxivb)的合成
[0744]
向甲苯(25ml)中的1-(3-甲酰基-1h-吡唑-1-基)环丙烷-1-羧酸乙酯xxiva(1g，0.0051mol)的搅拌溶液中添加乙酸铵(0.6g，0.0077mol)和硝基甲烷(3.1g，0.051mol)，并在100℃搅拌所得混合物16小时。通过tlc监测反应进展。反应完成后，用1n hcl溶液(20ml)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。用盐水溶液(15ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥合并的有机层。真空去除溶剂。用10-20％己烷中的乙酸乙酯洗脱，通过快速柱色谱法纯化粗化合物，得到为白色固体的xxivb。产率：1.2g，35％。进行lc_ms计算。对于c
10h11
n3o4：237.07；观察后：238.15；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.95(d,j＝13.6hz,1h)，7.61(d,j＝13.6hz,1h)，7.57(d,j＝2.4hz,1h)，6.56(d,j＝2.4hz,1h)，3.7(s,3h)，1.91-1.87(m,2h)，1.7-1.66(m,2h)。
[0745]
步骤-3：(1-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲醇(xxiv)的合成
[0746]
在0℃向et2o(10ml)中的lah(在thf中1m,7.25ml，0.0072mol)的搅拌溶液中滴加thf(5ml)中的(e)-1(3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑-1-基)环丙烷-1-羧酸甲酯xxivb(0.430g，0.0018mol)，并在室温下搅拌反应混合物1小时。通过tlc监测反应进展。反应完成后，将反应混合物冷却至0℃，先用水(0.4ml)，然后用15％koh溶液(0.4ml)、水(1.2ml)淬灭，搅拌反应混合物15-20分钟。过滤并用etoac(3x20)洗涤反应混合物。用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂合并的有机层，得到为浅黄色油的xxiv。产率：0.329克，93.8％。进行lc_ms计算。对于c9h
15
n3o：181.24；观察后：182.25；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ7.40(d,j＝2.4hz,1h)，6.05(d,j＝2.0hz,1h)，3.74(s,3h)，2.98(t,j＝6.8hz,2h)，2.76(t,j＝7.2hz,2h)，1.26-1.23(m,2h)，1.09-1.08(m,2h)。
[0747]
(2-(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)环丙基)甲醇(xxv)的合成
(dppf)(0.53g，0.05eq,0.72mmol)，封闭密封管，并加热至120℃持续16小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，将其冷却至室温，并减压浓缩反应混合物。向获得的残留物中添加水(80ml)，并用乙酸乙酯(50mlx 2)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩有机层，得到浅棕色粘性液体。用己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash(230-400，120g填充)柱色谱法纯化粗化合物，浓缩用5％己烷中的etoac洗脱的峰，得到为浅黄色粘性液体的xxvc。产率：1.8g，57％。进行lc_ms计算。对于c
13h15
no2：217.11；观察后；218.20；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.51(t,j＝7.2hz,1h)，7.10-7.07(m,2h)，6.78-6.68(m,1h)，6.78-6.68(m,1h)，5.42-5.39(m,1h)，4.19-4.14(m,1h)，2.63-2.57(m,2h)，2.31-2.29(m,1h)，1.66-1.56(m,2h)，1.34-1.26(m,3h)。
[0755]
步骤-4：2-(6-甲酰基吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸乙酯(xxvd)的合成
[0756]
向thf(4.4ml)和水(10ml)中的2-(6-乙烯基吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸乙酯xxvc(1.6g，1eq,7.4mmol)的溶液中，添加四氧化锇(7.4ml，在异丁醇中2.5％wt,0.1eq,0.74mmol)溶液，并在室温下搅拌反应30分钟。然后，添加偏过碘酸钠(2.4g，0.59ml，1.5eq,11mmol)并在室温下搅拌反应2小时。然后通过tlc分析监测反应进展，表明反应完成。用水(35ml)稀释混合物并用etoac(30mlx 2)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并真空蒸发合并的有机层，得到为棕色粘性液体的xxvd。获得的粗产物原样无需进一步纯化用于下一步骤。产率：(1.56g，97％)。进行lc_ms计算。对于c
12h13
no3：219.09；观察后：220.20；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.95(s,1h)，7.76-7.72(m,2h)，7.47-7.45(m,1h)，4.27-4.16(m,2h)，2.70-2.65(m,2h)，2.39-2.37(m,2h)，1.30-1.27(m,3h)。
[0757]
步骤-5：(e)-2-(6-(2-硝基乙烯基)吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸乙酯(xxve)的合成
[0758]
将dcm(15ml)中的2-(6-甲酰基吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸乙酯xxvd(1.72g，1eq,7.85mmol)的搅拌溶液冷却至0℃。在n2气体下向所得混合物中添加硝基甲烷(575mg，1.2eq,9.41mmol)和三乙胺(2.19ml，2.0eq,15.7mmol)。在室温下搅拌所得混合物2小时。减压浓缩反应混合物，得到棕色粘性液体。将混合物溶于新鲜的dcm(10ml)中，并冷却至0℃。然后向反应中添加三乙胺(3.02ml，5eq,21.7mmol)，然后在n2气体下滴加甲磺酰氯(1.49g，1.01ml，3eq,13.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。通过tlc分析监测反应进展，表明反应完成。减压浓缩反应混合物，添加水(15ml)并用乙酸乙酯(15mlx 2)萃取。用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到为棕色粘性液体的xxve。该粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：1.87g，100％。
[0759]
步骤-6：(2-(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)环丙基)甲醇(xxv)的合成
[0760]
向用冰浴冷却的、干燥的二乙醚(160ml)中的lialh4(30ml，1m,4eq)中，滴加干燥的二乙醚(7ml)中的乙基(e)-2-(6-(2-硝基乙烯基)吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸酯(2g，1eq,8mmol)的溶液。在室温下搅拌所得混合物2小时。通过tlc分析监测反应，表明反应完成。将反应混合物冷却至0℃，先用水(3ml)，然后用15％koh溶液(15ml)淬灭。向混合物中添加乙酸乙酯(75ml)并在室温下搅拌20分钟。过滤反应混合物，用100ml乙酸乙酯洗涤残留物。减压浓缩合并的滤液，得到为浅棕色粘性液体的xxv。该粗产物原样无需进一步纯化用于下一步骤。产率：1.03g，100％。进行lc_ms计算。对于c
11h16
n2o：192.13；观察后：193.25；[m+h]
+
。
[0761]
2-(6-乙基吡啶-2-基)乙-1-胺(xxvi)的合成
[0762][0763]
步骤-1：2-(6-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(xxvia)
[0764]
在-78℃，惰性气氛下，向干燥thf(500ml)中的二异丙胺锂(110ml，2mol，220mmol)的搅拌溶液中滴加2-溴-6-甲基吡啶(cas：5315-25-3，15g，87mmol)，并在-78℃搅拌所得混合物30分钟。然后添加碳酸二乙酯(cas:105-58-8，26g，220mmol)，在-40℃搅拌混合物4小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用nh4cl饱和溶液(150ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(170mlx 2)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到浅棕色粘性液体。用正己烷中的乙酸乙酯(0-10％)通过硅胶(100-200)柱色谱法纯化粗化合物。浓缩用7％正己烷中的乙酸乙酯洗脱的峰，得到所需的为无色粘性液体的产物xxvia。产率：12.2g(57％)。进行lc_ms计算。对于c9h
11
brno2：246.00；观察后：246.15；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.53(t,j＝7.6hz,1h)，7.40(d,j＝8.0hz,1h)，7.28(t,j＝7.6hz,1h)，4.19(q,j＝7.2hz,2h)，3.83(s,2h)，1.27(t,j＝7.2hz,3h)。
[0765]
步骤-2：2-(6-乙烯基吡啶-2-基)乙酸乙酯(xxvib)
[0766]
用n2气体净化1,4二氧六环(40ml)中的2-(6-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯xxvia(3g，10.0mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(2g，11.0mol)和三碱式磷酸钾(4g，20mmol)的溶液15分钟，同时剧烈搅拌。向反应中添加pdcl2(dppf)(0.4g，0.6mmol)，封闭密封管，并加热至120℃持续16小时。通过tlc分析监测反应进展。将反应冷却至室温，并减压浓缩反应混合物。向残留物中添加水(70ml)，用乙酸乙酯(75mlx 2)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩有机层，得到浅棕色粘性液体。用正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash(230-400)柱色谱法纯化粗化合物，浓缩用3％己烷中的乙酸乙酯洗脱的峰，得到所需的为无色粘性液体的化合物xxvib。产率：2.0g(90％)。进行lc_ms计算。对于c
11h14
no2：192.10；观察后：192.25；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.62(t,j＝7.6hz,1h)，7.25(d,j＝7.6hz,1h)，7.17(d,j＝7.6hz,1h)，6.80(q,j＝6.4hz,1h)，6.19(d,j＝17.6hz,1h)，5.47(d,j＝10.8hz,1h)，4.19(q,j＝7.2hz,2h)，1.27(t,j＝7.2hz,3h)。
[0767]
步骤-3：2-(6-乙烯基吡啶-2-基)-1-乙醇(xxvic)
[0768]
在0℃，在氮气气氛下，向甲醇(30ml)中的2-(6-乙烯基吡啶-2-基)乙酸乙酯xxvib(2g，10.0mmol)的搅拌溶液中逐份添加硼氢化钠(2g，50mmol)。在0℃搅拌所得混合物30分钟，在室温下搅拌6小时。通过tlc分析监测反应进展，表明反应完成。向反应混合物中添加nahco3饱和溶液(50ml)，并用乙酸乙酯(75mlx 2)萃取。用盐水(35ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩有机层，得到为无色粘性液体的xxvic。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：1.2g(80％)。进行lc_ms计算。对于c9h
12
no：150.09；观察后：150.00；[m+h]
+
；1h nmr
(400mhz,cdcl3):δ7.59(t,j＝7.6hz,1h)，7.19(d,j＝7.6hz,1h)，7.02(d,j＝8.0hz,1h)，6.81-6.74(m,1h)，6.16(d,j＝17.6hz,1h)，5.47(d,j＝10.8hz,1h)，4.03(t,j＝5.6hz,2h)，3.01(t,j＝5.6hz,2h)。
[0769]
步骤-4：2-(6-乙烯基吡啶-2-基)乙基甲磺酸(xxvid)
[0770]
在氮气气氛下，向2-(6-乙烯基吡啶-2-基)-1-乙醇xxvic(1.2g，8.0mmol)在dcm(30ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(4.5ml，32mmol)。将所得混合物冷却至0℃，滴加甲磺酰氯(0.81ml，10.0mmol)。在0℃搅拌反应混合物30分钟。通过tlc分析监测反应进展，表明反应完成。向反应混合物中添加水(30ml)并用dcm(30mlx 3)萃取。用盐水(25ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩有机层，得到为棕色粘性液体的xxvid,粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：1.7g(93％)。进行lc_ms计算。对于c
10h14
no3s：228.08；观察后：228.20；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.60(t,j＝7.6hz,1h)，7.22(d,j＝8.0hz,1h)，7.08(d,j＝8.0hz,1h)，6.82-6.75(m,1h)，6.22(d,j＝17.6hz,1h)，5.48(d,j＝10.8hz,1h)，4.73-4.66(m,2h)，3.21(t,j＝6.4hz,2h)，2.88(s,3h)。
[0771]
步骤-5:2-(2-叠氮乙基)-6-乙烯基吡啶(xxvie)
[0772]
在氮气气氛下，向dmf(20ml)中的2-(6-乙烯基吡啶-2-基)乙基甲磺酸xxvid(1.7g，7.5mmol)的搅拌溶液中添加叠氮化钠(1.5g，22mmol)。将所得混合物在100℃搅拌4小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，添加水(30ml)并用乙酸乙酯(30mlx 3)萃取。用盐水(25ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩有机层，得到棕色粘性液体。用正己烷中的乙酸乙酯(0-40％)通过combi-flash(硅胶230-400)柱色谱法纯化粗产物。浓缩用5％乙酸乙酯洗脱的峰，得到所需的为无色粘性液体的化合物xxvie。产率：0.87g(67％)。进行lc_ms计算。对于c9h
11
n4：175.10；观察后：175.25；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.58(t,j＝7.6hz,1h)，7.21(d,j＝7.6hz,1h)，7.06(d,j＝7.6hz,1h)，6.84-6.77(m,1h)，6.22(d,j＝17.6hz,1h)，5.47(d,j＝10.8hz,1h)，3.74(t,j＝6.8hz,2h)，3.06(t,j＝6.8hz,2h)。
[0773]
步骤-6：2-(6-乙基吡啶-2-基)乙-1-胺(xxvi)
[0774]
将2-(2-叠氮乙基)-6-乙烯基吡啶xxvie(0.87g，5.0mmol)溶于rb烧瓶中的甲醇(30ml)中，并用氮气净化10分钟。向该溶液中添加碳载钯(450mg，10％)。将反应抽空并重新填充h2气体，重复该步骤3-4次，并在室温下搅拌反应16小时，保持h2气氛。通过tlc监测反应进展。完成后，通过硅藻土床过滤并用新鲜的甲醇洗涤反应混合物。真空浓缩合并的滤液，得到所需的为浅黄色粘性液体的化合物xxvi，该化合物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：0.67g(89％)。进行lc_ms计算。对于c9h
15
n2：151.13；观察后：151.25；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.54-7.46(m,1h)，7.01-6.94(m,2h)，3.09-2.73(m,6h)，1.28(m,3h)。
[0775]
2-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)乙-1-胺(xxvii)的合成
[0776]
[0777]
步骤-1：3-氟-6-甲基吡啶醛(xxviia)
[0778]
在室温下，在n2气氛下，向配备双向旋塞、隔片和磁棒的双颈rb烧瓶中，添加2-溴-3-氟-6-甲基吡啶(cas：374633-36-0；1.66g，8.74mmol)和干燥的甲苯(10ml)。将所得混合物冷却至-78℃，滴加正丁基锂(3.5ml，在thf中2m,8.74mmol)，并在适当的n2气氛下搅拌反应混合物，将温度保持在-78℃。随后，在-78℃，n2气氛下，缓慢添加干燥的dmf(1.92g，26.2mmol)。在-78℃，n2气氛下再搅拌反应物1小时，并在-50℃搅拌2小时。通过tlc分析监测反应进展。在-78℃，通过缓慢添加氯化铵饱和溶液淬灭反应。用乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层，得到粗棕色半固体。用0-10％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为灰白色固体的化合物xxviia。产率：0.175g(14.4％)；进行lc_ms计算。对于c7h7fno：140.05；观察后：140.25；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ10.19(s,1h)，7.49-7.38(m,2h)，2.64(s,3h)。
[0779]
步骤-2：(e)-3-氟-6-甲基-2-(2-硝基乙烯基)吡啶(xxviib)
[0780]
在室温下，在n2气氛下，向dcm(4ml)中的3-氟-6-甲基吡啶醛xxviia(0.4g，3mmol)的溶液中添加三乙胺(0.6g，6mmol)和硝基甲烷(0.2ml，3mmol)。在室温下搅拌反应30分钟，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，真空浓缩至干燥反应混合物，将残留物溶于新鲜干燥的dcm(4ml)中。在n2气氛下，将混合物冷却至0℃，并添加tea(1ml，9mmol)。随后，在0℃，n2气氛下，缓慢添加甲磺酰氯(0.7ml，9mmol)。在室温下，n2气氛下，搅拌反应1小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，添加水(10ml)，用dcm(5ml
×
3)萃取所得混合物。用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到棕色半固体。用0-10％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为无色粘性液体的化合物xxviib。产率：93mg(20％)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.15(d,j＝13.2hz,1h)，8.04(d,j＝13.6hz,1h)，7.39(t,j＝9.2hz,1h)，7.25(t,j＝3.6hz,1h)，2.57(s,3h)。
[0781]
步骤-3：2-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)乙-1-胺(xxvii)
[0782]
在n2气氛下，向双颈100ml圆底烧瓶中添加干燥的二乙醚，并将溶剂冷却至0℃。向其中添加lah(1ml，在thf中2m,2.0mmol)，然后添加干燥的二乙醚:thf(1:1,2ml)中的1(e)-3-氟-6-甲基-2-(2-硝基乙烯基)吡啶xxviib(93mg，0.51mmol)的溶液。在室温下，n2气氛下，搅拌所得混合物1小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应冷却至0℃，并用水(0.2ml)和乙酸乙酯(5ml)淬灭。通过硅藻土床过滤溶液。先用乙酸乙酯，然后再用10％dcm中的meoh洗涤该床。用无水硫酸钠干燥并真空浓缩合并的滤液，得到为棕色半固体的原材料xxvii。获得的粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：47mg(60％)。
[0783]
7-氨基-2-乙基-3-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(xxviii)的合成
(50ml)淬灭反应混合物，并用dcm(50mlx 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩有机层，得到所需的为米白色固体的产物xxviii。用正己烷(10mlx 2)洗涤所得固体。粗固体无需进一步纯化用于下一步骤。产率：1.0g(18％)；进行lc_ms计算。对于c
11h16
n5o2s：282.33；[m+h]
+
；观察后：280.25；[m+h]-2
。
[0793]
7-氨基-2-环丙基-3-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(xxix)的合成
[0794][0795]
步骤-1：3-环丙基-2-甲基-3-氧代丙腈(xxixa)
[0796]
在-78℃，惰性气氛下，向干燥thf(70ml)中的lda(30ml，2m,50mmol)的搅拌溶液中，添加thf(20ml)中的丙烯腈(cas：107-12-0；3g，50mmol)溶液，并在-78℃搅拌所得混合物1小时。随后添加乙基环丙烷羧酸酯(6g，50mmol)，并在-70℃搅拌混合物1小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用nh4cl饱和溶液(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mlx 3)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到为浅棕色粘性液体的xxixa。粗化合物原样无需进一步纯化用于下一步骤。产率：4.5g(70％)。
[0797]
步骤-2：5-环丙基-4-甲基-1h-吡唑-3-胺(xxixb)
[0798]
向乙醇(50ml)中的3-环丙基-2-甲基-3-氧代丙腈xxixa(4.2g，34mmol)的搅拌溶液中添加水合肼(3.3ml，50％wt,34mmol)，并在90℃加热反应混合物16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，冷却至室温并减压蒸发反应混合物。用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(50mlx 3)萃取获得的残留物。用无水na2so4干燥，过滤并减压蒸发合并的有机层。获得的原材料xxixb原样无需进一步纯化用于下一步骤。产率：4.2g(90％)；进行lc_ms计算。对于c7h
12
n3：138.20；观察后：138.25；[m+h]
+
。
[0799]
步骤-3：7-氨基-2-环丙基-3-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(xxixc)
[0800]
向吡啶(35ml)中的2-(双(甲硫基)亚甲基)丙二腈ia(5.2g，31mmol)的搅拌溶液中，添加5-环丙基-4-甲基-1h-吡唑-3-胺xxixb(4.2g，31mmol)，并在n2气氛下在120℃加热反应混合物1小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并倒入冰冷的水(50ml)中。过滤，干燥，用乙酸乙酯(10％)和正己烷(90％)的冷混合物洗涤形成的沉淀物，真空干燥，得到所需的为浅黄色固体的化合物。获得的粗化合物xxixc无需进一步纯化用于下一步骤。产率：4.1g(52％)；进行lc_ms计算。对于c
12h14
n5s：260.34；观察后：260.20；[m+h]
+
。
[0801]
步骤-4：7-氨基-2-环丙基-3-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
(xxix)
[0802]
在0℃，n2气氛下，向dcm(20ml)中的7-氨基-2-环丙基-3-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xxixc(1g，4mmol)的溶液中添加mcpba(4g，60％wt,20mmol)，并在室温下搅拌所得混合物4小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，添加nahco3饱和溶液(50ml)，剧烈搅拌混合物15分钟。分离有机层，并用新鲜nahco3饱和溶液(50mlx 3)进行洗涤。分离有机层，用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，真空浓缩，得到所需的为浅黄色固体的化合物。化合物xxix无需进一步纯化用于下一步骤。产率：0.35g(30％)；进行lc_ms计算。对于c
12h14
n5o2s：292.34；观察后：292.20；[m+h]
+
。
[0803]
7-氨基-2-(二氟甲基)-3-乙基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(xxx)的合成
[0804][0805]
步骤-1：2-乙基-4，4-二氟-3-氧代丁腈(xxxa)
[0806]
在-78℃，惰性气氛下，向thf(200ml)中的lihmds(2.4g，14mmol)的溶液中，滴加thf(4ml)中的丁腈(1.0g，14mmol)的溶液，并在-78℃搅拌反应混合物1小时。随后在-78℃滴加2，2-二氟乙酸乙酯(1.6g，13mmol)，并搅拌反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，将反应混合物冷却至0℃，用氯化铵饱和溶液(5ml)淬灭，用乙酸乙酯(20mlx 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压蒸发合并的有机层。用0-10％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为浅棕色粘性液体的化合物xxxa。产率：1.2g(57％)；进行lc_ms计算。对于c6h6f2no：147.11；观察后：146.12；[m-h]-。
[0807]
步骤-2:5-(二氟甲基)-4-乙基-1h-吡唑-3-胺(xxxb)
[0808]
在室温下，向乙醇(40ml)中的2-乙基-4，4-二氟-3-氧代丁腈xxxa(1.2g，8.2mmol)的搅拌溶液中添加水合肼(1:1)(0.49g，9.8mmol)，并在120℃搅拌反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并浓缩，以去除溶剂。将所得残留物溶于水(30ml)中，并用10％dcm(50mlx 2)中的甲醇萃取。用无水硫酸钠干燥并浓缩合并的有机层，得到原材料xxxb。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。进行lc_ms计算。对于c6h9f2n3：161.15；观察后：160.10；[m-h]-。
[0809]
步骤-3：7-氨基-2-(二氟甲基)-3-乙基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(xxxc)
[0810]
向吡啶(2ml)中的5-(二氟甲基)-4-乙基-1h-吡唑-3-胺xxxb(0.6g，4mmol)的搅拌溶液，添加2-(双(甲硫基)亚甲基)丙二腈ia(0.8g，4mmol)，并在120℃加热反应混合物2.5
小时(使用保护管)。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并倒入冰冷的水中(100ml)。过滤并用冷水洗涤形成的沉淀物。干燥并与甲苯共沸所得的固体，得到为浅黄色固体的标题化合物。用0-30％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为浅黄色固体的化合物xxxc。产率：0.5g(50％)；进行lc_ms计算。对于c
11h11
f2n5s：283.29；观察后：284.20；[m+h]
+
.1h nmr(400mhz,cdcl3):δ6.77(s,1h)，6.30(s,2h)，2.87-2.81(m,2h)，2.64(s,3h)，1.29(t,j＝8.0hz,3h)。
[0811]
步骤-4:7-氨基-2-(二氟甲基)-3-乙基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(xxx)
[0812]
在0℃，向dcm(50ml)中的7-氨基-2-(二氟甲基)-3-乙基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xxxc(0.5g，2mmol)的搅拌溶液中，缓慢添加mcpba(1g，7mmol)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。通过tlc监测反应进展。反应完成后，用水化的nahco3(50ml)淬灭，并用dcm(50mlx3)萃取反应混合物。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。粗产物xxx无需进一步纯化用于下一步骤。产率：0.3g(50％)；进行lc_ms计算。对于c
11h11
f2n5o2s：315.28；观察后：316.20；[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.53(s,2h)，7.31(s,1h)，3.33(s,3h)，2.84-2.78(m,2h)，1.23(t,j＝8hz,3h)。
[0813]
2-(6-(1-(甲氧基甲基)环丙基)吡啶-2-基)乙-1-胺(xxxi)的合成
[0814][0815]
步骤-1：(1-(6-溴吡啶-2-基)环丙基)甲醇(xxiia)
[0816]
在0℃，n2气氛下，向thf(88ml)中的1-(6-溴吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸乙酯xxiib(2.2g，8.1mmol)的溶液中，添加dibal-h(18ml，1m,18mmol)，并在0℃搅拌所得混合物30分钟。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，用nh4cl饱和溶液(25ml)淬灭反应混合物，并添加乙酸乙酯(50ml)。通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(30ml)洗涤所得固体。减压浓缩滤液，得到所需的为浅黄色粘性液体的化合物xxxia。产率：1.68g(90％)；进行lc_ms计算。对于c9h
10
brno：228.08；观察后：230.10；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ7.64(t,j＝8hz,1h)，7.53(d,j＝8.0hz,1h)，7.38(d,j＝8hz,1h)，4.82(t,j＝8hz,1h)，3.71(d,j＝8hz,2h)，1.07-1.04(m,2h)，0.94-0.91(m,2h)。
[0817]
步骤-2:2-溴-6-(1-(甲氧基甲基)环丙基)吡啶(xxxib)
[0818]
在0℃，惰性气氛下，向dmf(10ml)中的(1-(6-溴吡啶-2-基)环丙基)甲醇xxxia(1.68g，7.37mmol)的搅拌溶液中，添加氢化钠(482mg，55％wt,11.0mmol)，在0℃搅拌所得混合物5分钟。随后添加碘甲烷(0.55ml，8.84mmol)并在室温下搅拌混合物30分钟。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用冰冷的水(20ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mlx 2)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到为浅棕色粘稠液体的xxxib。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：1.79g(99％)；进行lc_ms计算。对于c
10h12
brno：
242.12；观察后：242.15；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.42(t,j＝8hz,1h)，7.35(d,j＝4hz,1h)，7.23(t,j＝8.0hz,1h)，3.65(s,2h)，3.4(s,3h)，1.63-1.31(m,2h)，1.26-0.96(m,2h)。步骤-3：2-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-6-乙烯基吡啶(xxxic)
[0819]
向1,4-二氧六环(15ml)中的2-溴-6-(1-(甲氧基甲基)环丙基)吡啶xxxib(0.8g，3mmol)的溶液中，添加乙烯基硼酸频哪醇酯(0.6ml，4mmol)和磷酸三钾(1g，7mmol)，用n2气体净化15分钟，同时剧烈搅拌。随后添加pdcl2(dppf)(0.1g，0.2mmol)并加热至120℃持续16小时。通过tlc分析监测反应进展。将反应冷却至室温，并减压浓缩反应混合物。然后添加水(70ml)，用乙酸乙酯(50mlx 2)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩有机层，得到浅棕色粘性液体。用己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash(230-400，120g填充)柱色谱法纯化粗化合物，并浓缩用5％己烷中的乙酸乙酯洗脱的峰，得到所需的为米白色固体的化合物xxxic。产率：0.42g(70％)；进行lc_ms计算。对于c
12h15
no：189.26；观察后：190.25；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.55-7.51(m,2h)，7.06(d,j＝4hz,1h)，6.74(t,j＝8hz,1h)，6.18(d,j＝16hz,1h)，5.38(d,j＝8hz,1h)，3.72(s,2h)，3.40(s,3h)，1.35(d,j＝4hz,2h)，0.93(t,j＝4hz,2h)。
[0820]
步骤-4:6-(1-(甲氧基甲基)环丙基)吡啶醛(xxxid)
[0821]
向thf(9ml)和水(20ml)中的2-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-6-乙烯基吡啶xxxic(0.425g，2.25mmol)的溶液中，添加四氧化锇(0.06ml，1.12mmol)溶液，并在室温下搅拌反应30分钟。随后添加高碘酸钠(720mg，3.37mmol)并在室温下搅拌反应1小时。用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(20mlx 2)萃取混合物。用无水na2so4干燥，过滤并减压蒸发合并的有机层，得到为棕色粘性液体的xxxid。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产量：290mg(67.5％)；进行lc_ms计算。对于c
11h14
no2：191.23；观察后：192.25；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.97(s,1h)，7.76-7.71(m,2h)，7.63(d,j＝8.0hz,1h)，3.74(s,2h)，3.43(s,3h)，1.43(t,j＝4hz,2h)，1.02(t,j＝4hz,2h)。
[0822]
步骤-5：(e)-2-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-6-(2-硝基乙烯基)吡啶(xxxie)
[0823]
在0℃，惰性气氛下，向dcm(12ml)中的6-(1-(甲氧基甲基)环丙基)吡啶醛xxxid(0.6g，3mmol)的溶液中，添加硝基甲烷(0.2ml，4mmol)、三乙胺(2ml，20mmol)，并在室温下搅拌所得混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成(cho-oh)后，减压蒸发dcm,得到棕色粘性液体。在0℃，n2气体下，向其中滴加dcm(10ml)中的甲磺酰氯(0.7ml，9mmol)和三乙胺(2ml，20mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。通过tlc分析监测反应进展，表明反应完成。减压浓缩反应混合物。添加水(10ml)并用乙酸乙酯(10ml*2)萃取。盐水洗涤并减压浓缩合并的有机层，得到为棕色粘性液体的xxxie。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：0.7g(99％)；进行lc_ms计算。对于c
12h15
n2o3：234.26；观察后：235.25；[m+h]
+
。
[0824]
步骤-6：2-(6-(1-(甲氧基甲基)环丙基)吡啶-2-基)乙-1-胺(xxxi)
[0825]
在0℃，惰性气氛下，向干燥的二乙醚(20ml)中的lialh4(0.06g，2mmol)的溶液中，添加干燥的二乙醚(7ml)中的(e)-2-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-6-(2-硝基乙烯基)吡啶xxxie(0.4g，2mmol)，并在室温下搅拌所得混合物1小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，将反应混合物冷却至0℃并用水(1ml)淬灭。向所得混合物中添加15％koh溶液并搅拌10分钟。添加乙酸乙酯(25ml)并在室温下搅拌20分钟。通过硅藻土床过滤所得混合物，用乙酸乙酯(50mlx 4)洗涤残留物。减压浓缩合并的滤液，得到所需的为浅棕色粘性液体的化
合物xxxi。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：0.34g(99％)。
[0826]
2-(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇(xxxii)的合成
[0827][0828]
步骤-1：2-(6-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(xxxiia)
[0829]
将thf(15ml)中的2-(6-溴吡啶-2-基)乙酸酯(cas：955369-63-8；1g，4mmol)的溶液冷却至0℃，添加叔丁醇钾(1g，10mmol)，并在n2气氛下，搅拌所得混合物30分钟。然后滴加碘甲烷(1ml，20mmol)，在室温下反应混合物搅拌16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物并添加水(25ml)。用乙酸乙酯(25mlx 2)萃取溶液。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到浅棕色粘性液体。用0-10％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(200-300)柱色谱法进行纯化粗化合物，得到所需的为无色粘性液体的化合物xxxiia。产率：1.18g(100％)；进行lc_ms计算。对于c
11h15
brno2：274.03；观察后：274.15；[m+h]
+
。
[0830]
步骤-2：2-甲基-2-(6-乙烯基吡啶-2-基)丙酸乙酯(xxxiib)
[0831]
用n2气体净化1,4-二氧六环(20ml)中的2-(6-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯xxxiia(1g，4mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(0.5g，4mmol)和三碱式磷酸钾(1g，6mmol)的溶液15分钟，同时剧烈搅拌。向反应中添加pdcl2(dppf)(0.1g，0.2mmol)，封闭密封管并加热至120℃持续16小时。通过tlc分析监测反应进展。将反应冷却至室温，并减压浓缩反应混合物。向残留物中添加水(70ml)，用乙酸乙酯(50mlx 2)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩有机层，得到浅棕色粘性液体。用正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash硅胶(230-400)柱色谱法纯化粗化合物，浓缩用5％正己烷中的乙酸乙酯洗脱的峰，得到所需的为米白色固体的化合物xxxiib。产率：0.73g(90％)；进行lc_ms计算。对于c
13h17
no2：220.17；观察后：220.20；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.59(t,j＝7.6hz,1h)，7.15-7.13(m,2h)，6.25(d,j＝17.6hz,1h)，5.42(d,j＝10.8hz,1h)，4.16(q,j＝7.2hz,2h)，1.57(s,6h)，1.18(t,j＝7.2hz,3h)。
[0832]
步骤-3：2-(6-甲酰基吡啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(xxxiic)
[0833]
向thf(14ml)和水(25ml)中的2-甲基-2-(6-乙烯基吡啶-2-基)丙酸乙酯xxxiib(0.73g，3.3mmol)的溶液中，添加四氧化锇(680μl，0.33mmol，在异丙醇中2.5％wt)的溶液，并在室温下搅拌反应30分钟。然后，添加偏过碘酸钠(1.1g，5.0mmol)，并再搅拌反应1小时。用水(15ml)稀释混合物并用乙酸乙酯(15mlx 2)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并真空蒸发合并的有机层，得到为棕色粘性液体的xxxiic。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：0.503g(68％)；进行lc_ms计算。对于c
12h16
no3：222.12；观察后：222.20；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ10.03(s,1h)，7.83(d,j＝3.6hz,2h)，7.53(t,j＝4.4hz,1h)，4.17(q,j
＝7.2hz,2h)，1.57(s,6h)，1.20(t,j＝7.2hz,3h)。
[0834]
步骤-4：(e)-2-甲基-2-(6-(2-硝基乙烯基)吡啶-2-基)丙酸乙酯(xxxiid)
[0835]
将dcm(15ml)中的2-(6-甲酰基吡啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯xxxiic(506mg，2.29mmol)的搅拌溶液冷却至0℃，并在n2气氛下，添加硝基甲烷(168mg，2.74mmol)、三乙胺(1.16g，1.59ml，11.4mmol)。在室温下搅拌所得混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，减压蒸发溶剂，得到棕色粘性液体。向反应混合物中添加新鲜的dcm(10ml)并冷却至0℃。随后在n2气氛下滴加甲烷磺酰氯(786mg，6.86mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，并通过tlc分析监测反应进展。减压浓缩反应混合物并添加水(20ml)。用乙酸乙酯(20mlx 2)萃取混合物。盐水洗涤并减压浓缩合并的有机层，得到为棕色粘性液体的xxxiid。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：0.6g(99.3％)；进行lc_ms计算。对于c
13h17
n2o4：265.12；观察后：265.20；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.03-7.89(m,2h)，7.75(t,j＝7.6hz,1h)，7.40-7.34(m,2h)，4.17(q,j＝6.8hz,2h)，1.58(s,6h)，1.20(t,j＝7.2hz,3h)。
[0836]
步骤-5:2-(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇(xxxii)
[0837]
将干燥的二乙醚(50ml)中的氢化铝锂(9ml，1mol，9mmol)的溶液冷却至0℃。向所得混合物中滴加干燥的二乙醚(10ml)中的(e)-2-甲基-2-(6-(2-硝基乙烯基)吡啶-2-基)丙酸乙酯xxxiid(0.6g，2mmol)的溶液。在室温下搅拌所得混合物1小时。通过tlc分析监测反应进展，表明反应完成。将反应混合物冷却至0℃，并滴加冰冷的水(1ml)。向所得混合物中滴加15％koh溶液(5ml)，然后滴加乙酸乙酯(50ml)。在室温下剧烈搅拌所得混合物15-20分钟。通过硅藻土床过滤反应混合物，用新鲜的乙酸乙酯(50mlx 3)洗涤残留物。减压浓缩合并的滤液，得到所需的为浅棕色粘性液体的化合物xxxii。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：0.4g(100％)。
[0838]
2-(3-(氨甲基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇(xxxiii)的合成
[0839][0840]
步骤-1：2-(3-(羟甲基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯(xxxiiia)
[0841]
将乙醇(10ml)中的2-(3-甲酰基-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯xviiia(1.0g，4.8mmol)的搅拌溶液冷却至0℃，并逐份添加硼氢化钠(90mg，2.4mmol)。在0℃搅拌反应混合物30分钟，并通过tlc分析(极斑)监测反应进展。用水(1ml)稀释反应混合物，并真空去除溶剂。向残留物中添加水(10ml)并用dcm(10mlx 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。粗产物xxxiiia无需进一步纯化用于下一步骤。产率：0.9g(90％)；进行
lc_ms计算。对于c
10h17
n2o3：213.13；观察后：213.25；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.52(d,j＝2.0hz,1h)，6.28(d,j＝2.0hz,1h)，4.69(d,j＝4.4hz,2h)，4.16(q,j＝6.8hz,2h)，2.09(s,1h)，1.84(s,6h)，1.21(t,j＝7.2hz,3h)。
[0842]
步骤-2：2-(3-(溴甲基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯(xxxiiib)
[0843]
在惰性气氛下，将dcm(5ml)中的2-(3-(羟甲基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯xxxiiia(0.2g，0.9mmol)的搅拌溶液冷却至0℃，并滴加pbr3(0.1ml，1mmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时。通过tlc分析(较少极斑)监测反应进展。用水(10ml)稀释反应混合物并用dcm(10mlx 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩有机层。用正己烷中的乙酸乙酯(0-10％)通过硅胶(230-400目)combi-flash柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为浅黄色粘性液体的化合物xxxiiib。产率：0.16g(53％)；进行lc_ms计算。对于c
10h16
brn2o2：275.04；观察后：275.15；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.52(d,j＝2.0hz,1h)，6.28(d,j＝2.0hz,1h)，4.69(d,j＝4.4hz,2h)，4.16(q,j＝6.8hz,2h)，2.09(s,1h)，1.84(s,6h)，1.21(t,j＝7.2hz,3h)。
[0844]
步骤-3：2-(3-(叠氮甲基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯(xxxiiic)
[0845]
向dmf(4ml)中的2-(3-(溴甲基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯xxxiiib(400mg，1.45mmol)的搅拌溶液中，添加叠氮化钠(123mg，1.89mmol)，并在50℃加热反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用冰冷的水(50ml)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(50mlx 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用0-2％正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash(230-400目)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为浅黄色粘性液体的化合物xxxiiic。产率：0.17g(49.3％)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.55(d,j＝2.4hz,1h)，6.30(d,j＝2.0hz,1h)，4.33(s,2h)，4.16(q,j＝6.8hz,2h)，1.85(s,6h)，1.20(t,j＝6.8hz,3h)。
[0846]
步骤-4：2-(3-(氨甲基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯(xxxiiid)
[0847]
在n2气氛下，向乙醇(5ml)中的2-(3-(叠氮甲基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯xxxiiic(170mg，0.717mmol)的搅拌溶液中，添加pd/c(76.3mg，10％，0.717mmol)。抽空并用h2气体重新填充反应。重复该过程3-4次，并在室温下，h2气球压力下，搅拌16小时。通过tlc分析(极斑)监测反应进展。完成后，通过硅藻土床过滤反应混合物，并用甲醇洗涤该床。减压浓缩合并的滤液。用0-5％dcm中的甲醇通过硅胶快速(230-400目)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为浅黄色液体的化合物xxxiiid。产率：0.15g(99.3％)；进行lc_ms计算。对于c
10h18
n3o2：212.14；观察后：212.30；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.81(d,j＝2.4hz,1h)，6.27(d,j＝2.4hz,1h)，4.07(q,j＝7.2hz,2h)，3.72(s,2h)，1.72(s,6h)，1.12(t,j＝6.8hz,3h)。
[0848]
步骤-5:2-(3-(氨甲基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇(xxxiii)
[0849]
在0℃，向干燥的二乙醚(20ml)中的lah(2.84ml，1m,2.84mmol)的搅拌溶液中，滴加二乙醚(5ml)中的2-(3-(氨甲基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯xxxiiid(150mg，0.710mmol)的溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物冷却至0℃，并用水(0.15ml)、15％naoh(0.15ml)，然后用乙酸乙酯(10ml)淬灭。通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(50mlx 3)洗涤残留物。减压浓缩滤液，得到为浅黄色液体的化合物xxxiii。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：0.12g(100％)。
[0850]
(1-(2-(2-氨乙基)噻唑-4-基)环丙基)甲醇(xxxiv)的合成
[0851][0852]
步骤-1：2-(2-溴噻唑-4-基)乙酸乙酯(xxxiva)
[0853]
向acn(10ml)中的2-(2-氨噻唑-4-基)乙酸乙酯(cas：53266-94-7，1.0g，5.4mmol)的搅拌溶液中，添加亚硝酸叔丁酯(0.84g，0.97ml，8.2mmol)，并在60℃搅拌反应混合物30分钟。然后添加溴化铜(i)(0.77g，5.4mmol)，并在75℃加热反应2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，浓缩反应混合物，用0-10％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400)柱色谱法纯化残留物，得到所需的为浅黄色粘性液体的化合物。产率：0.45g(34.0％)；进行lc_ms计算。对于c7h9brno2s：249.96；观察后：250.00；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.18(s,1h)，4.20(q,j＝7.2hz,2h)，3.81(s,2h)，1.28(t,j＝7.2hz,3h)。
[0854]
步骤-2：1-(2-溴噻唑-4-基)环丙烷-1-羧酸乙酯(xxxivb)
[0855]
将dmf(2ml)中的2-(2-溴噻唑-4-基)乙酸乙酯xxxiva(200mg，0.80mmol)的搅拌溶液冷却至0℃，并在惰性气氛下，逐份添加nah(42.2mg，1.76mmol)。随后在10分钟内滴加1,2-二溴乙烷(330mg，1.76mmol)，在室温下搅拌所得混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。用冰冷的水淬灭，并用乙酸乙酯(20mlx 3)萃取反应混合物，用无水硫酸钠干燥合并的有机层。减压浓缩溶剂，得到所需的为浅棕色粘性液体的化合物xxxivb。产率：160mg(72％)；进行lc_ms计算。对于c9h
11
brno2s：277.97；观察后：278.10；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.47(s,1h)，4.17(q,j＝7.2hz,2h)，1.70-1.68(m,2h)，1.50-1.49(m,2h)，1.26(t,j＝7.2hz,3h)。
[0856]
步骤-3：1-(2-乙烯基噻唑-4-基)环丙烷-1-羧酸乙酯(xxxivc)
[0857]
向1,4-二氧六环(40ml)中的1-(2-溴噻唑-4-基)环丙烷-1-羧酸乙酯xxxivb(2.2g，8.0mmol)的搅拌溶液中，添加三氟(乙烯基)-14-硼烷、钾盐(1.2g，8.8mmol)，用氩气净化所得混合物10分钟。随后添加磷酸钾(2.5g，12mmol)，并且在添加pdcl2(dppf)(0.29g，0.40mmol)之前，进一步净化混合物5分钟。封闭密封管并在120℃加热3小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，真空浓缩反应物料，用0-10％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400目)柱色谱法进行纯化残留物，得到所需的为浅棕色液体的化合物xxxivc。产率：1.1g(61％)；进行lc_ms计算。对于c
11h14
no2s：224.08；观察后：224.15；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.36(s,1h)，6.77(q,j＝6.8hz,1h)，5.98(d,j＝17.6hz,1h)，5.50(d,j＝11.2hz,1h)，4.16(t,j＝7.2hz,2h)，1.69-1.66(m,2h)，1.50-1.47(m,2h)，1.28-1.22(m,3h)。
[0858]
步骤-4：1-(2-甲酰基噻唑-4-基)环丙烷-1-羧酸乙酯(xxxivd)
[0859]
将thf:水(2:1；16.5ml)中的1-(2-乙烯基噻唑-4-基)环丙烷-1-羧酸乙酯xxxivc
(1.1g，4.9mmol)的搅拌溶液冷却至0℃，并添加四氧化锇(15.75ml，在水中4％，2.5mmol)，在0℃搅拌反应混合物1小时。然后添加高碘酸钠(1.6g，7.4mmol)，并在室温下搅拌反应16小时。通过tlc分析监测反应进展。用水(20ml)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mlx 3)萃取。减压浓缩合并的有机层。用0-10％乙酸乙酯/正己烷通过硅胶(230-400)柱色谱法进行纯化粗残留物，得到所需的为浅黄色粘性液体的化合物xxxivd。产率：1.0g(90％)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.92(s,1h)，8.04(s,1h)，4.20(q,j＝7.2hz,2h)，1.79(t,j＝4.0hz,2h)，1.67-1.62(m,2h)，1.28-1.22(m,3h)。
[0860]
步骤-5：(e)-1-(2-(2-硝基乙烯基)噻唑-4-基)环丙烷-1-羧酸乙酯(xxxive)
[0861]
向dcm(14ml)中的1-(2-甲酰基噻唑-4-基)环丙烷-1-羧酸乙酯xxxivd(1.1g，4.9mmol)的搅拌溶液中，添加tea(2.0ml，15mmol)和硝基甲烷(0.53ml，9.8mmol)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，真空浓缩反应混合物。将残留物立即溶解在新鲜的dcm(14ml)中，并将所得混合物冷却至0℃。添加tea(2.0ml，15mmol)和甲磺酰氯(0.76ml，9.8mmol)，在0℃搅拌反应混合物1小时。用nahco3饱和溶液淬灭反应，并用dcm(10mlx 3)萃取。用硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。粗化合物xxxive无需进一步纯化用于下一步骤。产率：1.2g(92.3％)；进行lc_ms计算。对于c
11h13
n2o4s：269.06；观察后：269.15；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.97(m,1h)，7.81(s,j＝13.2hz,1h)，4.20(q,j＝7.2hz,2h)，1.72(q,j＝3.6hz,2h)，1.61-1.55(m,4h)，1.29-1.24(m,3h)。
[0862]
步骤-6：(1-(2-(2-氨乙基)噻唑-4-基)环丙基)甲醇(xxxiv)
[0863]
将干燥的二乙醚(25ml)中的(e)-1-(2-(2-硝基乙烯基)噻唑-4-基)环丙烷-1-羧酸乙酯xxxive(1.2g，4.5mmol)的搅拌溶液冷却至0℃，并滴加lialh4溶液(18ml，1m,18mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。用冰冷的水(1ml)、15％naoh溶液(1ml)淬灭反应。在0℃搅拌所得混合物10分钟，并缓慢添加乙酸乙酯(20ml)。在通过硅藻土床过滤之前搅拌混合物10分钟。用乙酸乙酯(100mlx 3)彻底洗涤该床，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的滤液，得到所需的为浅黄色粘性液体的化合物xxxiv。产率：0.79g(78.6％)。
[0864]
2-(3-(2-氨乙基)-4-氟-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇(xxxv)的合成
[0865][0866]
步骤-1：4-氟-1h-吡唑-3-羧酸乙酯(xxxva)
[0867]
向乙腈(15ml)中的1h-吡唑-3-羧酸乙酯(cas:5932-27-4，1g，7.0mmol)的搅拌溶
液中，添加筛选的氟石(4g，11.3mmol)，并在65℃，氮气气氛下，搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应冷却至室温，用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(100mlx 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用0-10％正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为米白色固体的化合物xxxva。产率：0.5g(50％)；nmr(400mhz,cdcl3):δ10.95(bs,1h)，7.59(s,1h)，4.46-4.41(m,2h)，1.41(t,j＝7.2hz,3h)。
[0868]
步骤-2：(4-氟-1h-吡唑-3-基)甲醇(xxxvb)
[0869]
将二乙醚(20ml)中的lialh4(15.2ml，在thf中1m,15.2mmol)的溶液冷却至0℃，并在惰性气氛下，滴加二乙醚(5ml)中的4-氟-1h-吡唑-3-羧酸乙酯xxxva(600mg，3.79mmol)的溶液。在室温下搅拌反应1小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，用冰浴冷却反应混合物，滴加水(3.6ml)和15％naoh(0.6ml)淬灭。向所得混合物中添加乙酸乙酯(50ml)并在室温下搅拌30分钟。过滤混合物，用新鲜的乙酸乙酯(50mlx 2)彻底洗涤残留物。减压浓缩合并的滤液，得到所需的为浅黄色液体的化合物xxxvb。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：0.40g(90％)。进行lc_ms计算。对于c4h5fn2o：116.10；观察后：115.00；[m-h]
+
。
[0870]
步骤-3:4-氟-1h-吡唑-3-甲醛(xxxvc)
[0871]
在0℃，向(4-氟-1h-吡唑-3-基)甲醇xxxvb(400mg，3.45mmol)在thf(20ml)中的搅拌溶液中添加mno2(15.0g，172mmol)。在氮气气氛下，在50℃搅拌所得反应混合物48小时。将反应冷却至室温并通过硅藻土床过滤。用新鲜的乙酸乙酯(10mlx 3)洗涤该床。减压浓缩合并的滤液，得到所需的为浅黄色液体的产物xxxvc。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：0.39g(99％)。进行lc_ms计算。对于c4h3fn2o：114.02；观察后：113.10；[m-h]
+
。
[0872]
步骤-4：2-(4-氟-3-甲酰基-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯(xxxvd)
[0873]
向dmf(10ml)中的4-氟-1h-吡唑-3-甲醛xxxvc(400mg，3.51mmol)的搅拌溶液中，添加碳酸铯(2.28g，7.01mmol)，然后添加乙基-2-溴-2-甲基丙酸乙酯(821mg，4.21mmol)。在氮气气氛下，在室温下搅拌所得反应混合物12小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用冰冷的水(200ml)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(100mlx 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩有机层。用0-5％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400)柱色谱法纯化原材料，得到所需的为无色液体的化合物xxxvd。产率：0.9g(100％)；nmr(400mhz,cdcl3):δ9.93(s,1h)，7.51-7.49(m,1h)，4.22-4.17(m,2h)，1.86(s,6h)，1.23(t,j＝7.2hz,3h)。
[0874]
步骤-5：(e)-2-(4-氟-3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯(xxxve)
[0875]
在氮气气氛下，向甲苯(20ml)中的2-(4-氟-3-甲酰基-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯xxxvd(800mg，3.51mmol)的搅拌溶液中，添加硝基甲烷(2.84ml，52.6mmol)和乙酸铵(405mg，5.26mmol)。在100℃搅拌所得混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用1n hcl(20ml)稀释并用乙酸乙酯(50mlx 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用0-2％正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为黄色固体的化合物xxxve。产率：0.5g(52％)；nmr(400mhz,cdcl3):δ7.94-7.93(m,1h)，7.69-7.64(m,1h)，7.51(d,j＝5.2hz,1h)，4.21-4.16(m,2h)，1.83(s,6h)，1.23(t,j＝7.2hz,3h)。
[0876]
步骤-6:2-(3-(2-氨乙基)-4-氟-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇(xxxv)
[0877]
将二乙醚(80ml)中的lialh4(7.37ml，在thf中1m,7.37mmol)的搅拌溶液冷却至0℃，并在氮气气氛下，滴加二乙醚(10ml)中的(e)-2-(4-氟-3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯xxxve(500mg，1.84mmol)的溶液。在室温下搅拌反应2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至0℃，用水(0.5ml)、15％naoh(0.5ml)淬灭，再添加水(1.5ml)。向所得混合物中添加乙酸乙酯(30ml)并搅拌30分钟。过滤混合物，用新鲜的乙酸乙酯(100mlx 3)洗涤残留物。减压浓缩合并的滤液，得到所需的为浅黄色液体的化合物xxxv。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：0.35g(94％)。
[0878]
7-氨基-3-溴-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(xxxvi)的合成
[0879][0880]
步骤-1：7-氨基-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(xxxvia)
[0881]
向吡啶(50ml)中的5-甲基-1h-吡唑-3-胺(cas：31230-17-8，2g，20mmol)的溶液中，添加2-(双(甲硫基)亚甲基)丙二腈ia(4g，20mmol)，并在120℃搅拌3小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，添加水(500ml)并过滤固体，得到为粉红色固体的粗化合物xxxvia。粗化合物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：3.9g(90.0％)；进行lc_ms计算。对于c9h9n5s：219.06；观察后：220.25；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.68(s,2h)，6.25(s,1h)，2.52(d,j＝5.6hz,3h)，2.37(s,3h)。
[0882]
步骤-2:7-氨基-3-溴-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(xxxvib)
[0883]
在0℃，向乙腈(25ml)中的7-氨基-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xxxvia(1.89g，8.62mmol)的溶液中，添加n-溴琥珀酰亚胺(1.89g，10.6mmol)，并在0℃搅拌30分钟。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，添加水(50ml)并用乙酸乙酯(2x 50ml)萃取。用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层，得到所需的为棕色固体的化合物xxxvib。粗化合物无需任何的进一步纯化用于下一步骤。产率：1.9g(74.0％)；进行lc_ms计算。对于c9h8brn5s：296.97；观察后：298.15；[m+h]
+
.1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.27(s,2h)，2.67(s,3h)，2.43(s,3h)。
[0884]
步骤-3：7-氨基-3-溴-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(xxxvi)
[0885]
在0℃，向乙腈(15ml)中的7-氨基-3-溴-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xxxvib(0.8g，2.68mmol)的溶液中，添加mcpba(2.31g，13.4mmol)，并在0℃搅拌30分钟。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，用碳酸氢钠(100ml)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(2x 15ml)萃取。用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层，得到为棕色固体的粗化合物xxxvi。粗化合物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：600mg(67.7％)；进行lc_ms计算。对于c9h8brn5o2s：328.96；观察后:332；[m+h]
+
。
[0886]
2-(1-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲基)-1h-吡唑-3-基)乙-1-胺(xxxvii)的合成
[0887][0888]
步骤-1：(1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲醇(xxxviia)
[0889]
向dcm(100ml)中的环丙烷-1,1-二甲醇(cas：39590-81-3，5g，0.05mol)的搅拌溶液中，添加咪唑(5g，0.07mol)，并在室温下搅拌10分钟，然后将反应混合物冷却至0℃，随后在氮气气氛下，滴加tbdms-cl(7g，0.05mol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，并通过tlc分析监测反应。完成后，用水(50ml)淬灭反应，并用dcm(30ml x 2)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层。用0-30％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400目)柱色谱法进行纯化去除溶剂后得到的残留物，得到所需的为无色液体的化合物xxxviia。产率：5.0g(50％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ3.61(s,2h)，3.57(d,j＝5.6hz,2h)，2.74(t,j＝5.6hz,1h)，0.91(s,9h)，0.53-0.50(m,2h)，0.47-0.43(m,2h)，0.07(s,6h)。
[0890]
步骤-2：((1-(溴甲基)环丙基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(xxxviib)
[0891]
向dcm(100ml)中的(1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲醇xxxviia(4g，20mmol)的搅拌溶液中，添加三苯基膦(7g，30mmol)，并在室温下搅拌20分钟，然后将反应混合物冷却至0℃，随后在氮气气氛下，滴加四溴化碳(9g，30mmol)。然后在室温下搅拌反应1小时，并通过tlc分析监测反应。完成后，用水(50ml)稀释反应混合物并用dcm(25ml x 3)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层。用0-20％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400目)柱色谱法进行纯化去除溶剂后得到的残留物，得到所需的为无色液体的化合物xxxviib。产率：4.0g(80％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ3.56(s,2h)，3.49(s,2h)，0.93-0.89(m,9h)，0.74-0.71(m,2h)，0.61-0.57(m,2h)，0.07(s,6h)。
[0892]
步骤-3：1-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲基)-1h-吡唑-3-甲醛(xxxviic)
[0893]
向dmf(10ml)中的1h-吡唑-3-甲醛(1g，10mmol)的搅拌溶液中，添加碳酸铯(7g，20mmol)，并在室温下搅拌20分钟，然后将反应混合物冷却至0℃，随后在氮气气氛下，滴加((1-(溴甲基)环丙基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷xxxviib(3g，10mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物16小时，并通过tlc分析监测反应。完成后，用水(50ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(25ml x 3)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层。用0-20％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400目)柱色谱法进行纯化去除溶剂后得到的残留物，得到所需的为无色液体的化合物xxxviic。产率：1.5g(50％)。进行lc_ms计算。对于c
15h26
n2o2si：294.17；观察后：295.25；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.97(s,1h)，7.52(d,j＝1.6hz,1h)，6.80(d,j＝2.4hz,1h)，4.21(s,2h)，3.32(s,2h)，0.90(s,9h)，0.70-0.68(m,2h)，0.58-0.56(m,2h)，0.02(s,6h)。
[0894]
步骤-4：(e)-1-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲基)-3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑(xxxviid)
[0895]
向1-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲基)-1h-吡唑-3-甲醛xxxviic(1.5g，5.1mmol)在甲苯(50ml)中的搅拌溶液中，添加硝基甲烷(4.7g，4.1ml，76mmol)，并在室温下搅拌10分钟，随后添加乙酸铵(0.59g，7.6mmol)，然后将反应混合物在100℃搅拌16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用1n hcl(50ml)稀释并用乙酸乙酯(25ml x 3)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层。将去除溶剂后得到的残留物用0-30％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400目)柱色谱法进行纯化，得到所需的为浅黄色固体的化合物xxxviid。产率：1.15g(65％)。进行lc_ms计算。对于c
16h27
n3o3si：337.18；观察后：338.20；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.96(d,j＝13.2hz,1h)，7.61(d,j＝13.2hz,1h)，7.26(s,1h)，6.53(s,1h)，4.16(s,2h)，3.31(s,2h)，0.90(s,9h)，0.67(m,2h)，0.55(m,2h)，0.02(s,6h)。
[0896]
步骤-5:2-(1-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲基)-1h-吡唑-3-基)乙-1-胺(xxxvii)
[0897]
向氢化铝锂(0.01l，在thf中1.0mol，10mmol)在二乙醚(70ml)中的搅拌溶液中，在0℃，氮气气氛下，滴加(e)-1-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲基)-3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑xxxviid(1.15g，3.41mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至0℃，添加1.2ml冰冷的水和1.2ml，15％koh溶液，然后在室温下再搅拌30分钟。用100ml乙酸乙酯稀释，通过布氏漏斗过滤所得反应混合物，用250ml乙酸乙酯彻底洗涤固体。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩滤液，得到所需的为浅黄色液体的化合物xxxvii。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：0.81g(100％)。进行lc_ms计算。对于c
16h31
n3osi：309.22；观察后：310.30；[m+h]
+
。
[0898]
2-(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)-2,2-二氟-1-乙醇(xxxviii)的合成
[0899][0900]
步骤-1：2,2-二氟-2-(6-甲酰基吡啶-2-基)乙酸乙酯(xxxviiia)
[0901]
在室温下，n2气氛下，向具有聚四氟乙烯螺旋塞的密封管中的dmso(5ml)中的6-溴吡啶醛(cas:34160-40-2，1g，5mmol)的溶液中，添加铜(0.8g，0.01mol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(cas:667-27-6，1g，7mmol)。封闭密封管，在100℃搅拌反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应。完成后，将反应混合物冷却至室温，添加50ml乙酸乙酯和50ml 1.3mol的磷酸
二氢钾溶液。在室温下搅拌所得混合物30分钟。滤出固体并用乙酸乙酯(30ml x 2)彻底洗涤。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩滤液。用0-6％正己烷中的etoac通过硅胶(230-400目)柱色谱法进行纯化去除溶剂后得到的残留物，得到所需的为米白色固体的化合物xxxviiia。产率：0.93g(80％)。进行lc_ms计算。对于c
10
h9f2no3：229.05；观察后：230.15；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.95(bs,1h)，8.35-8.13(m,3h)，4.38(q,j＝7.2hz,2h)，1.25(t,j＝7.2hz,3h)。
[0902]
步骤-2：(e)-2,2-二氟-2-(6-(2-硝基乙烯基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(xxxviiib)的合成
[0903]
在室温下，n2气氛下，向dcm(20ml)中的2,2-二氟-2-(6-甲酰基吡啶-2-基)乙酸乙酯xxxviiia(930mg，4.06mmol)的搅拌溶液中，添加三乙胺(1.13ml，8.12mmol)和硝基甲烷(263μl，4.87mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物2小时，并通过tlc分析监测反应。完成后，将dcm浓缩至干燥，并立即将残留物原样用于下一步骤。向dcm(25ml)中的原材料2，2-二氟-2-(6-(1-羟基-2-硝基乙基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.177g，4.06mmol)的溶液中，添加三乙胺(1.70ml，12.17mmol)并冷却至0℃，随后滴加甲烷磺酰氯(1.394g，1.226ml，12.17mmol)。在室温下搅拌反应1小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(25ml)淬灭反应混合物并用dcm(20x 2)萃取。用25ml盐水洗涤合并的有机层，通过无水硫酸钠过滤并减压浓缩。用0-6％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化去除溶剂后得到的残留物，得到所需的为棕色粘性液体的化合物xxxviiib。产率：0.77g(70％)。进行lc_ms计算。对于c
11h10
f2n2o4：272.06；观察后：273.15；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.26-7.97(m,5h)，4.38(q,j＝7.2hz,2h)，1.25(t,j＝4.0hz,3h)。
[0904]
步骤-3：2-(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)-2,2-二氟-1-乙醇(xxxviii)的合成在0℃，氮气气氛下，向二乙醚(10ml)中的氢化铝锂(11.3ml，在thf中1.0mol，11.3mmol)de搅拌溶液中，滴加二乙醚(5ml)中的(e)-2,2-二氟-2-(6-(2-硝基乙烯基)吡啶-2-基)乙酸酯xxxviiib(0.770g，2.83mmol)的溶液。在室温下搅拌所得混合物2小时，并通过tlc分析监测反应。完成后，将反应混合物冷却至0℃，添加0.7ml冰冷的水和0.7ml 15％koh溶液，然后在室温下再搅拌30分钟。用100ml乙酸乙酯稀释所得反应混合物，过滤，用100ml乙酸乙酯彻底洗涤固体。滤液用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到所需的为浅棕色粘性液体的化合物xxxviii。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：0.56g(98％)。进行lc_ms计算。对于c9h
12
f2n2o：202.09；观察后：203.25；[m+h]
+
。
[0905]
(2-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)甲醇(xxxix)的合成
[0906][0907]
步骤-1：环丁-1-烯-1-羧酸乙酯(xxxixa)
[0908]
在150℃加热甲苯(50ml)中的dbu(54ml，312.3mmol)的搅拌溶液20分钟，并在惰性气氛下，通过隔片滴加1-溴环丁烷-1-羧酸乙酯(cas：35120-18-4，5.0g，52.050mmol)。在110℃搅拌反应混合物3.5小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并用冰冷的水(200ml)稀释。用正己烷(100ml x 3)萃取混合物。先用水化的nahso4(100ml)饱和溶液，然后用水(100ml)洗涤合并的有机层。分离，用无水na2so4干燥，过滤并在环境温度(20℃，真空100mbar)下浓缩有机层。(注：所需的产物似乎是挥发性的，当在旋转蒸发器浓缩时，会传入接收器)。通过假设定量产率，粗化合物xxxixa(化合物+一定量的甲苯)用于下一步骤。
[0909]
步骤-2：2-(3-甲酰基-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-羧酸乙酯(xxxixb)
[0910]
向dmf(20ml)中的1h-吡唑-3-甲醛(cas:3920-50-1,5.0g，52mmol)的搅拌溶液中，添加k2co3(14g，100mmol)，并在惰性气氛下，将反应混合物冷却至0℃。随后滴加乙基环丁-1-烯-1-羧酸酯xxxixa(16g，78mmol)和甲苯的混合物。在室温下搅拌所得混合物48小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，用冰冷的水(500ml)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(200ml x 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用0-5％正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash(230-400二氧化硅)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为无色粘性液体的化合物xxxixb。产率：1.4g(10％)；进行lc_ms计算。对于c
11h14
n2o3：222.10；观察后：223.05；[m+1]
+
.1h nmr(400mhz,cdcl3)：δ9.99(s,1h)，7.50(d,j＝1.6hz,1h)，6.79(d,j＝2.0hz,1h)，5.00(t,j＝8.8hz,1h)，4.16(q,j＝7.2hz,2h)，3.68-3.66(m,1h)，2.75-2.70(m,1h)，2.46-2.44(m,1h)，2.31-2.26(m,1h)，2.10-2.04(m,1h)，1.25(t,j＝7.2hz,3h)。
[0911]
步骤-3：(e)-2-(3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-羧酸乙酯(xxxixc)
[0912]
在氮气气氛下，向甲苯(20ml)中的2-(3-甲酰基-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-羧酸乙酯xxxixb(1.4g，6.3mmol)的搅拌溶液中，添加硝基甲烷(5.1ml，94mmol)和乙酸铵(0.73g，9.4mmol)。在100℃搅拌所得反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应。完成后，将反应混合物冷却至室温并用1nhcl(100ml)稀释。用乙酸乙酯(300ml x 3)萃取混合物，用na2so4干燥合并的有机层。减压浓缩溶液。用0-5％正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash(230-400)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为浅黄色粘性液体的化合物xxxixc。产率：1.2g(71％)；进行lc_ms计算。对于c
12h15
n3o4：265.10；观察后：267.30；[m+1]
+
.1h nmr(400mhz,cdcl3):δ
7.98(d,j＝13.6hz,1h)，7.63(d,j＝13.6hz,1h)，7.48(s,1h)，6.52(d,j＝2.0hz,1h)，4.95(d,j＝8.4hz,1h)，4.19-4.13(m,2h)，3.67-3.60(m,1h)，2.45-2.38(m,1h)，2.33-2.25(m,1h)，2.10-2.00(m,1h)，2.09-1.99(m,1h)，1.27(t,j＝7.2hz,3h)。
[0913]
步骤-4：(2-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)甲醇(xxxix)
[0914]
在0℃，惰性气氛下，向二乙醚(100ml)中的lialh4(18ml，在thf中1mol，18mmol)的搅拌溶液中，滴加二乙醚(50ml)中的(e)-2-(3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-羧酸乙酯xxxixc(1.2g，4.5mmol)的溶液。将所得混合物加热至室温并搅拌1小时。通过tlc分析监测反应。完成后，将反应混合物冷却至0℃，并用水(1.2ml)和15％koh(1.2ml)淬灭。搅拌混合物5分钟并再次添加水(2.4ml)。过滤并用乙酸乙酯(200ml x 3)洗涤残留物。减压浓缩滤液，得到所需的为浅黄色液体的化合物xxxix。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：1.1g(88％)。
[0915]
3-(2-氨乙基)-1-甲基吡啶-2(1h)-酮(xl)的合成
[0916][0917]
步骤-1：(e)-2-甲氧基-3-(2-硝基乙烯基)吡啶(xla)
[0918]
向甲苯(60ml)中的2-甲氧基烟醛(cas:71255-09-9，5.50g，40.1mmol)的搅拌溶液中，添加乙酸铵(4.64g，60.2mmol)和硝基甲烷(32.4ml，602mmol)。在110℃搅拌反应2小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并用水(100ml)稀释，用乙酸乙酯(200ml x 3)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用0-10％正己烷中的乙酸乙酯通过快速硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到为黄色固体的化合物。产率：4.5g(62％)。进行lc_ms计算。对于c8h8n2o3：180.05；观察后：181.25；[m+h]
+
.1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.28-8.26(m,1h)，8.02-7.92(m,2h)，7.76-7.73(m,1h)，7.02-6.99(m,1h)，4.10(s,3h)。
[0919]
步骤-2:2-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-胺(xlb)
[0920]
在0℃，在惰性气氛下，在20分钟内，向二乙醚(170ml)中的(e)-2-甲氧基-3-(2-硝基乙烯基)吡啶xla(8.5g，47mmol)的搅拌溶液中滴加lialh4(141ml，在thf中1m,140mmol)。在室温下搅拌反应2小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，先用水(17ml)，然后用15％naoh溶液(8.5ml)和乙酸乙酯(200ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(300ml)稀释并搅拌混合物20分钟。过滤形成的白色沉淀物并用新鲜的乙酸乙酯(300ml x 3)彻底洗涤。用硫酸钠干燥并真空浓缩合并的有机层，得到为棕色液体的化合物xlb。产率：6.5g(92％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.04-8.03(m,1h)，7.41-7.39(m,1h)，6.83-6.80(m,1h)，3.97-3.94(m,
5h)，2.95-2.92(m,2h)，2.73-2.69(m,2h)。
[0921]
步骤-3：2-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(xlc)
[0922]
在室温下，向乙酸(60ml)中的2-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-胺xlb(5.2g，34mmol)的搅拌溶液中，添加异苯并呋喃-1，3-二酮(5.1g，34mmol)。将所得反应混合物回流，同时剧烈搅拌3小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，真空浓缩反应混合物。将残留物溶于乙酸酐(19ml，20mmol)中，回流，同时剧烈搅拌16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应冷却至室温并用nahco3饱和溶液(200ml)淬灭。用dcm(300ml x 3)萃取混合物，用无水na2so4干燥合并的有机层。减压去除溶剂，得到粗化合物，用0-20％正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为黄色固体的产物xlc。产率：5.0g(52％)。进行lc_ms计算。对于c
16h14
n2o3：282.10；观察后：283.25；[m+h]
+
。
[0923]
步骤-4：2-(2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(xld)
[0924]
在室温下，惰性气氛下，向氯仿(50ml)中的2-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮xlc(2.5g，8.9mmol)的搅拌溶液中，添加tms-i(6.0ml，44mmol)。在85℃搅拌反应混合物16小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，通过添加甲醇(5ml)淬灭反应混合物并浓缩反应混合物。用乙醇/mtbe(1:3)研磨粗产物。通过过滤收集形成的固体并真空干燥，得到所需的为黄色固体的化合物xld。产率：1.9g(79％)。进行lc_ms计算。对于c
15h12
n2o3：268.08；观察后：269.05；[m+h]
+
.1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.95(d,j＝6.4hz,1h)，7.80(t,j＝3.2hz,2h)，7.71-7.69(m,3h)，6.67(bs,1h)，4.04(bs,2h)，3.06(bs,2h)。
[0925]
步骤-5:2-(2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(xle)
[0926]
向二甲氧基甲烷(14ml)中的2-(2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮xld(700mg，5.69mmol)的搅拌溶液中，添加k2co3(1.57g，11.4mmol)，然后添加碘甲烷(0.7ml，11.4mmol)。在90℃，氮气气氛下，搅拌所得反应混合物24小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应冷却至室温，滤出固体。真空浓缩滤液，用0-20％正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash硅胶(230-400)柱色谱法纯化残留物，得到所需的为黄色固体的产物xle。产率：0.58g(74％)。进行lc_ms计算。对于c
16h14
n2o3：282.10；观察后：283.25；[m
+
+1].1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.82-7.80(m,2h)，7.71-7.68(m,2h)，7.19-7.17(m,1h)，7.11-7.10(m,1h)，5.99(t,j＝6.8hz,1h)，4.01(t,j＝6.8hz,2h)，3.55(s,3h)，2.92(t,j＝6.4hz,2h)。
[0927]
步骤-6:3-(2-氨乙基)-1-甲基吡啶-2(1h)-酮(xl)
[0928]
向2-(2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮xle(580mg，2.05mmol)在甲醇(5ml)中的搅拌溶液中，添加水合肼(0.015ml，3.08mmol)。在氮气气氛下，在室温下搅拌反应2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，真空浓缩反应混合物。然后用水(2ml)稀释，并用浓hcl(ph＝2)酸化粗产物。过滤形成的固体并用水(2ml)洗涤。用1n naoh溶液碱化，并用10％dcm(100ml x 3)中的甲醇萃取水层。用硫酸钠干燥并真空浓缩合并的有机层，得到所需的为浅黄色粘性液体的标题化合物xl。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：0.3g(95％)。进行lc_ms计算。对于c8h
12
n2o：152.09；观察后：153.00；[m+h]
+
。
[0929]
3-(2-氨乙基)-1-乙基吡啶-2(1h)-酮xli的合成
[0930][0931]
步骤-1：2-(2-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(xlia)的合成
[0932]
向二甲氧基乙烷(3ml)中的(2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮xld(0.6g，2.24mmol)的溶液中添加k2co3(0.62g，4.47mmol)和碘乙烷(0.7g，4.47mmol)。在90℃搅拌反应混合物24小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，过滤并减压浓缩反应混合物。用己烷中的乙酸乙酯(0-50％)通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为黄色固体的化合物xlia。产率：0.6g(90.0％)；进行lc_ms计算。对于c
17h16
n2o3：296.12；观察后：297.20；[m+h]
+
。
[0933]
步骤-2:3-(2-氨乙基)-1-乙基吡啶-2(1h)-酮(xli)
[0934]
向甲醇(6ml)中的2-(2-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮xlia(0.6g，2.02mmol)的溶液中，添加水合肼(0.15ml，3.04mmol)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，浓缩反应混合物并添加水(2ml)，用浓hci(ph＝2)酸化。过滤固体，用氢氧化钠(5ml)碱化，用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到粗化合物xli。粗化合物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：0.3g(89.02％)；进行lc_ms计算。对于c9h
14
n2o：166.11；观察后：167.30；[m+h]
+
。
[0935]
7-氨基-3-乙基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(xlii)的合成
[0936][0937]
步骤-1：2-甲酰基丁腈(xliia)
[0938]
在-78℃，向thf(200ml)中的lihmds(20g，100mmol)的溶液中，添加丁腈(5g，70mmol)，并在相同温度下搅拌1小时。随后添加甲酸乙酯(6ml，70mmol)并搅拌1小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，用饱和氯化铵(50ml)淬灭反应混合物，并用二乙醚(200ml*3)萃取。用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层，得到为浅黄色粘性液体的粗化合物xliia。粗化合物无需任何的进一步纯化直接用于下一步骤。产率：7.1g
(89.0％)；进行lc_ms计算。对于c5h7no：97.05；观察后：96.00；[m+h]
+
。
[0939]
步骤-2:4-乙基-1h-吡唑-5-胺(xliib)
[0940]
向乙醇(80ml)中的2-甲酰基丁腈xliia(7.9g，81mmol)和水合肼(1:1,4.8ml，98mmol)的溶液中，添加乙酸(1.6ml，28mmol)，并在80℃搅拌20小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，浓缩反应混合物，添加水(100ml)并用0.5％二氯甲烷(300ml*3)中的甲醇萃取。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到粗化合物。用二氯甲烷中的甲醇(0-2％)通过硅胶(100-200目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为浅黄色粘性液体的化合物xliib。产率：5.0g(60.0％)。
[0941]
步骤-3：7-氨基-3-乙基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(xliic)
[0942]
向吡啶(10ml)中的4-乙基-1h-吡唑-3-胺xliib(1g，9mmol)的溶液中，添加2-(双(甲硫基)亚甲基)丙二腈ia(2g，10mmol)，并在120℃搅拌反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水中并过滤固体。用正己烷中的乙酸乙酯(0-10％)通过硅胶(100-200目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为棕色固体的化合物xliic。产率：1.5g(70.0％)；进行lc_ms计算。对于c
10h11
n5s：233.07；观察后：232.5；[m+h]
+
。
[0943]
步骤-4：7-氨基-3-乙基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(xlii)
[0944]
向二氯甲烷(20ml)中的7-氨基-3-乙基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(0.7g，3.00mmol)的溶液中，在0℃，添加mcpba(2.59g，15.0mmol)，并在室温下搅拌16小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，将反应混合物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭，用乙酸乙酯(30ml x 3)萃取。用无水硫酸钠干燥并浓缩合并的有机层，得到原材料。用戊烷洗涤并用甲醇(2ml)搅拌粗化合物10分钟。过滤固体并浓缩有机层，得到所需的为米白色固体的化合物xlii。产量：125mg(15.7％)；进行lc_ms计算。对于c
10h11
n5o2s：265.06；观察后：266.20；[m+h]
+
。
[0945]
(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)甲醇(xliii)的合成
[0946][0947]
步骤-1：6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶甲酸甲酯(xliiia)
[0948]
在0℃，惰性气氛下，向dcm(500ml)中的6-(羟甲基)吡啶甲酸甲酯(cas:39977-44-1,25g，0.15mol)的搅拌溶液中，添加咪唑(20g，0.30mol)，并搅拌所得混合物10分钟。随后逐份添加tbdms-cl(45g，0.30mol)，并在室温下搅拌16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(500ml)淬灭反应，并用乙酸乙酯(500ml x 3)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到粗化合物。用0-10％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(100-200)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的化合物xliiia。产率：33g(78.0％)；进行lc_ms计算。对于c
14h23
no3si：281.14；观察后：282.35；[m+h]
+
。1h nmr
(400mhz,cdcl3):δ8.01(d,j＝7.6hz,1h)，7.86(t,j＝8.0hz,1h)，7.74(d,j＝8.0hz,1h)，4.93(s,2h)，3.99(s,3h)，0.96(s,9h)，0.12(s,6h)。
[0949]
步骤-2：(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲醇(xliiib)
[0950]
将thf:meoh(525ml；2:1)中的6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶甲酸甲酯xliiia(33g，0.12mol)的搅拌溶液冷却至0℃，并在惰性气氛下，20分钟内逐份添加nabh4(13g，0.35mol)，保持反应温度低于5℃。在室温下搅拌反应混合物16小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物，并向残留物中添加nahco3饱和溶液(300ml)。用dcm(300ml x 3)萃取混合物，用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤并减压浓缩溶液。用10-20％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(100-200)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为无色粘性液体的化合物xliiib。产率：29g(99.0％)；进行lc_ms计算。对于c
13h23
no2si：253.15；观察后：254.30；[m+h]
+
.1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.70(t,j＝7.6hz,1h)，7.40(d,j＝8.0hz,1h)，7.08(d,j＝8.0hz,1h)，4.33(s,2h)，4.73(d,j＝4.8hz,2h)，3.78(t,j＝4.8hz,1h)，0.96(s,9h)，0.13(s,6h)。
[0951]
步骤-3：(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基磺酸甲酯(xliiic)
[0952]
在惰性气氛下将(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲醇xliiib(29g，0.11mol)和tea(24ml，0.17mol)在dcm(300ml)中的搅拌溶液冷却至0℃。在30分钟内向所得混合物中滴加甲磺酰氯(11ml，1.2eq,0.14mol)，并在0℃搅拌反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用nahco3饱和溶液(300ml)淬灭，并用dcm(300ml x 3)萃取反应混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到所需的为浅黄色固体的化合物xliiic。产率：40g(100％)；进行lc_ms计算。对于c
14h25
no4ssi：331.13；观察后：332.30；[m+h]
+
。
[0953]
步骤-4：2-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)乙腈(xliiid)
[0954]
向dmf(300ml)中的(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基磺酸甲酯xliiic(40g，120mmol)的搅拌溶液中添加nacn(6.49g，132mmol)，并在室温下搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(500ml)淬灭反应，并用乙酸乙酯(500ml x 3)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用0-15％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为黄色粘性液体的化合物xliiid。产率：21g(66.7％)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.75(t,j＝8.0hz,1h)，7.48(d,j＝7.6hz,1h)，7.29(d,j＝7.6hz,1h)，4.80(s,2h)，3.89(s,2h)，0.96(s,9h)，0.12(s,6h)。
[0955]
步骤-5：(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)甲醇(xliii)的合成
[0956]
在0℃，向干燥thf(250ml)中的2-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)乙腈(21g，80mmol)的搅拌溶液中，添加bh3.dms(28.8ml，320mmol)，并在70℃搅拌反应混合物3小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至0℃，用meoh(15ml)淬灭反应，并搅拌30分钟。然后添加水(20ml)和1m hcl溶液(15ml)，先用乙酸乙酯(50ml)，然后用dcm(50ml)萃取所得混合物，以去除杂质。用2n naoh溶液碱化并用dcm(500ml x 3)萃取水层。用无水硫酸钠干燥并浓缩合并的有机层，得到所需的为棕色粘性液体的化合物xliii。产率：9.8g(81％)；进行lc_ms计算。对于c8h
12
n2o：152.09；观察后：153.00；[m+h]
+
.1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.61(t,j＝7.6hz,1h)，7.51(d,j＝7.6hz,2h)，
4.73(s,2h)，3.11(q,j＝6.4hz,2h)，2.92(q,j＝6.4hz,2h).
[0957]
(1-(4-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲醇(xliv)的合成
[0958][0959]
步骤-1：1-(4-甲酰基-1h-吡唑-1-基)环丙烷-1-羧酸甲酯(xliva)
[0960]
在室温下，惰性气氛下，向dmf(3ml)中的1h-吡唑-4-甲醛(cas：35344-95-7；600mg，6.24mmol)的搅拌溶液中，添加k2co3(3.45g，25.0mmol)。将反应混合物冷却至0℃并添加甲基2,4-二溴丁酸酯(cas：29547-04-4，2.11g，8.12mmol)。在室温下搅拌反应16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(100ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(100ml x 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用0-20％正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash二氧化硅(230-400)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为黄色液体的产物xliva。产率：0.9g(75％)。进行lc_ms计算。对于c9h
10
n2o3：194.06；观察后：195.20；[m+h]
+
.1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.88(s,1h)，8.06-8.01(m,1h)，7.98(s,1h)，3.71(s,3h)，1.92-1.89(m,2h)，1.70-1.67(m,2h)。
[0961]
步骤-2：(e)-1-(4-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑-1-基)环丙烷-1-羧酸甲酯(xlivb)
[0962]
在室温下，向甲苯(16ml)中的1-(4-甲酰基-1h-吡唑-1-基)环丙烷-1-羧酸甲酯xliva(800mg，4.12mmol)的搅拌溶液中，添加乙酸铵(476mg，6.18mmol)和硝基甲烷(3.77g，61.8mmol)。在110℃搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用1n hcl(20ml)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(100ml x 3)萃取。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用0-25％正己烷中的乙酸乙酯通过快速色谱法(硅胶230-400目)纯化粗产物，得到为黄色固体的化合物xlivb。产率：0.6g(62％)。进行lc_ms计算。对于c
10h11
n3o4：237.07；观察后：238.20；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.92(d,j＝13.6hz,1h)，7.83(s,1h)，7.77(s,1h)，7.44(d,j＝13.2hz,1h)，3.71(s,3h)，1.92-1.88(m,2h)，1.68-1.58(m,2h)。
[0963]
步骤-3：(1-(4-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲醇(xliv)
[0964]
将dee(20ml)中的lialh4(15ml，在thf中1m,0.02mol)的溶液冷却至0℃，并滴加thf(5ml)中的(e)-1-(4-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑-1-基)环丙烷-1-羧酸甲酯xlivb(0.9g，4mmol)的溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至0℃，用水(3ml)、15％naoh溶液(1ml)和乙酸乙酯(30ml)淬灭。在室温下搅拌30分钟并过滤混合物，用新鲜的乙酸乙酯(50ml x 3)洗涤残留物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到所需的为棕色液体的化合物xliv。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：0.6g(75％)。
[0965]
(1-(3-(2-氨乙基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲醇xlv的合成
[0966][0967]
步骤-1：5-甲基-1h-吡唑-3-羧酸乙酯(xlva)
[0968]
将乙醇(4ml)中的2,4-二氧代戊酸乙酯(cas:615-79-2，5g，0.03mol)的溶液冷却至0℃，并在0℃，惰性气氛下，滴加水合肼(2ml，0.03mol，1:1)。将反应混合物回流1小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物，并将残留物溶于水(50ml)中。用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥合并的有机层。减压浓缩溶液，获得所需的为浅黄色固体的产物。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：3.7g(72％)。进行lc_ms计算。对于c7h
10
n2o2：154.07；观察后：155.05；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ6.60(s,1h)，4.38(q,j＝6.8hz,2h)，2.36(s,3h)，1.38(t,j＝6.8hz,3h)。
[0969]
步骤-2:5-甲基-1h-吡唑-3-甲醛(xlvb)
[0970]
在惰性气氛下将干燥的甲苯(54ml)中的5-甲基-1h-吡唑-3-羧酸乙酯xlva(3.6g，23mmol)的溶液冷却至-78℃，并在-78℃，滴加dibal-h(31ml，1.5mol，47mmol)。在-78℃反应混合物搅拌1小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，在-78℃，用水(10ml)和甲醇(2ml)淬灭反应。在室温下搅拌混合物10-15分钟，并添加乙酸乙酯(30ml)。通过硅藻土床过滤混合物并用乙酸乙酯彻底洗涤。分离合并的有机层，用盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶液，得到所需的为浅黄色固体的化合物xlvb。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：1.3g(50％)。
[0971]
步骤-3：1-(3-甲酰基-5-甲基-1h-吡唑-1-基)环丙烷-1-羧酸甲酯(xlvc)
[0972]
将dmf(11ml)中的5-甲基-1h-吡唑-3-甲醛xlvb(1.3g，12mmol)的溶液冷却至0℃，并逐份添加k2co3(6.5g，47mmol)。随后滴加2，4-二溴丁酸甲酯(2.2ml，15mmol)，在室温下搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，添加冷水(50ml)并用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取。用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩合并的有机层，得到原材料。用0-10％正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash(硅胶230-400目)柱色谱法纯化原材料，得到所需的为米白色固体的化合物xlvc。产率：0.47g(18.7％)。进行lc_ms计算。对于c
10h12
n2o3：208.08；观察后：209.10；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ6.90(s,1h)，6.56(s,1h)，3.72(s,3h)，2.32(s,3h)，1.96(s,2h)，1.72(s,2h)。
[0973]
步骤-4：(e)-1-(5-甲基-3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑-1-基)环丙烷-1-羧酸甲酯(xlvd)
2.23(m,2h)，1.83-1.78(m,2h)。
[0981]
步骤-2:1-((3,3-二甲氧基环丁基)甲基)-1h-吡唑-3-甲醛(xlvib)
[0982]
向dmf(20ml)中的1h-吡唑-3-甲醛(cas:3920-50-1,2.4g，25mmol)的搅拌溶液中，添加碳酸铯(16g，50mmol)，并将反应混合物冷却至0℃。在氮气气氛下，缓慢添加(3,3-二甲氧基环丁基)甲基4-苯磺酸甲酯xlvia(8.3g，27mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物12小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(100ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(200ml x 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用0-15％正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为浅黄色粘性液体的化合物xlvib。产率：4.4g(78％)；化学式：c
11h16
n2o3；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.96(s,1h)，7.42(d,j＝2.0hz,1h)，6.80(d,j＝2.0hz,1h)，4.29(d,j＝7.6hz,2h)，3.13(s,6h)，2.70-2.45(m,1h)，2.34-2.32(m,2h)，1.96-1.91(m,2h)。
[0983]
步骤-3：(e)-1-((3,3-二甲氧基环丁基)甲基)-3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑(xlvic)
[0984]
向甲苯(50ml)中的1-((3,3-二甲氧基环丁基)甲基)-1h-吡唑-3-甲醛xlvib(4.4g，20mmol)的搅拌溶液中，添加硝基甲烷(16ml，290mmol)，然后添加乙酸铵(2.3g，29mmol)。在100℃搅拌所得混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用1n hcl(50ml)稀释并用乙酸乙酯(100ml x 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用0-10％正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为浅黄色固体的化合物xlvic。产率：3.3g(63％)。
[0985]
步骤-4：2-(1-((3,3-二甲氧基环丁基)甲基)-1h-吡唑-3-基)乙-1-胺(xlvid)
[0986]
将二乙醚(100ml)中的lialh4(49ml，在thf中1mol，49mmol)的搅拌溶液冷却至0℃，并在惰性气氛下，滴加(e)-1-((3,3-二甲氧基环丁基)甲基)-3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑xlvic(3.3g，12mmol)的溶液。在室温下搅拌所得混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至0℃，并缓慢添加水(3.3ml)、15％koh溶液(3.3ml)进行淬灭，并再次添加10ml水。在室温下搅拌所得反应混合物20分钟，并添加乙酸乙酯(100ml)。过滤混合物，用新鲜的乙酸乙酯(100ml x 3)洗涤残留物。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。粗产物xlvid无需纯化直接用于下一步骤。产率：2.4g(粗产物)；进行lc_ms计算。对于c
12h21
n3o2：239.32；观察后：240.35；[m+h]
+
。
[0987]
步骤-5:3-((3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)甲基)环丁-1-酮(xlvi)
[0988]
在0℃，氮气气氛下，向乙醇(50ml)中的2-(1-((3,3-二甲氧基环丁基)甲基)-1h-吡唑-3-基)乙-1-胺xlvid(2.6g，11mmol)的搅拌溶液中，缓慢添加2n hcl(3ml)。在室温下搅拌反应2小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，真空浓缩反应混合物。粗产物xlvi无需进一步纯化直接用于下一步骤。产率：2.4g(粗产物)。
[0989]
2-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)-1-丙醇(xlvii)的合成
[0990][0991]
步骤-1：2-(3-甲酰基-1h-吡唑-1-基)丙酸甲酯(xlviia)
[0992]
向dmf(30ml)中的1h-吡唑-3-甲醛(cas：3920-50-1，3.0g，31mmol)的溶液中，添加k2co3(17g，0.12mol)，并在惰性气氛下，将溶液冷却至0℃。然后滴加2-溴丙酸甲酯(cas:5445-17-0，5.2ml，47mmol)，并在室温下搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用冷水(50ml)淬灭反应并用乙酸乙酯(100ml x 3)萃取。用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥合并的有机层。减压浓缩溶液，用0-10％正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash硅胶(230-400)柱色谱法纯化原材料，得到所需的为无色油的化合物xlviia。产率：0.70g(13.0％)；进行lc_ms计算。对于c8h
10
n2o3：182.06；观察后：183.25；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.98(s,1h)，7.59(s,1h)，6.86(s,1h)，5.19(q,j＝7.2hz,1h)，3.78(s,3h)，1.86(d,j＝6.8hz,3h)。
[0993]
步骤-2：(e)-2-(3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑-1-基)丙酸甲酯(xlviib)
[0994]
在惰性气氛下，向2-(3-甲酰基-1h-吡唑-1-基)丙酸甲酯xlviia(700mg，3.84mmol)溶于甲苯(20ml)中的溶液中，添加乙酸铵(444mg，5.76mmol)和硝基甲烷(2.07ml，38.4mmol)，并在100℃搅拌所得混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，并用1n hcl溶液(25ml)淬灭。分离有机层，用乙酸乙酯(100ml x 3)萃取水层。用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用0-20％正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash硅胶(230-400)柱色谱法纯化原材料，得到所需的为浅黄色油的化合物xlviib。产率：560mg(65.7％)；进行lc_ms计算。对于c9h
11
n3o4：225.07；观察后：226.15；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.97(d,j＝13.6hz,1h)，7.61(d,j＝14.0hz,2h)，6.61(s,1h)，5.14(q,j＝7.2hz,1h)，3.77(s,3h)，1.83(d,j＝7.2hz,3h)。
[0995]
步骤-3：2-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)丙-1-醇(xlvii)
[0996]
在惰性气氛下将二乙醚(20ml)中的lialh4(9.95ml，在thf中1m,9.95mmol)的溶液冷却至0℃，并滴加二乙醚(8ml)中的(e)-2-(3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑-1-基)丙酸甲酯xlviib(560mg，2.49mmol)的溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至0℃，并依次滴加水(0.6ml)、15％koh溶液(0.6ml)和水(1.8ml)淬灭。在室温下搅拌反应混合物10分钟，添加乙酸乙酯(50ml)并再搅拌15分钟。过滤混合物并用乙酸乙酯(50ml x 3)彻底洗涤。减压浓缩合并的有机层，得到所需的为浅黄色油的产物xlvii。产率：0.47g(100％)；进行lc_ms计算。对于c8h
15
n3o：169.12；观察后：170.35；[m+h]
+
。
[0997]
(6-(2-氨乙基)-3-氟吡啶-2-基)甲醇(xlviii)的合成
[0998][0999]
步骤-1：(6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲醇(xlviiia)
[1000]
在0℃，向甲醇(20ml)中的6-溴-3-氟吡啶醛(cas：885267-36-7，2g，10mmol)的溶液中，添加nabh4(0.4g，10mmol)，并在相同温度下搅拌30分钟。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，添加nahco3(50ml)并用乙酸乙酯(50ml x 2)萃取。用盐水(25ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到所需的为米白色固体的产物xlviiia。粗产物无需任何的进一步纯化用于下一步骤。产率：1.96g(100.0％)；进行lc_ms计算。对于c6h5brfno：204.95；观察后：206.20；[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.74-7.63(m,2h)，5.47(t,j＝6.4hz,1h)，4.55-4.54(m,2h)。
[1001]
步骤-2:6-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟吡啶(xlviiib)
[1002]
向dcm(50ml)中的(6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲醇xlviiia(1.96g，9.51mmol)的溶液中，添加咪唑(0.972g，14.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。随后，在0℃，添加tbdms-cl(1.72g，11.4mmol)，并在室温下搅拌16小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，添加水(50ml)并用二氯甲烷(50ml x 2)萃取。用盐水(25ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用正己烷中的乙酸乙酯(0-15％)通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为无色粘性液体的化合物xlviiib。产率：2.8g(98.0％)；进行lc_ms计算。对于c
12h19
brfnosi：319.04；观察后：321.95；[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.41-7.38(m,1h)，7.28-7.24(m,1h)，4.82(d,j＝6.0hz,2h)，0.91(s,9h)，0.12(s,6h)。
[1003]
步骤-3：2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟-6-乙烯基吡啶(xlviiic)
[1004]
向1,4-二氧六环(20ml)中的6-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟吡啶xlviiib(1.8g，5.6mmol)和三氟(乙烯基)硼酸钾(1-)(0.90g，6.7mmol)的溶液中，添加三碱式磷酸钾(1.8g、8.4mmol)，并用n2净化10分钟。随后添加pdcl2(dppf)(0.21g，0.28mmol)，并在110℃搅拌16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并添加水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml x 2)萃取。用盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用正己烷中的乙酸乙酯(0-10％)通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为无色粘性液体的产物xlviiic。产率：2.67g(93.0％)；进行lc_ms计算。对于c
14h22
fnosi：267.15；观察后：268.35；[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.34-7.24(m,2h)，6.82-6.75(m,1h)，6.13(d,j＝17.6hz,1h)，5.43(d,j＝10.8hz,1h)，4.87(s,2h)，0.92(s,9h)，0.12(s,6h)。
[1005]
步骤-4：6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟吡啶醛(xlviiid)
[1006]
在0℃，向thf(25ml)中的2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟-6-乙烯基吡啶xlviiic(2.67g，10.5mmol)的溶液中，添加氧化锇(viii)(6.67ml，在水中4％，1.05mmol)，并在室温下搅拌30分钟。随后添加高碘酸钠(2.25g，10.5mmol)并在室温下搅拌2小时。通过tlc分析监测反应。反应完成后，添加水(35ml)并用乙酸乙酯(35ml x 2)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压蒸发合并的有机层，得到为棕色粘性液体的粗产物。用正己烷中的乙酸乙酯(0-5％)通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为无色粘性液体的化合物xlviiid。产率：1.3g(48.0％)；进行lc_ms计算。对于c
12h20
fno2si：269.12；观察后：270.30；[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.04(s,1h)，7.96(q,j＝4.8hz,1h)，7.53(t,j＝8.4hz,1h)，4.96(s,2h)，0.93(s,9h)，0.14(s,6h)。
[1007]
步骤-5：(e)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟-6-(2-硝基乙烯基)吡啶(xlviiie)
[1008]
在0℃，向二氯甲烷(15ml)中的6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氟吡啶醛xlviiid(1.3g，4.8mmol)溶液中，添加硝基甲烷(0.31ml，5.8mmol)和三乙胺(3.4ml，24mmol)。在室温下搅拌所得混合物3小时。通过tlc分析监测反应进展。起始材料完全消耗后，浓缩反应混合物，将残留物溶解在新鲜的dcm(10ml)中。将所得混合物冷却至0℃，添加三乙胺(3.4ml，34mmol)，然后在惰性气氛下，滴加甲磺酰氯溶液(1.1ml，14mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，浓缩反应混合物，添加水(25ml)并用乙酸乙酯(25ml x 2)萃取。用盐水(50ml)洗涤并减压浓缩合并的有机层。用正己烷中的乙酸乙酯(0-5％)通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为无色粘性液体的产物xlviiie。产率：0.78g(52.0％)；进行lc_ms计算。对于c
14h21
fn2o3si：312.13；观察后：313.30；[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.97-7.90(m,2h)，7.44(t,j＝5.2hz,2h)，4.89(s,2h)，0.93(s,9h)，0.13(s,6h)。
[1009]
步骤-6：(6-(2-氨乙基)-3-氟吡啶-2-基)甲醇(xlviii)
[1010]
在0℃，向干燥的二乙醚(60ml)中的氢化铝锂(iii)(10ml，1m,10mmol)的溶液中，添加干燥的二乙醚(10ml)中的(e)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟-6-(2-硝基乙烯基)吡啶xlviiie(0.78g，2.6mmol)的溶液。在室温下搅拌所得混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，将反应混合物冷却至0℃，并添加冰冷的水(0.7ml)。随后添加15％koh(0.7ml)并搅拌20分钟。添加乙酸乙酯(75ml)并在室温下搅拌30分钟。过滤反应混合物，用乙酸乙酯(100ml)洗涤残留物。减压浓缩滤液，得到所需的为浅黄色粘性液体的化合物xlviii。粗产物无需任何的进一步纯化用于下一步骤。产率：0.4g(90.0％)；进行lc_ms计算。对于c8h
11
fn2o：170.09；观察后:171.30；[m+h]
+
。
[1011]
3-(2-氨乙基)-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1h)-酮(xlix)的合成
[1012][1013]
步骤-1：2-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(xlixa)
[1014]
将dmf(10ml)中的2-(2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮xld(1.2g，4.5mmol)的搅拌溶液冷却至0℃，并添加nah(0.13g，5.4mmol)。随后滴加1-溴-2-甲氧基乙烷(cas:6482-24-2，0.93g，6.7mmol)，并在室温下，搅拌所得反应混合物24小时。通过tlc监测反应进展。用水(100ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(200ml x 3)萃取所得混合物，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用10-70％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗残留物，得到所需的为黄色液体的化合物xlixa。产率：400mg(27％)；进行lc_ms计算。对于c
18h18
n2o4：326.13；观察后：327.00；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.811-7.791(m,2h)，7.696-7.674(m,2h)，7.244-7.222(m,1h)，7.121-7.104(m,1h)，5.973(t,j＝6.8hz,1h)，4.099(t,j＝5.2hz,2h)，4.016(t,j＝6.4hz,2h)，3.663(t,j＝5.2hz,2h)，3.329(s,3h)，2.959-2.931(m,2h)。
[1015]
步骤-2:3-(2-氨乙基)-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1h)-酮(xlix)
[1016]
向meoh(4ml)中的2-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮xlixa(400mg，1.23mmol)搅拌溶液中，添加水合肼(61.4mg，1.23mmol)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，浓缩反应混合物并添加2ml水，然后用浓hci(ph＝2)酸化。过滤沉淀的固体并用水洗涤。用4m naoh溶液碱化，并用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取滤液，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到所需的为黄色液体的化合物xlix。产率：200mg(91％)；进行lc_ms计算。对于c
10h16
n2o4：196.12；观察后：197.30；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.257-7.212(m,2h)，6.110(t,j＝6.8hz,1h)，4.980(bs,2h)，4.124(t,j＝4.8hz,2h)，3.678(t,j＝4.8hz,2h)，3.326(s,3h)，2.959(t,j＝6.8hz,2h)，2.689(t,j＝6.8hz,2h)。
[1017]
7-氨基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(l)的合成
[1018][1019]
步骤-1：7-氨基-3-碘-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(la)
[1020]
在0℃，向乙腈(20ml)中的7-氨基-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xxxvia(2.0g，9.00mmol)的搅拌溶液中，添加n-碘代琥珀酰亚胺(2.0g，9.00mml)。在0℃搅拌所得混合物5分钟。通过tlc分析监测反应进展。完成后，过滤沉淀的固体，用过量的乙腈(50ml)洗涤并高度真空干燥收集的固体，得到所需的为棕色固体的纯产物la。产率：2.8g(90％)；进行lc_ms计算。对于c9h8in5s：344.95；观察后：346.10；[m+h]
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.84(bs,2h)，2.59(s,3h)，2.37(s,3h)。
[1021]
步骤-2:7-氨基-2-甲基-5-(甲硫基)-3-(三氟甲基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(lb)
[1022]
在室温下，n2气氛下，向dmf(10ml)中的7-氨基-3-碘-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈la(1.0g，2.897mmol)的搅拌溶液中，添加cui(2.43g，12.75mmol)、三氟甲基三甲基硅烷(1.483g，10.43mmol)和氟化钾(0.606g，10.43mmol)。在80℃搅拌所得混合物
72小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用35mldcm稀释反应混合物并过滤。减压浓缩滤液，得到粗黑色半固体。粗化合物lb无需进一步纯化用于下一步骤。产率：0.32g(40.4％)；进行lc-ms计算。对于c
10
h8f3n5s：287.05；观察后：286.15；[m-h]
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.34(bs,2h)，2.96(s,3h)，2.89(s,3h)。
[1023]
步骤-3：7-氨基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(l)
[1024]
在0℃，n2气氛下，向乙腈(10ml)中的7-氨基-2-甲基-5-(甲硫基)-3-(三氟甲基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈lb(0.23g，0.801mmol)的搅拌溶液中，添加mcpba(0.691g，4.00mmol)。在室温下搅拌所得混合物3小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，向反应混合物中添加碳酸氢钠饱和溶液(10ml)，过滤沉淀的固体并真空干燥，得到所需的为米白色固体的产物l。粗化合物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：0.17g(66.5％)；进行lc_ms计算。对于c
10
h8f3n5o2s：319.04；观察后：318.10；[m-h]
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ2.77(s,3h)，2.23(s,3h)。
[1025]
7-氨基-3-环丙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(li)的合成
[1026][1027]
步骤-1：2-环丙基-3-氧代丁腈(lia)
[1028]
在-78℃，10-15分钟内，向thf(30ml)中的lda(9.2ml，2mol，8mmol)的搅拌溶液中，滴加thf(10ml)中的2-环丙基乙腈(cas：6542-60-5，1.5g，18mmol)的溶液。在相同温度下搅拌所得混合物1小时。然后在-78℃，滴加干燥的乙酸乙酯(cas:141-78-6，1.6ml，17mmol)。在相同温度下再搅拌所得混合物1小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用nh4cl饱和溶液(50ml)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(100ml x 3)萃取。用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层，得到所需的为棕色液体的化合物lia。产率：2.0g(86％)。进行lc_ms计算。对于c7h9no：123.06；观察后：122.25；[m-1]
+
。
[1029]
步骤-2：4-环丙基-5-甲基-1h-吡唑-3-胺(lib)
[1030]
在惰性气氛下，向乙醇(20ml)中的2-环丙基-3-氧代丁腈lia(2.4g，19mmol)的搅拌溶液中，添加水合肼(1:1，1.4ml，29mmol)，并在100℃加热反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将获得的残留物溶于水
(50ml)中，并用10％meoh在dcm(50ml x 3)中萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层，得到所需的为浅黄色粘性液体的化合物lib。产率：1.65g(61％)。进行lc_ms计算。对于c7h
11
n3：137.09；观察后：138.30；[m+h]
+
。
[1031]
步骤-3：7-氨基-3-环丙基-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(lic)
[1032]
向4-环丙基-5-甲基-4h-吡唑-3-胺lib(2.0g，15mmol)在吡啶(10ml)中的搅拌溶液中，添加2-(双(甲硫基)亚甲基)丙二腈ia(2.5g，15mmol)。在100℃搅拌所得混合物3小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并倒入冰冷的水中(500ml)。过滤形成的沉淀物并用冷水(100ml)洗涤。真空干燥所得固体，得到为浅黄色固体的标题化合物lic。产率：2.2g(52％)。进行lc_ms计算。对于c
12h13
n5s：259.09；观察后：260.25；[m+1]
+
。
[1033]
步骤-4:7-氨基-3-环丙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(li)
[1034]
在0℃，向dcm(50ml)中的7-氨基-3-环丙基-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈lic(2.2g，8.5mmol)的搅拌溶液中，逐份添加mcpba(7.3g，42mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物18小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，真空浓缩反应混合物。用碳酸氢钠饱和溶液(100ml)稀释并搅拌30分钟粗产物。过滤形成的固体，先用水(100ml x 3)，然后用正戊烷(100ml x 3)洗涤。真空干燥固体，得到为米白色固体的化合物li。产率：2.2g(52％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.06(bs,2h)，3.38(s,3h)，2.46(s,3h)，1.81-1.77(m,1h)，1.06-1.01(m,2h)，0.19-0.89(m,2h)。
[1035]
2-(1-(3-甲氧基丙基)-1h-吡唑-5-基)乙-1-胺(lii)的合成
[1036][1037]
步骤-1：1-(3-甲氧基丙基)-1h-吡唑-5-甲醛(liia-峰1)和1-(3-甲氧基丙基)-1h-吡唑-3-甲醛(liia-峰2)
[1038]
向dmf(15ml)中的1h-吡唑-3-甲醛(cas:3920-50-1，3g，30mmol)的溶液中，添加碳酸铯(30g，90mmol)，并在室温下搅拌10分钟。随后添加1-溴-3-甲氧基丙烷(cas:36865-41-5，6g，40mmol)并且在室温下搅拌3小时。通过tlc分析监测反应进展。tlc和lc-ms分析表明较少极性的较近的两个斑的形成，相同分子离子峰(m/z＝169.15)表明区域同分异构体的形成。反应完成后，添加水(25ml)并用乙酸乙酯(3x25ml)萃取。用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到为浅黄色固体的粗化合物。用正己烷中的乙酸乙酯(0-20％)通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的产物。通过1h noesy研究确认所需产物(liia-峰1和liia-峰2)的结构，成分1对应于liia-峰1，而成分2对应于liia-峰2。
[1039]
liia-峰1：产率：0.6g(11.4％)；进行lc_ms计算。对于c8h
12
n2o2：168.08；观察后：169.30；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.88(s,1h)，7.56(s,1h)，6.91(d,j＝4.0hz,1h)，4.64(t,j＝7.2hz,2h)，3.36(t,j＝6.0hz,2h)，3.31(s,3h)，2.10(t,j＝6.8hz,2h)。
[1040]
liia-峰2：产率：3.0g(57.0％)；进行lc_ms计算。对于c8h
12
n2o2：168.08；观察后：169.15；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.96(s,2h)，7.45(d,j＝2.0hz,1h)，6.79(d,j＝2.8hz,1h)，4.33(t,j＝6.8hz,2h)，3.33(t,j＝5.2hz,5h)，2.16(t,j＝6.0hz,2h)。
[1041]
步骤-2：(e)-1-(3-甲氧基丙基)-5-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑(liib)：
[1042]
向甲苯(25ml)中的1-(3-甲氧基丙基)-1h-吡唑-5-甲醛(liia-峰1)(0.79g，4.67mmol)的溶液中，添加乙酸铵(0.54g，7.00mmol)和硝基甲烷(2.52ml，46.7mmol)。在100℃搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，用1n hcl(25ml)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(3x25ml)萃取。用盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到原材料。用正己烷中的乙酸乙酯(0-20％)通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为浅黄色固体的产物liib。产率：0.51g(51.6％)；进行lc_ms计算。对于c9h
13
n3o3：211.09；观察后：212.30；[m+h]
+
。
[1043]
步骤-3:2-(1-(3-甲氧基丙基)-1h-吡唑-5-基)乙-1-胺(lii)
[1044]
在0℃，向二乙醚(20ml)中的氢化铝锂(9ml，在thf中1m,9mmol)溶液中，添加二乙醚(20ml)中的(e)-1-(3-甲氧基丙基)-5-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑liib(0.5g，2mmol)的溶液，并在室温下搅拌1小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至0℃，添加水(0.5ml)、15％koh(0.5ml)、水(1.5ml)并搅拌10分钟。添加乙酸乙酯(50ml)并搅拌15分钟。过滤固体并用乙酸乙酯(20ml*3)洗涤。浓缩合并的有机层并用己烷洗涤，得到所需的为无色油的产物lii。产率：0.29g(70％)；进行lc_ms计算。对于c9h
17
n3o：183.14；观察后：183.00；[m+h]
+
。
[1045]
2-(1-(3-甲氧基丙基)-1h-吡唑-3-基)乙-1-胺(liii)的合成
[1046][1047]
步骤-1：(e)-1-(3-甲氧基丙基)-3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑(liiia)
[1048]
向甲苯(100ml)中的1-(3-甲氧基丙基)-1h-吡唑-3-甲醛liia-峰2(3.5g，21mmol)的溶液中，添加乙酸铵(2.4g，31mmol)和硝基甲烷(11.0ml，210mmol)，并在100℃搅拌将反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，用1n hcl(100ml)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(100ml*3)萃取。用盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到原材料。用正己烷中的乙酸乙酯(0-20％)通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为浅黄色固体的产物liiia。产率：2.72g(62.0％)；进行lc_ms计算。对于c9h
13
n3o3：211.09；观察后：212.30；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3,):δ7.97(d,j＝13.6hz,1h)，7.61(d,j＝13.6hz,1h)，7.43(d,j＝2hz,1h)，7.26-7.23(m,1h)，4.28(q,j＝15.6hz,2h)，3.33-3.31(m,5h)，2.17(q,j＝4hz,2h)。
[1049]
步骤-2:2-(1-(3-甲氧基丙基)-1h-吡唑-3-基)乙-1-胺(liii)
[1050]
在0℃，向二乙醚(100ml)中的氢化铝锂(51ml，在thf中1m,51mmol)的溶液中，添加二乙醚(100ml)中的(e)-1-(3-甲氧基丙基)-3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑liiia(2.7g，13mmol)溶液。在室温下反应混合物搅拌1小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，将反应混合物冷却至0℃，添加水(2.7ml)，然后添加15％koh(2.7ml)和水(8.1ml)。搅拌反应混合物10分钟。然后添加乙酸乙酯(150ml)并搅拌15分钟。过滤固体并用乙酸乙酯(3x50ml)
洗涤。浓缩合并的有机层并用正己烷洗涤，得到所需的为黄色固体的产物liii。产率：2.15g(92％)；进行lc_ms计算。对于c9h
17
n3o：183.13；观察后：183.65；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.32-7.25(m,2h)，6.04(d,j＝2.0hz,1h)，4.16(t,j＝4.0hz,2h)，3.32-3.29(m,5h)，2.99-2.96(m,2h)，2.76(t,j＝8.0hz,1h)，2.12-2.05(m,2h)。
[1051]
2-(1-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)-1-乙醇(liv)的合成
[1052][1053]
步骤-1：2-亚环丙基乙酸乙酯(liva)
[1054]
向甲苯(100ml)中的(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(cas：27374-25-0，10.0g，11.5ml，57.37mmol)的溶液中，添加2-(三苯基-l5-亚膦酰基)乙酸乙酯(cas：1099-45-2，21.98g，63.10mmol)和苯甲酸(7.36g，60.23mmol)。在90℃搅拌反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用正戊烷稀释，并倒入到硅胶(100-200)床上，用0-1％正戊烷中的et2o洗脱，得到所需的为无色液体的化合物。产率：5.3g(73.6％)。
[1055]
步骤-2：2-(1-(3-甲酰基-1h-吡唑-1-基)环丙基)乙酸乙酯(livb)
[1056]
向n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的1h-吡唑-3-甲醛(cas：3920-50-1,2.0g，21mmol)溶液中，添加碳酸钾(4.3g，31mmol)，并在室温下搅拌反应混合物20分钟。随后在0℃，添加2-亚环丙基乙酸乙酯liva(5.3g,42mmol)，并在室温下搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，用水(100ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(100ml x 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用正己烷中的乙酸乙酯(0-30％)通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为浅黄色液体的产物livb。产率：1.46g(32.0％)；进行lc_ms计算。对于c
11h14
n2o3：222.1；观察后：223.2；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.95(s,1h)，7.65(d,j＝2hz,1h)，6.72(d,j＝2.4hz,1h)，4.10(q,j＝7.2hz,2h)，2.87(s,2h)，1.422-1.35(m,2h)，1.26-1.18(m,5h)。
[1057]
步骤-3：(e)-2-(1-(3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)乙酸乙酯(livc)
[1058]
向甲苯(50ml)中的2-(1-(3-甲酰基-1h-吡唑-1-基)环丙基)乙酸乙酯livb(1.46g，6.57mmol)的溶液中，添加硝基甲烷(6.02g，98.5mmol)，并在室温下搅拌反应混合物10分钟。随后添加乙酸铵(0.76g，9.85mmol)，并在100℃搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用1n hcl(50ml)稀释并用乙酸乙酯
(100ml x 3)萃取。用无水na2so4干燥并减压浓缩合并的有机层。用0-10％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为浅黄色液体的产物livc。产率：1.2g(69％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.95(d,j＝13.2hz,2h)，7.64-7.27(m,2h)，6.45(d,j＝2.4hz,1h)，4.12-4.07(m,2h)，2.84(s,2h)，1.42-1.31(m,2h)，1.29-1.15(m,4h)。
[1059]
步骤-4：7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(3-羟丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(liv)
[1060]
在0℃，向二乙醚(100ml)中的lialh4(0.69g，18mmol)溶液中，添加二乙醚(50ml)中的乙基(e)-2-(1-(3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)乙酸酯(1.2g，4.5mmol)的溶液，并在室温下搅拌反应混合物1小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，将反应混合物冷却至0℃，先用水(1.2ml)、15％koh(1.2ml)，然后用水(3.6ml)淬灭。过滤混合物，用乙酸乙酯(150ml x 3)彻底洗涤白色残留物。减压浓缩合并的滤液，得到所需的为浅黄色粘性液体的产物liv。产率：0.6g(67.7％)；进行lc_ms计算。对于c
10h17
n3o：195.14；观察后：196.50；[m+h]
+
。
[1061]
3-(2-氨乙基)-1-(3-甲氧基丙基)吡啶-2(1h)-酮(lv)的合成
[1062][1063]
步骤-1：2-(2-(1-(3-甲氧基丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(lva)
[1064]
在室温下，n2气氛下，向dmf(10ml)中的2-(2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮xld(1.2g，4.5mmol)的搅拌溶液中，添加cs2co3(2.2g，6.7mmol)。将反应混合物冷却至0℃，滴加1-溴-3-甲氧基丙烷(cas：36865-41-5，0.60ml，5.4mmol)。在25℃搅拌所得反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(20ml)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩合并的有机层。用正己烷中的乙酸乙酯(0-30％)通过combi-flash柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为无色粘性液体的化合物lva。产率：0.6g(40％)；进行lc_ms计算。对于c
19h20
n2o4：340.14；观察后：341.30；[m+h]
+
。
[1065]
步骤-2:3-(2-氨乙基)-1-(3-甲氧基丙基)吡啶-2(1h)-酮(lv)
[1066]
向meoh(6ml)中的2-(2-(1-(3-甲氧基丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮lva(600mg，1.76mmol)的搅拌溶液中，添加水合肼(1:1，107μl，2.12mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，浓缩反应混合物，用水(2ml)稀释粗产物。用浓hci(ph＝2)酸化混合物。过滤形成的固体并用水洗涤。用1n naoh溶液碱化(ph＝9)并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取水层。用无水硫酸钠干燥并真空浓缩合并的有机层，得到所需的为无色粘性液体的化合物lv。粗产物无需进一步纯化原样用于下一步骤。产率：350mg(94.4％)；进行lc_ms计算。对于c
11h18
n2o2：210.14；观察后：211.30；[m+h]
+
。
[1067]
(2-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环戊基)甲醇(lvi)的合成
[1068][1069]
步骤-1：2-(3-甲酰基-1h-吡唑-1-基)环戊烷-1-羧酸甲酯(lvia)
[1070]
在n2气氛下，向dmf(15ml)中的1h-吡唑-3-甲醛(cas：3920-50-1,2g，20mmol)的搅拌溶液中，添加碳酸钾(6g，40mmol)，并在室温下，在惰性气氛下，搅拌10分钟。向所得混合物中，添加甲基环戊-1-烯-1-羧酸酯(cas:25662-28-6，3g，20mmol)，并在室温下搅拌16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(30ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。用盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩合并的有机层，得到浅黄色固体。用0-15％正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash硅胶(230-400)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为无色粘性油的化合物lvia。产率：2.32g(50％)；进行lc_ms计算。对于c
11h14
n2o：222.10；观察后：223.25；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.95(s,1h)，7.51(d,j＝2hz,1h)，6.77-6.76(m,1h)，5.00(q,j＝8.0hz,1h)，3.68(s,3h)，3.42-3.32(m,1h)，2.35-2.08(m,3h)，2.06-1.26(m,3h)。
[1071]
步骤-2：(e)-2-(3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑-1-基)环戊烷-1-羧酸甲酯(lvib)
[1072]
在惰性气氛下，向甲苯(75ml)中的2-(3-甲酰基-1h-吡唑-1-基)环戊烷-1-羧酸甲酯lvia(2.32g，10.4mmol)的搅拌溶液中，添加乙酸铵(1.21g，15.7mmol)和硝基甲烷(5.63ml，104mmol)。在100℃搅拌所得混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用1n hcl溶液(75ml)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取。用盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到原材料。用0-15％正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash(230-400硅胶)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为浅黄色固体的化合物lvib。产率：1.6g(58％)；进行lc_ms计算。对于c
12h15
n3o4：265.10；观察后：266.25；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.96(d,j＝13.2hz,1h)，7.60(d,j＝13.6hz,1h)，7.50(d,j＝1.6hz,1h)，6.50(d,j＝2.0hz,1h)，4.95-4.93(m,1h)，3.69(s,3h)，3.30-3.28(m,1h)，2.30-2.21(m,3h)，2.03-1.85(m,3h)。
[1073]
步骤-3：(2-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环戊基)甲醇(lvi)
[1074]
将二乙醚(80ml)中的lialh4(30ml，在thf中1m,30mmol)的搅拌溶液冷却至0℃，并在惰性气氛下，滴加thf(10ml)中的(e)-2-(3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑-1-基)环戊烷-1-羧酸甲酯lvib(1.6g，6.0mmol)的溶液。在室温下搅拌所得混合物1.5小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至0℃，通过滴加水(1.6ml)淬灭。随后添加15％koh溶液(1.6ml)，再添加水(4.8ml)。然后向所得混合物中添加乙酸乙酯(50ml)并在室温下搅拌20分钟。过滤混合物并用新鲜的乙酸乙酯(100ml x 3)洗涤固体。用无水硫酸钠干燥并浓缩合并的有机层，得到所需的为浅黄色稠油的化合物lvi。原材料用正己烷洗涤，经真空干燥，并无需纯化用于下一步骤。产率：1.25g(99％)；进行lc_ms计算。对于c
11h19
n3o：209.15；观察后：210.30；[m+h]
+
。
[1075]
(4-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)四氢呋喃-3-基)甲醇(lvii)的合成
[1076][1077]
步骤-1：4-羟基四氢呋喃-3-羧酸甲酯(lviia)
[1078]
在惰性气氛下将thf:meoh(2.5l；1:3)中的4-氧代四氢呋喃-3-羧酸甲酯(cas:57595-23-0，25g，0.173mol)的溶液冷却至0℃。向该溶液中，逐份添加硼氢化钠(3.25g，0.087mol)。在0℃搅拌反应混合物1小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，缓慢添加水(400ml)淬灭反应。用氯仿(700ml
×
3)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩合并的有机层，得到所需的为无色油的化合物lviia。粗产物无需纯化用于下一步骤(产物对kmno4染色具有活性)。产率：21g(83.3％)。
[1079]
步骤-2：4-(甲苯磺酰基氧基)四氢呋喃-3-羧酸甲酯(lviib)
[1080]
在n2气氛下，向dcm(800ml)中的4-羟基四氢呋喃-3-羧酸甲酯lviia(43g，0.294mmol)的搅拌溶液中，添加吡啶(71ml，0.882mol)和4-甲基苯磺酰氯(168.15g，0.882mol)。在室温下搅拌反应混合物48小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，添加水(250ml)，用dcm(300ml
×
3)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并真空浓缩合并的有机层，得到浅棕色油。用0-15％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(60-120)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为浅黄色油的化合物lviib。产率：80g(90.6％)；注：甲苯磺酰基消除产物也与预期产物一起形成。将混合物原样用于下一步骤，因为两者都会形成所需的产物。进行lc_ms计算。对于c
13h16
o6s：300.06；观察后：301.25；[m+h]
+
。
[1081]
步骤-3：4-(3-甲酰基-1h-吡唑-1-基)四氢呋喃-3-羧酸甲酯(lviic)
[1082]
在n2气氛下，向dmf(1.2l)中的1h-吡唑-3-甲醛(26g，0.270mol)的溶液中，添加碳酸钾(74g，0.535mmol)，并在室温下搅拌所得混合物10分钟。滴加甲基4-(甲苯磺酰基氧基)四氢呋喃-3-羧酸酯lviib(83g，0.276mol)，并在室温下，n2气氛下，搅拌反应16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，添加水(1.5l)，并用乙酸乙酯(700ml
×
3)萃取混合物。用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩合并的有机层，得到为棕色粘性液体的粗产物。用0-15％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(60-120目)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为浅黄色粘性液体的化合物lviic。产率：35g(50.7％)。进行lc_ms计算。对于c
10h12
n2o4：224.07；观察后：225.25；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.97(s,1h)，7.57(d,j＝2.0hz,1h)，6.82(d,j＝2.4hz,1h)，5.37-5.33(m,1h)，4.44(t,j＝8.4hz,1h)，4.28-4.17(m,2h)，4.12-4.08(m,1h)，3.86-3.77(m,3h)，3.65-3.60(m,1h)。
[1083]
步骤-4：(e)-4-(3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑-1-基)四氢呋喃-3-羧酸甲酯(lviid)
[1084]
向甲苯(750ml)中的4-(3-甲酰基-1h-吡唑-1-基)四氢呋喃-3-羧酸甲酯lviic(28g，0.127mol)的溶液中，添加乙酸铵(14.7g，0.191mol)和硝基甲烷(68.4ml，1.27mol)。在100℃，惰性气氛下，搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展，并通过使用2,4dnp染色确认起始材料的完全消耗。完成后，将反应混合物冷却至室温，并用1n hcl(750ml)淬灭，分离有机层。用乙酸乙酯(500ml
×
3)萃取水层。用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用0-15％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(60-120目)柱色谱法纯化原材料，得到所需的为浅黄色油的化合物lviid。产率：19.6g(57.8％)。进行lc_ms计算。对于c
11h13
n3o5：267.08；观察后：268.25；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.96(t,j＝6.4hz,1h)，7.63-7.55(m,2h)，6.55(d,j＝2.4hz,1h)，5.31-5.27(m,1h)，4.48-4.39(m,1h)，4.27-4.22(m,1h)，4.16-4.06(m,2h)，3.75(s,3h)，3.61-3.56(m,1h)。
[1085]
步骤-5：(4-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)四氢呋喃-3-基)甲醇(lvii)
[1086]
在惰性气氛下将二乙醚(1000ml)中的lialh4(365ml，在thf中1m,0.365mol)的溶液冷却至0℃。在15分钟内，向所得混合物中滴加二乙醚(200ml)中的(e)-4-(3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑-1-基)四氢呋喃-3-羧酸甲酯lviid(19.5g，0.073mol)的溶液。在室温下搅拌反应混合物1.5小时。通过tlc分析(茚三酮染色)监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至0℃并缓慢添加水(19.5ml)。随后缓慢添加19.5ml，15％koh溶液。再次缓慢添加水(58.5ml)，在室温下搅拌混合物10分钟。向其中添加乙酸乙酯(500ml)并再搅拌30分钟。过滤混合物，用乙酸乙酯(500ml)彻底洗涤残留物。将残留物转移回反应烧瓶，并与新鲜的乙酸乙酯(500ml)搅拌10分钟并过滤。重复该过程3-4次，用无水硫酸钠干燥合并的滤液。减压去除溶剂，得到所需的为浅棕色粘性液体的产物lvii。产率：13.9g(粗产物90.2％)。进行lc_ms计算。对于c
10h17
n3o2：211.13；观察后：212.30；[m+h]
+
。
[1087]
(3-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)甲醇(lviii)的合成
[1088][1089]
步骤-1：3-(甲苯磺酰基氧基)环丁烷-1-羧酸甲酯(lviiia)
[1090]
在惰性气氛下，向dcm(30ml)中的3-羟基环丁烷-1-羧酸甲酯(cas：4934-99-0，5g，40mmol)的搅拌溶液中，添加吡啶(9ml，100mmol)。将反应混合物冷却至0℃，并逐份添加4-甲基苯磺酰氯(10g，60mol)。在室温下搅拌所得混合物12小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(30ml)稀释反应混合物并用dcm(35ml x 2)萃取。用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用乙酸乙酯(0-15％)在正己烷中洗脱，通过combi-flash柱色谱法纯化粗产物。浓缩用10％正己烷中的乙酸乙酯洗脱的峰，得到所需的为无色
粘性液体的化合物lviiia。产率：8g(70％)。进行lc_ms计算。对于c
13h16
o5s：284.07；观察后：285；[m+h]
+
。δ7.78(d,j＝8.0hz,2h)，7.34(d,j＝8.0hz,2h)，4.75-4.71(m,1h)，3.66(s,3h)，2.62-2.60(m,1h)，2.51-2.39(m,7h)。
[1091]
步骤-2：3-(3-甲酰基-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-羧酸甲酯(lviiib)
[1092]
在氮气气氛下，向dmf(30ml)中的1h-吡唑-3-甲醛(cas：3920-50-1，1.5g，16mmol)的搅拌溶液中，添加碳酸铯(10g，31mmol)和3-(甲苯磺酰基氧基)环丁烷-1-羧酸甲酯lviiia(5.8g，20mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物24小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(50ml)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(75ml x 2)萃取。用盐水(35ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用0-20％正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash硅胶(100-200)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为无色粘性液体的化合物lviiib。产率：1.7g(52％)。进行lc_ms计算。对于c
10h12
n2o3：208.08；观察后：209.25；[m+h]
+
。
[1093]
步骤-3：(e)-3-(3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-羧酸甲酯(lviiic)
[1094]
在氮气气氛下，向甲苯(15ml)中的3-(3-甲酰基-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-羧酸甲酯lviiib(1.4g，6.7mmol)的搅拌溶液中，添加乙酸铵(0.78g，10mmol)和硝基甲烷(5.4ml，10mml)。在100℃搅拌所得混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(15ml)稀释。用乙酸乙酯(20ml x 2)萃取所得混合物，用盐水洗涤合并的有机层。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩有机层。用dcm中的甲醇(0-0.5％)通过硅胶(100-200；250g)combi-flash柱色谱法纯化粗化合物,得到所需的为无色粘性液体的化合物lviiic。产率：0.35g(21％)。进行lc_ms计算。对于c
11h13
n3o4：251.09；观察后：252.25；[m+h]
+
.
[1095]
步骤-4：(3-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)甲醇(lviii)
[1096]
将二乙醚(100ml)中的lialh4(5.6ml，在thf中1m,5.6mmol)的搅拌溶液冷却至0℃，并在氮气气氛下，滴加(e)-3-(3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑-1-基)环丁烷-1-羧酸甲酯(0.35g，1.4mmol)的溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至0℃，先用水(0.35ml)、15％koh(0.35ml)，再用水(1.2ml)淬灭。过滤所得反应混合物并用乙酸乙酯(50ml x 3)洗涤。减压浓缩合并的滤液，得到为无色粘性液体的化合物lviii。粗产物无需纯化直接用于下一步骤。产率：0.2g(70％)。进行lc_ms计算。对于c
10h17
n3o：195.13；观察后：196.45；[m+h]
+
。
[1097]
(2-(3-(2-氨乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(lix)的合成
[1098][1099]
步骤-1：(2-(3-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(lixa)
[1100]
向dmf(7ml)中的2-(2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮xld(0.8g，3mmol)的搅拌溶液中，添加碳酸铯(1.0g，4.00mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(cas：39684-80-5，0.8g，4.0mmol)，并在室温下搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(10ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取所得混合物。用硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用10-50％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400目)
柱色谱法纯化去除溶剂后得到的残留物，得到所需的为黄色液体的化合物lixa。产率：0.520g(50％)。进行lc_ms计算。对于c
22h25
n3o5：411.17；观察后：412.30；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.01-8.00(m,1h)，7.84-7.82(m,2h)，7.72-7.70(m,2h)，7.40(d,j＝6.4hz,1h)，6.79-6.76(m,1h)，4.38(s,2h)，3.96(t,j＝7.6hz,2h)，3.57(s,2h)，2.95(t,j＝9.2hz,2h)，1.54-1.39(m,9h)。
[1101]
步骤-2：(2-(3-(2-氨乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(lix)
[1102]
向meoh(4ml)中的(2-(3-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯lixa(0.52g，1.3mmol)的搅拌溶液中，添加水合肼(1:1；0.15ml，1.5mmol)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，浓缩meoh并添加2ml水，然后用浓hci(ph＝2)酸化。过滤沉淀的固体并用水洗涤。用4m naoh溶液碱化，并用10％meoh/dcm(100ml x 3)萃取滤液。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到所需的为黄色液体的化合物lix。产率：0.260g(72.22％)。进行lc_ms计算。对于c
14h23
n3o3：281.17；观察后：282.30；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.24(d,j＝6.4hz,1h)，7.16(d,j＝6.4hz,1h)，6.85(bs,1h)，6.13(t,j＝6.4hz,1h)，5.14(bs,1h)，4.02(t,j＝5.2hz,2h)，3.48-3.45(m,2h)，2.97(t,j＝6.8hz,2h)，2.69(t,j＝6.8hz,2h)，1.42(s,9h)。
[1103]
3-(2-氨乙基)-1-((3-羟基环丁基)甲基)吡啶-2(1h)-酮(lx)的合成
[1104][1105]
步骤-1：2-(2-(1-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(lxa)
[1106]
将dmf(15ml)中的2-(2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮xld(1.2g，4.5mmol)的搅拌溶液冷却至0℃，并添加cs2co3(1.7g，5.4mmol)，然后添加(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲基4-苯磺酸甲酯(cas：1356924-73-6，3.1g，6.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(25ml)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用0-50％正己烷中的乙酸乙酯洗脱，通过combi-flash(硅胶230-400)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为棕色液体的化合物lxa。产率：1.1g(42％)。进行lc_ms计算。对于c
36h38
n2o4si：590.26；观察后：591.40；[m+h]
+
。步骤-2:3-(2-氨乙基)-1-((3-羟基环丁基)甲基)吡啶-2(1h)-酮(lx)
[1107]
在n2气氛下，向meoh(25ml)中的2-(2-(1-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮lxa(1.1g，1.9mmol)的搅拌溶液中，滴加水合肼(1:1，0.2ml，2.8mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，真空浓缩反应混合物。用水(2ml)稀释，用浓hci(ph＝2)酸化粗产物。过滤形成的固体并用水洗涤。用10％naoh溶液碱化，用10％dcm(200ml x 3)中的甲醇萃取合并的滤液。用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层，得到所需的为浅棕色粘性液体的化合物lx。产率：0.380g(92％)。进行lc_ms计算。对于c
12h18
n2o2：222.29；观
察后：223.30；[m+h]
+
。
[1108]
(3-(3-(2-氨乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(lxi)的合成
[1109][1110]
步骤-1：(3-(3-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(lxia)
[1111]
在室温下，向dmf(6ml)中的2-(2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮xld(0.6g，2.24mmol)的溶液中，添加cs2co3(0.874g，2.68mmol)，然后添加叔丁基(3-溴丙基)氨基甲酸酯(cas：83948-53-2，0.639g，2.68mmol)，并在室温下，搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，添加水(20ml)并用乙酸乙酯(25ml x 2)萃取。用盐水(10ml x 2)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用正己烷中的乙酸乙酯(0-50％)通过硅胶(100-200目)纯化粗化合物，得到所需的为无色液体的产物lxia。产率：0.7g(74.0％)；进行lc_ms计算。对于c
23h27
n3o5：425.19；观察后：426.35；[m+h]
+
。
[1112]
步骤-2：(3-(3-(2-氨乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(lxi)
[1113]
在室温下，向甲醇(10ml)中的(3-(3-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯lxia(0.7g，2mmol)的溶液中添加水合肼(0.2ml，3mmol)，并在室温下，搅拌反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，浓缩反应混合物，添加水(2ml)并用浓hci(ph＝2)酸化。将固体过滤，用2n氢氧化钠碱化，用二氯甲烷(200ml x 3)萃取。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到所需的为无色粘性液体的产物。粗化合物lxi无需任何进一步纯化用于下一步骤。产率：0.38g(80％)；进行lc_ms计算。对于c
15h25
n3o3：295.18；观察后：296.35；[m+h]
+
。
[1114]
3-(2-氨乙基)-1-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶-2(1h)-酮(lxii)的合成
[1115][1116]
步骤-1：(3-(3-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(lxiia)
[1117]
向dmf(10ml)中的2-(2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮xld(1.2g，4.5mmol)的溶液中，添加(2-溴乙氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(cas：139897-19-1,2.0g，5.4mmol)和碳酸铯(2.2g,6.7mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，添加水(50ml)并用乙酸乙酯(200ml x 3)萃取。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用己烷中的乙酸乙酯(0-50％)通过硅胶(60-120目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为浅黄色固体的产物lxiia。产率：1.2g(48％)；进行lc_ms计算。对于c
33h34
n2o4si：550.22；观察后：551.40；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.79(q,j＝2.8hz,2h)，7.68-7.67(m,2h)，7.53(d,j＝7.2hz,4h)，7.42-7.26(m,7h)，7.14(d,j＝
6.4hz,1h)，5.97(t,j＝7.2hz,1h)，4.08-3.93(m,6h)，2.90(t,j＝8.0hz,2h)，1.01(s,9h).
[1118]
步骤-2：叔丁基(3-(3-(2-氨乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)氨基甲酸酯(lxii)
[1119]
向甲醇(4ml)中的2-(2-(1-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮lxiia(1.2g，2.2mmol)的溶液中，添加水合肼(0.13g，2.6mmol)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，浓缩反应混合物，添加水(2ml)并用浓hci(ph＝2)酸化。过滤固体，用2n naoh碱化，并用10％二氯甲烷(200ml x 3)中的甲醇萃取。用无水硫酸钠干燥并浓缩合并的有机层，得到所需的为浅黄色粘性液体的产物lxii。粗化合物无需任何的进一步纯化用于下一步骤。产量：7g；进行lc_ms计算。对于c
25h32
n2o2si：420.22；观察后：421.35；[m+h]
+
。
[1120]
2-(6-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)乙-1-胺(lxiii)的合成
[1121][1122]
步骤-1：6-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶甲酸甲酯(lxiiia)的合成
[1123]
在惰性气氛下，将thf(10ml)中的6-甲酰基吡啶甲酸甲酯(cas:69950-65-8，2.5g，15mmol)的搅拌溶液冷却至0℃，并添加csf(4.6g，30mmol)和三甲基(三氟甲基)硅烷(cas:81290-20-2，3.2g，23mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(30ml)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100ml x 3)萃取。减压浓缩合并的有机层。用正戊烷(20ml x 3)研磨并干燥粗产物，得到所需的为浅黄色固体的化合物lxiiia。产率：3.0g(83.0％)；进行lc_ms计算。对于c9h8f3no3：235.05；观察后：236.20；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.18(d,j＝7.6hz,1h)，7.96(t,j＝7.6hz,1h)，7.65(d,j＝8.0hz,1h)，5.17-5.14(q,j＝6.4hz,1h)，4.01(s,3h)。
[1124]
步骤-2：6-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶甲酸甲酯(lxiiib)
[1125]
将dcm(500ml)中的6-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶甲酸甲酯lxiiia(3g，0.01mol)的搅拌溶液冷却至0℃，并添加咪唑(2g，0.03mol)。随后滴加叔丁基氯代二苯基硅烷(7g，0.03mol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(200ml x 3)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用10-20％乙酸乙酯/正己烷通过硅胶(230-400)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为浅黄色液体的化合物lxiiib。产率：6.0g(100％)；进行lc_ms计算。对于c
25h26
f3no3si：473.16；观察后：474.25；[m+h]
+
。
[1126]
步骤-3：(6-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)甲
醇(lxiiic)
[1127]
将meoh(60ml)中的6-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶甲酸甲酯lxiiib(6g，0.01mol)的搅拌溶液冷却至0℃，并逐份添加nabh4(2g，0.05mol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，浓缩反应混合物并添加nahco3饱和溶液(500ml)。用dcm(600ml x 3)萃取并减压浓缩所得混合物。用10-50％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为浅黄色粘性液体的化合物lxiiic。产率：4.5g(75％)；进行lc_ms计算。对于c
24h26
f3no2si：445.17；观察后：446.30；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.64(q,j＝7.6hz,3h)，7.51(d,j＝7.6hz,1h)，7.44(d,j＝6.8hz,3h)，7.38-7.32(m,3h)，7.26-7.20(m,2h)，7.11(t,j＝7.6hz,1h)，5.07(q,j＝6.4hz,1h)，4.61(d,j＝4.8hz,2h)，3.41(t,j＝4.8hz,1h)，1.55(s,1h)，1.08(s,9h)。
[1128]
步骤-4：(6-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)甲基磺酸甲酯(lxiiid)
[1129]
将(6-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)甲醇lxiiic(4.5g，10mmol)在dcm(100ml)中的搅拌溶液冷却至0℃，并添加tea(6.1g，8.4ml，61mmol)。搅拌所得混合物5分钟，并滴加甲磺酰氯(1.2ml，15mmol)。在0℃搅拌反应混合物30分钟，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，用nahco3饱和溶液(100ml)淬灭反应，并用dcm(300ml x 3)萃取。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到所需的为棕色液体的化合物lxiiid。粗化合物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：5g(96％)。
[1130]
步骤-5:2-(6-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)乙腈(lxiiie)
[1131]
向dmf(60ml)中的(6-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)甲基磺酸甲酯lxiiid(6g，11.4mmol)的搅拌溶液中，添加nacn(1.34g，22.9mmol)，并在室温下搅拌反应混合物24小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(50ml)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100ml x3)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用10-30％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为浅黄色粘性液体的化合物lxiiie。产率：2.5g(83.0％)；进行lc_ms计算。对于c
25h25
f3n2osi：454.17；观察后：455.30；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.72-7.67(m,2h)，7.59(t,j＝8.0hz,2h)，7.46-7.32(m,6h)，7.25-7.21(m,2h)，5.06(q,j＝6.4hz,1h)，3.73(d,j＝8.0hz,2h)，1.07(bs,9h)。
[1132]
步骤-6：2-(6-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)乙-1-胺(lxiii)
[1133]
在0℃，向thf(40ml)中的2-(6-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)乙腈lxiiie(2.5g，5.5mmol)的搅拌溶液中，滴加bh3.dms(11ml，thf中2m，22.0mmol)。在70℃搅拌反应混合物5小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，在用meoh(7ml)淬灭之前，将反应混合物冷却至0℃。搅拌混合物30分钟并添加1m hcl溶液(10ml)。将混合物减压浓缩至一半，先用乙酸乙酯(50ml)，在用dcm(50ml)萃取，以去除杂质。用2n naoh碱化(ph8-9)，用dcm(500ml x 3)萃取，用硫酸钠干燥并减压浓缩水层，得到所需的为棕色液体的化合物lxiii。粗化合物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：1.6g(64％)；进行
lc_ms计算。对于c
25h29
f3n2osi：458.20；观察后：459.35；[m+h]。
[1134]
7-氨基-3-(环丁基甲基)-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(lxiv)的合成
[1135][1136]
步骤-1：3-环丁基丙腈(lxiva)
[1137]
，取乙腈(cas:75-05-8，1.4g，1.8ml，34mmol)置于三颈rb烧瓶中的干燥thf(74.2ml)中，并将溶液冷却至-78℃。在惰性气氛下，向其中滴加lda(17ml，在thf/庚烷/乙苯中2.0m,34mmol)。在-78℃搅拌反应混合物40分钟，并在-78℃滴加干燥thf(15ml)中的(溴甲基)环丁烷(cas：17247-58-4，3.8ml，34mmol)的溶液。在室温下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至0℃，并用氯化铵饱和溶液(65ml)淬灭。用dcm(50ml x 3)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用0-10％正己烷中的乙酸乙酯通过快速柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为浅黄色液体的化合物lxiva。产率：1.65g(37.2％)。
[1138]
步骤-2:2-(环丁基甲基)-3-氧代丁腈(lxivb)
[1139]
在惰性气氛下，在三颈rb烧瓶中用干燥thf(11.5ml)稀释lda(5.0ml，在thf/庚烷/乙苯中2.0m,10mmol)，并冷却至-78℃。在-78℃，向其中滴加干燥thf(6.0ml)中的3-环丁基丙腈lxiva(1.1g，10mmol)的溶液。在-78℃搅拌反应混合物1小时。然后在-78℃滴加干燥的乙酸乙酯(cas:141-78-6，0.81g，0.90ml，9.2mmol)，并再继续搅拌1小时，将反应温度保持在-78℃。用氯化铵饱和溶液(6.0ml)淬灭反应混合物，并用二乙醚(20ml x 3)萃取。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到所需的为棕色液体的产物lxivb。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：1.65g(37.24％)。
[1140]
步骤-3：4-(环丁基甲基)-5-甲基-1h-吡唑-3-胺(lxivc)
[1141]
向乙醇(16ml)中的2-(环丁基甲基)-3-氧代丁腈lxivb(1.5g，9.9mmol)的溶液中，添加水合肼(4.5ml，92mmol)，并在120℃搅拌反应混合物1.5小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。用正己烷(20ml x 2)洗涤并真空干燥残留物。向残留物中添加水(10ml)并用40％氯仿(15ml x 3)中的异丙醇萃取。用无水硫酸钠
干燥并减压浓缩合并的有机层，得到所需的为棕色油的产物lxivc。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：0.711g(44.43％)；进行lc_ms计算。对于c9h
15
n3：165.13；观察后：166.30；[m+h]
+
。
[1142]
步骤-4：7-氨基-3-(环丁基甲基)-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(lxivd)
[1143]
在惰性气氛下，向吡啶(7ml)中的4-(环丁基甲基)-5-甲基-1h-吡唑-3-胺(707mg，4.28mmol)的溶液中，添加2-(双(甲硫基)亚甲基)丙二腈lxivc(728mg，4.28mmol)。在120℃搅拌反应混合物3小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应冷却至室温并用冰冷的水淬灭。混用乙酸乙酯(10ml x 3)萃取合物。用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到原材料。用0-20％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(100-200)柱色谱法纯化原材料，得到所需的为米白色固体的化合物lxivd。产率：0.40g(32.5％)；进行lc_ms计算。对于c
14h17
n5s：287.12；观察后：288.25；[m+h]
+
。
[1144]
步骤-5:7-氨基-3-(环丁基甲基)-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(lxiv)
[1145]
将dcm(10ml)中的7-氨基-3-(环丁基甲基)-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈lxivd(400mg，1.39mmol)的溶液冷却至0℃，并逐份添加m-cpba(961mg，5.57mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，通过缓慢添加碳酸氢钠饱和溶液(50ml)淬灭反应混合物。用dcm(20ml x 3)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到原材料合并的有机层。用0-30％正己烷中的乙酸乙酯通过快速柱色谱法(combi-flash)纯化原材料，得到所需的为米白色固体的产物lxiv。产率：203mg(45.61％)；进行lc_ms计算。对于c
14h17
n5o2s：319.11；观察后：320.25；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.19(bs,2h)，3.42(s,3h)，2.73(d,j＝7.6hz,2h)，2.61-2.58(m,1h)，2.41(s,3h)，1.93(d,j＝4.4hz,1h)，1.80-1.67(m,4h)。
[1146]
2-(6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶-2-基)乙-1-胺(lxv)的合成
[1147][1148]
步骤-1：2-(6-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(lxva)
[1149]
将thf(500ml)中的二异丙胺锂(110ml，在thf/庚烷/乙苯中2.0m,0.22mol)的搅拌溶液冷却至-78℃，并在n2气氛下，添加2-溴-6-甲基吡啶(cas：5315-25-3，15g，87mmol)。在-78℃，搅拌混合物30分钟，然后滴加碳酸二乙酯(cas:105-58-8，26g，0.22mol)，并在-40℃搅拌反应混合物4小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用氯化铵饱和溶液(150ml)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100ml x 3)萃取。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用0-10％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400)柱色谱法纯化粗残留物，得到所需的为无色液体的化合物lxva。产率：12.2g(57％)；进行lc_ms计算。对于c9h
10
brno2：242.98；观察后：244.15；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.53(t,j＝7.6hz,1h)，7.39(d,j＝7.6hz,1h)，7.30-7.27(m,1h)，4.18(q,j＝7.2hz,2h)，3.83(s,2h)，1.27(t,j＝7.2hz,3h)。
[1150]
步骤-2:2-(6-溴吡啶-2-基)-1-乙醇(lxvb)
[1151]
在0℃，n2气氛下，向乙醇(30ml)中的2-(6-甲基吡嗪-2-基)乙酸乙酯lxva(3g，10mmol)的搅拌溶液中，逐份添加硼氢化钠(2.32g，61.47mmol)，并在室温下搅拌反应混合物12小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(30ml x 3)萃取所得混合物。用硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到为无色粘性液体的纯化合物lxvb。产率：1.7g(70％)；进行lc_ms计算。对于c7h8brno：200.97；观察后：202.00；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.48(t,j＝8.0hz,1h)，7.35(d,j＝8.0hz,1h)，7.14(d,j＝8.0hz,1h)，4.02(q,j＝5.2hz,2h)，3.03-3.00(m,3h)。
[1152]
步骤-3：2-溴-6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶(lxvc)
[1153]
在室温下，氮气气氛下，向dcm(25ml)中的2-(6-溴吡啶-2-基)-1-乙醇lxvb(1.7g，8.4mmol)的搅拌溶液中，添加1h-咪唑(1.1g，17mmol)，搅拌反应混合物30分钟，然后在0℃，滴加叔丁基氯代二甲基硅烷(2.5g，17mmol)。在室温下搅拌所得混合物16小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(50ml)淬灭反应混合物并用dcm(20ml x 2)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层。用0-6％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化去除溶剂后得到的残留物，得到所需的为无色粘性液体的化合物lxvc。产率：2.3g(86％)；进行lc_ms计算。对于c
13h22
brnosi：315.06；观察后：316.25；[m+h]
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.44(t,j＝7.6hz,1h)，7.31(d,j＝7.6hz,1h)，7.16(d,j＝7.6hz,1h)，3.96(t,j＝6.0hz,2h)，2.95(t,j＝6.0hz,2h)，0.82(s,9h)，0.06(s,6h)。
[1154]
步骤-4：2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-乙烯基吡啶(lxvd)
[1155]
向2-溴-6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶lxvc(2.3g，7.3mmol)的搅拌溶液中，添加1,4-二氧六环(30ml)中的三氟(乙烯基)硼酸钾(1.1g，8.0mmol)和三元磷酸钾(2.3g，11mmol)的溶液，用n2气体净化15分钟，同时剧烈搅拌。向反应中添加pdcl2(dppf)(0.27g，0.36mmol)，封闭具有聚四氟乙烯螺旋塞的密封管并加热至110℃持续16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。向残留物中添加70ml水，并用乙酸乙酯(50ml x 2)萃取。用无水硫酸钠干燥并浓缩合并的有机层，得到粗产物。用0-6％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为无色粘性液体的化合物lxvd。产率：1.6g(84％)；进行lc_ms计算。对于c
15h25
nosi：263.17；观察后：264.30；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.54(t,j＝7.6hz,1h)，7.18(d,j＝7.6hz,1h)，7.07(d,j＝7.6hz,1h)，6.81(dd,j＝17.6,10.8hz,1h)，6.17(d,j＝17.6hz,1h)，5.44(d,j＝10.8hz,1h)，4.00(t,j＝6.4hz,2h)，2.99(t,j＝6.4hz,2h)，0.83(s,9h)，
0.05(s,6h)。
[1156]
步骤-5:6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶醛(lxve)
[1157]
在0℃，向thf(1.1ml)和水(2.5ml)中的2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-乙烯基吡啶lxvd(1.6g，6.1mmol)的搅拌溶液中，添加氧化锇(viii)(3.8ml，在h2o中4％，0.61mmol)，并在室温下搅拌反应混合物30分钟。随后逐份添加偏过碘酸钠(1.9g，9.1mmol)，并在室温下搅拌反应2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(15ml)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(20ml x 2)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥合并的有机层。用0-6％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化去除溶剂后得到的残留物，得到所需的为无色粘性液体的化合物lxve。产率：0.7g(40％)；进行lc_ms计算。对于c
14h23
no2si：265.14；观察后：266.30；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ10.06(s,1h)，7.82-7.75(m,2h)，7.44(d,j＝7.2hz,1h)，4.03(t,j＝6.4hz,2h)，3.09(t,j＝6.4hz,2h)，0.82(s,9h)，0.06(s,6h)。
[1158]
步骤-6：(e)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-(2-硝基乙烯基)吡啶(lxvf)
[1159]
在氮气气氛下，向dcm(20ml)中的6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶醛lxve(0.7g，3mmol)的搅拌溶液中，添加三乙胺(2.78ml，20mmol)和硝基甲烷(0.3ml，8mmol)。在室温下搅拌所得混合物2小时，并通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，减压浓缩dcm。将所得残留物溶于dcm(20ml)中，添加三乙胺(2.78ml，20mmol)并冷却至0℃，然后滴加甲烷磺酰氯(0.6ml，8mmol)。在0℃搅拌所得混合物30分钟，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(40ml)稀释反应混合物并用dcm(20ml x 2)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层。用0-6％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化去除溶剂后得到的残留物，得到所需的为黄色粘性液体的化合物lxvf。产率：0.7g(90％)；进行lc_ms计算。对于c
15h24
n2o3si：308.15；观察后：309.30；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.02(d,j＝13.2hz,1h)，7.89(d,j＝13.2hz,1h)，7.66(t,j＝7.6hz,1h)，7.31-7.29(m,2h)，4.00(t,j＝6.4hz,2h)，3.07-2.99(m,2h)，0.80(s,9h)，0.06(s,6h)。
[1160]
步骤-7：2-(6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶-2-基)乙-1-胺(lxv)
[1161]
在0℃，氮气气氛下，向二乙醚(70ml)中的氢化铝锂(iii)(10ml，在thf中1.0m,10mmol)的搅拌溶液中，滴加(e)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-(2-硝基乙烯基)吡啶lxvf(0.7g，3mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，并通过tlc分析监测反应。完成后，将反应混合物冷却至0℃，添加1ml冰冷的水和1ml、15％koh溶液，然后在室温下再搅拌30分钟。用250ml乙酸乙酯稀释所得反应混合物，通过布氏漏斗过滤，用250ml乙酸乙酯彻底洗涤固体。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩滤液，得到所需的为浅棕色粘性液体的化合物lxv。产率：0.54g(85％)；进行lc_ms计算。对于c
15h28
n2osi：280.20；观察后：281.35；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.50(t,j＝7.6hz,1h)，7.31-7.29(m,1h)，7.05-6.98(m,2h)，6.89(d,j＝8.4hz,1h)，3.96(t,j＝6.4hz,2h)，3.10-2.88(m,6h)，0.80(s,9h)，0.06(s,6h)。2-(6-甲基吡嗪-2-基)乙-1-胺(lxvi)的合成
[1162][1163]
步骤-1：2-(6-甲基吡嗪-2-基)乙酸乙酯(lxvia)的合成
[1164]
将thf(80ml)中的1.0m二异丙胺锂(7g，0.07l，70mmol)的搅拌溶液冷却至-78℃，在n2气氛下，添加2,6-二甲基吡嗪(cas：108-50-9，3g，30mol)，并在-78℃搅拌30分钟，然后滴加碳酸二乙酯(cas：105-58-8，4g，4ml，30mol)，然后在-40℃搅拌反应混合物4小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用氯化铵饱和溶液(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(30ml x 3)萃取反应。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用0-30％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400)柱色谱法纯化粗残留物，得到所需的为无色液体的化合物lxvia。产率：4.5g(90％)；进行lc_ms计算。对于c9h
12
n2o2：180.08；观察后：181.30；[m+h]
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.39-8.36(m,2h)，4.20(q,j＝7.2hz,2h)，3.83(s,2h)，2.55(s,3h)，1.27(t,j＝7.2hz,3h)。
[1165]
步骤-2:2-(6-甲基吡嗪-2-基)-1-乙醇(lxvib)
[1166]
在0℃，n2气氛下，向2-(6-甲基吡嗪-2-基)乙酸乙酯lxvia(4.5g，25mmol)在乙醇(100ml)中的搅拌溶液中，逐份添加硼氢化钠(3.8g，100mmol)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(30ml x 3)萃取所得混合物。用硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到为无色粘性液体的纯化合物lxvib。产率：3.5g(100％)；进行lc_ms计算。对于c7h
10
n2o：138.07；观察后：139.30；[m+h]
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.33-8.29(m,2h)，5.31(t,1h)，4.03(t,j＝5.6hz,2h)，3.02(t,j＝5.6hz,2h)，2.55(s,3h)。
[1167]
步骤-3：2-(6-甲基吡嗪-2-基)乙基甲磺酸(lxvic)
[1168]
向dcm(100ml)中的2-(6-甲基吡嗪-2-基)-1-乙醇lxvib(3.5g，25mmol)的搅拌溶液中，添加三乙胺(6.4g，8.8ml，63mmol)，然后在0℃滴加甲磺酰氯(3.8g，2.6ml，33mmol)，并在0℃搅拌反应混合物30分钟。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(20ml)淬灭反应，并用dcm(20ml x 3)萃取所得混合物。用硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到为棕色液体的纯化合物lxvic。产率：5.0g(90％)；进行lc_ms计算。对于c8h
12
n2o3s：216.05；观察后：217.25；[m+h]
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.35-8.31(m,2h)，4.65(t,j＝6.0hz,2h)，3.21(t,j＝6.4hz,2h)，3.01(s,3h)，2.55(s,3h)。
[1169]
步骤-4：2-(2-叠氮乙基)-6-甲基吡嗪(lxvid)
[1170]
向dmf(50ml)中的2-(6-甲基吡嗪-2-基)乙基甲磺酸lxvic(5g，20mmol)的溶液中，添加叠氮化钠(6g，90mmol)，并在80℃，n2气氛下，搅拌4所得混合物小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用冰冷的水(20ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取所得混合物。
用硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到为棕色粘性液体的纯化合物lxvid。产率：3.9g(97.5％)；进行lc_ms计算。对于c7h9n5：163.08；观察后：164.05；[m+h]
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.38-8.31(m,2h)，3.73(t,j＝6.4hz,2h)，3.04(t,j＝6.8hz,2h)，2.56(s,3h)。
[1171]
步骤-5:2-(6-甲基吡嗪-2-基)乙-1-胺(lxvi)
[1172]
在n2气氛下，向甲醇(80ml)中的2-(2-叠氮乙基)-6-甲基吡嗪lxvid(3.9g，24mmol)的搅拌溶液中，添加pd/c(10％，1.3g，12mmol)，并在室温下，h2气氛下，搅拌48小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，通过硅藻土床过滤，用甲醇(25ml x 2)洗涤并减压浓缩反应混合物，得到所需的为无色粘性液体的化合物lxvi。产率：2.2g(67％)；进行lc_ms计算。对于c7h
11
n3：137.09；观察后：138.30；[m+h]
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.29(d,j＝8.8hz,2h)，3.10(t,j＝6.8hz,2h)，2.96-2.89(m,4h)，2.55(s,3h)。
[1173]
3-(2-氨乙基)-1-(2-(甲硫基)乙基)吡啶-2(1h)-酮(lxvii)的合成
[1174][1175]
步骤-1：2-(2-(1-(2-(甲硫基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(lxviia)
[1176]
在室温下，n2气氛下，向dmf(80ml)中的2-(2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮xld(8g，0.03mol)的搅拌溶液中，添加cs2co3(10g，0.04mol)。随后滴加(2-氯乙基)(甲基)硫烷(cas:54187-93-8，4g，0.04mol)，并在室温下搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展，表明较少极斑的形成对应于o-烷基化产物，极斑对应于n-烷基化产物。反应完成后，添加水(100ml)，用乙酸乙酯(150ml x 2)萃取混合物。用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用正己烷中的乙酸乙酯(0-40％)通过快速柱色谱法(硅胶，230-400)纯化粗化合物，得到所需的为无色粘性液体的化合物lxviia。产率：6.0g(60％)；进行lc_ms计算。对于c
18h18
n2o3s：342.10；观察后：343.25；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.80(q,j＝2.8hz,2h)，7.69(q,j＝3.2hz,2h)，7.22(t,j＝6.4hz,1h)，7.12(d,j＝6.0hz,1h)，6.02(t,j＝6.4hz,1h)，4.10-4.00(m,4h)，3.31-2.70(m,4h)，2.07(s,3h)。
[1177]
步骤-2:3-(2-氨乙基)-1-(2-(甲硫基)乙基)吡啶-2(1h)-酮(lxvii)
[1178]
向meoh(60ml)中的2-(2-(1-(2-(甲硫基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮lxviia(6.0g，17.52mmol)的搅拌溶液中，添加水合肼(1.316g，26.28mmol)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，浓缩反应混合物，将残留物溶于水(10ml)中。用浓hci(ph＝2)酸化所得混合物，通过过滤去除形成的固体。用4n naoh溶液(ph＝8-9)碱化，并用甲醇:dcm(0.5:9.5v/v)(300ml x 3)萃取滤液。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到所需的为粘性固体的化合物lxvii。粗化合物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：4.0g(100％)；进行lc_ms计算。对于c
10h16
n2os：212.10；观察后：213.25；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.02(s,4h)，7.24(t,j＝13.6hz,2h)，6.14(t,j＝6.8hz,1h)，4.11(d,j＝6.8hz,2h)，3.47(s,2h)，2.94(m,2h)，2.68(t,j＝6.8hz,2h)，2.11(s,3h)。
[1179]
n-(3-(3-(2-氨乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)乙酰胺(lxviii)的合成
[1180][1181]
步骤-1:2-(2-(1-(3-氨丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(lxviiia)
[1182]
在0℃，n2气氛下，向1,4-二氧六环(4ml)中的(3-(3-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯lxia(700mg，1.65mmol)的搅拌溶液中，添加二氧六环(0.412ml，4mol，1.65mmol)中的hcl。在室温下搅拌反应混合物2小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，减压浓缩，用二乙醚研磨残留物并真空干燥反应混合物，得到所需的为米白色固体的化合物lxviiia。产率：430mg(80％)；进行lc_ms计算。对于c
18h19
n3o3：325.14；观察后：326.25；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.06(s,3h)，7.83(d,j＝1.6hz,4h)，7.63(d,j＝5.2hz,1h)，7.19(d,j＝5.6hz,1h)，6.10(t,j＝6.4hz,1h)，3.98(t,j＝6.4hz,2h)，3.85(t,j＝6.0hz,2h)，2.79-2.72(m,3h)，1.99-1.92(m,2h)。
[1183]
步骤-2:n-(3-(3-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)乙酰胺(lxviiib)：
[1184]
在室温下，n2气氛下，向thf(10ml)中的2-(2-(1-(3-氨丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮lxviiia(400mg，1.23mmol)的搅拌溶液中，添加tea(171μl，1.23mmol)和dmap(15.0mg，123μmol)。随后滴加乙酸酐(139μl，1.48mmol)，在室温下搅拌所得反应混合物3小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，添加nahco3饱和溶液(10ml)，用dcm(50ml x 2)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到所需的为米白色固体的化合物lxviiib。产率：350mg(78％)；进行lc_ms计算。对于c
20h21
n3o4：367.15；观察后：368.30；[m+h]
+
。
[1185]
步骤-3：n-(3-(3-(2-氨乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)乙酰胺(lxviii)
[1186]
向meoh(5ml)中的n-(3-(3-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)乙酰胺lxviiib(350mg，953μmol)的搅拌溶液中，添加水合肼(71.5mg，1.43mmol)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，浓缩反应混合物，将残留物溶于水(2ml)中。用浓hci(ph＝2)酸化混合物，过滤形成的固体并用水洗涤。用4n naoh溶液(ph＝8-9)碱化，并用dcm(50ml x 3)萃取滤液。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。粗化合物lxviii无需进一步纯化用于下一步骤。产率：210mg(93％)；进行lc_ms计算。对于c
12h19
n3o2：237.14；观察后：238.30；[m+h]
+
。
[1187]
2-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙-1-胺(lxix)的合成
[1188][1189]
步骤-1：(e)-2-甲氧基-6-(2-硝基乙烯基)吡啶(lxixa)
[1190]
在室温下，惰性气氛下，向dcm(30ml)中的6-甲氧基吡啶醛(cas:54221-96-4，3g，0.02mol)的搅拌溶液中，添加tea(6ml，0.04mol)和硝基甲烷(2g，0.03mol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，并通过tlc分析监测反应进展。减压浓缩反应混合物至干燥，并将残留物溶于新鲜的dcm(40ml)中。在惰性气氛下将溶液冷却至0℃，并添加tea(9ml，0.07mol)。随后在10分钟内滴加甲磺酰氯(3ml，0.03mol)。在0℃搅拌所得混合物30分钟，并用nahco3饱和溶液淬灭。用dcm(100ml x 3)萃取混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用10-30％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为浅黄色固体的化合物lxixa。产率：1.8g(45％)。进行lc_ms计算。对于c8h8n2o3：180.05；观察后：181.25；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.00(d,j＝12.8hz,1h)，7.83(d,j＝12.8hz,1h)，7.64(t,j＝7.2hz,1h)，7.06(d,j＝7.2hz,1h)，6.85(d,j＝8.4hz,1h)，3.97(s,3h)。
[1191]
步骤-2:2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-胺(lxixb)
[1192]
在惰性气氛下将二乙醚(300ml)中的lialh4(120ml，在thf中1m,0.12mol)的搅拌溶液冷却至0℃，并在15分钟内，滴加thf(30ml)中的(e)-2-甲氧基-6-(2-硝基乙烯基)吡啶lxixa(7.3g，41mmol)的溶液。在室温下搅拌所得混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应冷却至0℃，并用冰冷的水(24ml)淬灭。然后添加15％naoh溶液(8ml)和乙酸乙酯(200ml)。在室温下搅拌15分钟并过滤混合物。用乙酸乙酯(500ml x3)彻底洗涤残留物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的滤液，得到所需的为浅黄色粘性液体的化合物lxixb。产率：5.0g(80.6％)。进行lc_ms计算。对于c8h
12
n2o：152.09；观察后：153.30；[m+h]
+
。
[1193]
步骤-3：2-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(lxixc)
[1194]
在惰性气氛下，向乙酸(50ml)中的2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-胺lxixb(5g，0.03mol)的搅拌溶液中，添加异苯并呋喃-1，3-二酮(6g，0.04mol)。在140℃搅拌所得混合物3小时。然后减压浓缩至干燥反应混合物。向残留物中添加乙酸酐(20ml，0.2mol)，并在140℃再继续搅拌16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应冷却至室温并用nahco3饱和溶液(200ml)淬灭。用dcm(300ml x 3)萃取所得混合物，用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤有机层并减压浓缩。用0-10％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为米白色固体的化合物lxixc。产率：5.0g(55％)。进行lc_ms计算。对于c
16h14
n2o3：282.10；观察后：283.20；[m+h]
+
。
[1195]
步骤-4：2-(2-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(lxixd)
[1196]
向chcl3(80ml)中的2-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮lxixc
(5.0g，18mmol)的搅拌溶液中，添加tms-i(4.8ml，35mmol)，并在85℃搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应冷却至室温并用meoh(20ml)淬灭。减压浓缩所得混合物，用mtbe/etoh(5:1)研磨残留物。通过过滤收集形成的固体并干燥，得到所需的为米白色固体的化合物lxixd。产率：2.8g(58％)。进行lc_ms计算。对于c
15h12
n2o3：268.09；观察后：269.25；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cd3od):δ7.84(bs,4h)，7.54(t,j＝7.2hz,1h)，6.44(d,j＝8.8hz,1h)，6.33(d,j＝6.8hz,1h)，3.90(bs,2h)，2.88(bs,2h)。
[1197]
步骤-5:2-(2-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(lxixe)
[1198]
向dmf(10ml)中的2-(2-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮lxixd(0.70g，2.61mmol)的搅拌溶液中，添加cs2co3(1.70g，5.22mmol)并在室温下搅拌20分钟。将混合物冷却至0℃，并在氮气气氛下，缓慢添加1-氯-2-甲氧基乙烷(370mg，3.91mmol)。在室温下搅拌反应16小时，并通过tlc分析监测反应。完成后，用水(100ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用0-20％正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash硅胶(230-400)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为浅黄色粘性液体的化合物lxixe。粗化合物无需进一步纯化用于下一步骤；产率：0.35g(39％)。
[1199]
步骤-6：2-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙-1-胺(lxix)
[1200]
向甲醇(10ml)中的2-(2-(6-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-二氢吡啶-2-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮lxixe(0.65g，2.0mmol)的搅拌溶液中，添加水合肼(0.14ml，3.0mmol)，并在室温下搅拌反应3小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，浓缩反应混合物，用10％naoh溶液(50ml)稀释粗产物。用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取混合物。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层，得到所需的为浅黄色粘性液体的化合物lxix。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：0.5g(80％)
[1201]
3-(2-氨乙基)-1-(3-(甲硫基)丙基)吡啶-2(1h)-酮(lxx)的合成
[1202][1203]
步骤-1：2-(2-(1-(3-(甲硫基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(lxxa)
[1204]
向n,n-二甲基甲酰胺(15ml)中的2-(2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮xld(5.0g，18.64mmol)的溶液中，添加碳酸铯(12.15g，37.28mmol)和3-(甲硫基)丙基4-苯磺酸甲酯(cas：187722-18-5，5.82g，22.37mmol)。在室温下搅拌反应混合物24小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，添加水(300ml)并用乙酸乙酯(500ml x 3)萃取。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用正己烷中的乙酸乙酯(0-50％)通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为浅黄色粘性液体的产物lxxa。产率：3.9g(59.0％)；进行lc_ms计算。对于c
19h20
n2o3s：356.12；观察后：357；[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.02(s,3h)，7.80(q,j＝2.4hz,2h)，7.68(q,j＝2.4hz,2h)，4.02(q,j＝
8hz,4h)，2.91(d,j＝4hz,4h)，2.52(t,j＝8hz,2h)，2.11(s,1h)，2.04(t,j＝8hz,2h)。
[1205]
步骤-2:3-(2-氨乙基)-1-(3-(甲硫基)丙基)吡啶-2(1h)-酮(lxx)
[1206]
向甲醇(4ml)中的2-(2-(1-(3-(甲硫基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮lxxa(1.90g，5.330mmol)的溶液中，添加水合肼(0.32g，6.397mmol)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，浓缩反应混合物，添加水(5ml)并用浓hci(ph＝1)酸化。过滤固体，用氢氧化钠(1n)碱化，并用10％二氯甲烷(500ml x 3)中的甲醇萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，得到所需的为浅黄色粘性液体的化合物lxx。粗化合物无需任何的进一步纯化用于下一步骤。产率：0.9g(75.0％)；进行lc_ms计算。对于c
11h18
n2os：226.11；观察后：227.25；[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.22(d,j＝6.4hz,2h)，6.13(d,j＝6.8hz,1h)，4.05(t,j＝6.8hz,2h)，2.95(t,j＝6.4hz,3h)，2.68(t,j＝6.8hz,2h)，2.53(t,j＝7.2hz,2h)，2.11-2.01(m,6h)。
[1207]
3-(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)丙-1-醇(lxxi)的合成
[1208][1209]
步骤-1：6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶醛(lxxia)
[1210]
向2:1thf/三乙胺(10ml)中的6-溴吡啶醛(cas：34160-40-2，1.0g，5.38mmol)的搅拌溶液中，添加cui(0.372g，1.61mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.932g，0.81mmol)，并用n2气体净化15分钟，同时剧烈搅拌。向反应中添加叔丁基二甲基(丙-2-炔-1-基-氧基)硅烷(1.10g，6.45mmol)，封闭具有聚四氟乙烯螺旋塞的密封管，并在室温下搅拌16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将用100ml水稀释并用乙酸乙酯(50ml x 2)萃取反应混合物。用无水硫酸钠干燥并浓缩合并的有机层，得到粗产物。用0-6％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为无色粘性液体的化合物lxxia。产率：(1.4g，95％)；进行lc_ms计算。对于c
15h21
no2si：275.13；观察后：276.00；[m+h]
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.05(s,1h)，7.91(dd,j＝7.6，1.2hz,1h)，7.85(t,j＝7.6hz,1h)，7.64(dd,j＝7.6，1.2hz,1h)，4.60(s,2h)，0.85(s,9h)，0.18(s,6h)。
[1211]
步骤-2：(e)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-炔-1-基)-6-(2-硝基乙烯基)吡啶(lxxib)
[1212]
在氮气气氛下，向dcm(20ml)中的6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶醛lxxia(1.4g，5.1mmol)的搅拌溶液中，添加三乙胺(1.5g，2.1ml，15mmol)和硝基甲烷(4.7g，4.1ml，76mmol)。在室温下搅拌所得混合物1小时，并通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，减压浓缩dcm。将所得残留物溶于dcm(20ml)中，添加三乙胺(1.5g，2.1ml，15mmol)并冷却至0℃，然后滴加甲烷磺酰氯(1.7g，1.2ml，7.6mmol)。在0℃搅拌混合物30分
钟，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(40ml)稀释反应混合物并用dcm(20ml x 2)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层。用0-6％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化去除溶剂后得到的残留物，得到所需的为黄色粘性液体的化合物lxxib。产率：1.1g(68％)；进行lc_ms计算。对于c
16h22
n2o3si：318.14；观察后：319.30；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.03(d,j＝13.2hz,1h)，7.87(d,j＝13.2hz,1h)，7.75(t,j＝8.0hz,1h)，7.48(d,j＝8.0hz,1h)，7.40(d,j＝8.0hz,1h)，4.49(s,2h)，0.94(s,9h)，0.18(s,6h)。
[1213]
步骤-3：3-(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)丙-1-醇(lxxi)
[1214]
在0℃，氮气气氛下，向二乙醚(70ml)中的氢化铝锂(13.8ml，在thf中1.0m,14mmol)的搅拌溶液中，滴加(e)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-(2-硝基乙烯基)吡啶lxxib(1.1g，3.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时，并通过tlc分析监测反应。完成后，将反应混合物冷却至0℃，添加1ml冰冷的水和1ml、15％koh溶液，然后在室温下再搅拌30分钟。用100ml乙酸乙酯稀释所得反应混合物，通过布氏漏斗过滤，用100ml乙酸乙酯彻底洗涤固体。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩滤液，得到所需的为浅棕色粘性液体的化合物lxxi。产率：(0.7g，85％)。
[1215]
7-氨基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)-3-丙基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(lxxii)的合成
[1216][1217]
步骤-1：2-乙酰基戊腈(lxxiia)
[1218]
在惰性气氛下将干燥thf(300ml)中的二异丙胺锂(30ml，在thf/庚烷/乙苯中2.0m,0.06mol)的搅拌溶液冷却至-78℃，并滴加thf(20ml)中的戊腈(cas：110-59-8，5g，6.48ml，1eq,0.06mol)的溶液。在-78℃搅拌1小时所得混合物。在10分钟内向反应中滴加干燥的乙酸乙酯(6ml，0.06mol)，并在-78℃再搅拌混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用nh4cl饱和溶液(100ml)淬灭，并用乙酸乙酯(200ml x 3)萃取反应混合物。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层，得到所需的为浅黄色粘性液体的化合物lxxiia。产率：10.0g。
[1219]
步骤-2：5-甲基-4-丙基-1h-吡唑-3-胺(lxxiib)
[1220]
向乙醇(100ml)中的2-乙酰基戊腈lxxiia(10g，80mmol)的搅拌溶液中，添加水合肼(5.8ml，0.12mol)，并在120℃，惰性气氛下，搅拌反应混合物1.5小时。通过tlc分析监测
反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。用水(100ml)稀释并用10％dcm(200ml x 5)中的meoh萃取获得的残留物。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层，得到所需的为浅黄色粘性液体的化合物lxxiib。原材料无需进一步纯化用于下一步骤。产率：9.3g(83.6％)；进行lc_ms计算。对于c7h
13
n3：139.11；观察后：140.30；[m+h]
+
。
[1221]
步骤-3：7-氨基-2-甲基-5-(甲硫基)-3-丙基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(lxxiic)
[1222]
在100℃，惰性气氛下，搅拌5-甲基-4-丙基-1h-吡唑-3-胺(9.3g，67mmol)、2-(双(甲硫基)甲基)丙二腈lxxiib(13g，73mmol)和吡啶(50ml)的混合物3小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并倒入冰冷的水(1000ml)中。过滤形成的沉淀物并用冷水洗涤。真空干燥所得固体，得到为浅黄色固体的标题化合物lxxiic。产率：15g(88％)。进行lc_ms计算。对于c
12h15
n5s：261.10；观察后：262.20；[m+h]
+
。
[1223]
步骤-4：7-氨基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)-3-丙基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(lxxii)
[1224]
在0℃，惰性气氛下，向溶剂dcm(1000ml)中的7-氨基-2-甲基-5-(甲硫基)-3-丙基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈lxxiic(15g，57mmol)的搅拌溶液中，逐份添加mcpba(50g，0.29mol)。在室温下搅拌所得混合物18小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，真空去除溶剂，向黄色沉淀物中添加碳酸氢钠饱和溶液(250ml)。在室温下搅拌所得混合物30分钟，通过过滤收集固体并减压干燥，得到所需的为浅黄色固体的化合物lxxii。产率：7.5g(44％)；进行lc_ms计算。对于c
12h15
n5o2s：293.09；观察后：294.20；[m+h]。
[1225]
2-(1-(3-(甲硫基)丙基)-1h-吡唑-3-基)乙-1-胺(lxxiii)的合成
[1226][1227]
步骤-1：1-(3-(甲硫基)丙基)-1h-吡唑-3-甲醛(lxxiiia)
[1228]
向dmf(50ml)中的1h-吡唑-3-甲醛(cas：3920-50-1，3g，0.0312mol)的搅拌溶液中，添加cs2co3(15.27g，0.0469mol)，并将所得反应混合物冷却至0℃。在氮气气氛下，向其中滴加3-(甲硫基)丙基4-苯磺酸甲酯(cas：187722-18-5，9.75g，0.037mol)。在室温下所得混合物搅拌16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(100ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x200ml)萃取。用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层，得到粗产物黄色液体。用0-10％正己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过柱色谱法(二氧化硅230-400)纯化，得到为浅黄色液体的化合物lxxiiia。产率：2.5g(40％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.87(s,1h)，7.96(s,1h)，6.78(d,j＝1.6hz,1h)，4.33(t,j＝6.8hz,2h)，2.44(t,j＝7.2hz,2h)，2.11-2.08(m,2h)，2.05(s,3h)。
[1229]
步骤-2：(e)-1-(3-(甲硫基)丙基)-3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑(lxxiiib)
[1230]
在氮气气氛下，向甲苯(20ml)中的1-(3-(甲硫基)丙基)-1h-吡唑-3-甲醛lxxiiia(1.1g，6.0mmol)的搅拌溶液中，添加硝基甲烷(5.5g，90mmol)和乙酸铵(0.69g，9.0mmol)。
在100℃搅拌所得混合物16小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用冷的1n hcl溶液(15ml)稀释并用乙酸乙酯(100ml x 3)萃取。用水(100ml)洗涤合并的有机层。用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩有机层，得到粗产物棕色半固体。用0-10％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(100-200)柱色谱法纯化原材料，得到所需的为浅黄色液体的化合物lxxiiib。产率：0.9g(66％)；δ7.96(d,j＝13.6hz,1h)，7.61(d,j＝13.6hz,1h)，7.47(d,j＝1.6hz,1h)，6.53(d,j＝1.6hz,1h)，4.30(t,j＝6.4hz,2h)，2.46(t,j＝6.8hz,2h)，2.22-2.15(m,2h)，2.10(s,3h).
[1231]
步骤-3：2-(1-(3-(甲硫基)丙基)-1h-吡唑-3-基)乙-1-胺(lxxiii)
[1232]
将二乙醚(50ml)中的lialh4(15.8ml，在thf中1m,15.8mmol)的搅拌溶液冷却至0℃，并滴加二乙醚(5ml)中的(e)-1-(3-(甲硫基)丙基)-3-(2-硝基乙烯基)-1h-吡唑lxxiiib(900mg，3.96mmol)的溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至0℃，先用水(0.9ml)，再用15％koh(0.9ml)淬灭。然后添加水(1.8ml)和乙酸乙酯(50ml)。在室温下搅拌所得反应混合物30分钟。过滤混合物，用新鲜的乙酸乙酯(250ml x 3)洗涤固体残留物。减压浓缩合并的滤液，得到所需的为浅棕色粘性液体的化合物lxxiii。产率：700mg(88.7％)；进行lc_ms计算。对于c9h
17
n3s：199.11；观察后：200.25；[m+h]
+
。
[1233]
(4-(3-(2-氨乙基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)四氢呋喃-3-基)甲醇(lxxiv)的合成
[1234][1235]
类似于lvii，使用5-甲基-1h-吡唑-3-甲醛(cas：3273-44-7)代替1h-吡唑-3-甲醛(cas：3920-50-1)制备标题化合物lxxiv。获得为米白色固体的lxxiv。获得的粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。进行lc_ms计算。对于c
11h19
n3o2：225.29；观察后：226.40；[m+h]
+
。
[1236]
实施例1:7-氨基-2,3-二甲基-5-{[1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基]氨基}吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1237][1238]
向dmf(3ml)中的1(80mg，0.30mmol)和外消旋1-(6-甲基吡啶-2-基)乙-1-胺(cas：58088-67-8)(65mg，0.45mmol)的混合物中，添加et3n(0.1ml)。在120℃，恒定微波下，辐照所得混合物约1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到粗产物。通过反相制备hplc纯化粗产物，得到为白色固体的标题化合物(实施例1)。产率：15mg，15.62％；进行lc-ms计算。对于c
17h19
n7:321.39；观察后：322.1；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.21(s,2h)，7.69-7.64(m,1h)，7.27(d,j＝8.00hz,1h)，7.14(dd,j＝1.60,7.60hz,1h)，6.97(d,j＝4.40hz,1h)，5.28-5.25(m,1h)，2.50(s,3h)，2.22(s,3h)，1.95(s,3h)，1.51-1.48(m,3h)。hplc：2.39分
钟；98.85％；hplc柱:atlantis dc18(250*4.6)mm,5μm；流动相a:0.1％水中的tfa；流动相b:乙腈。
[1239]
实施例2：7-氨基-2,3-二甲基-5-{[(1s)-1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基]氨基}吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1240][1241]
类似于实施例1，使用中间物i和纯(s)-1-(6-甲基吡啶-2-基)乙-1-胺(cas：1213399-01-9)合成实施例2。
[1242]
进行lc-ms计算。对于：c
17h19
n7:321.39；观察后：322.0；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.19(brs,1h)，7.66(t,j＝7.60hz,1h)，7.27(d,j＝7.60hz,1h)，7.14(d,j＝7.60hz,1h)，6.97(d,j＝7.20hz,1h)，5.27(t,j＝7.20hz,1h)，2.23(s,3h)，1.94(s,3h)，1.50(d,j＝6.80hz,3h)。hplc：2.39分钟；95.99％；柱：x-bridge c8(50x 4.6)mm,3.5μm；流动相a：0.1％水中的tfa；流动相b：乙腈。手性hplc：4.23分钟；100％ee；柱：lux c4；流动相a：0.5％甲醇中的异丙胺；流动相b：甲醇(30％)；流速：3ml/分钟；注入量：15μl。
[1243]
实施例3：(r)-7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1244][1245]
向密封管中的etoh(15ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.15g，0.0005376mol)和(r)-1-(吡啶-2-基)乙-1-胺(cas：45695-03-2，0.2627g，0.00215mol)的搅拌溶液中，添加tea(0.6ml，0.0043mol)，并在100℃搅拌反应混合物78小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压蒸发反应混合物，并且用20％己烷中的etoac洗脱原材料，通过柱色谱法纯化，得到为米白色固体的标题化合物(实施例3)；产率：(0.038g，22％)。进行lc-ms计算。对于c
17h19
n7：321.17；观察后：322.15；[m
+
+1]。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.530-8.541(d,j＝4.4hz,1h)，8.165(bs,2h)，7.730-7.773(m,1h)，7.449-7.469(d,j＝8hz,1h)，7.241-7.272(m,1h)，6.869-6.852(d,j＝6.8hz,1h)，5.229-5.298(m,1h)，2.387-2.406(q,j＝7.6hz,2h)，2.229(s,3h)，1.496-1.513(d,j＝6.8hz,3h)，1.002-1.040(t,j＝7.2hz,3h)。hplc：10.35分钟；97.80％；柱：x-bridge c18(4.6*150)mm,5μ；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈；手性hplc：4.56分钟；》97％ee；柱：手性pak ic(250*4.6)mm,5μ；流动相a：0.1％己烷中的二乙胺；流动相b：乙醇(90:10)；流速：1ml/分钟；注入量：5μl。
[1246]
实施例4：(s)-7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1247][1248]
向密封管中的etoh(12ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.15g，0.0005376mol)和(s)-1-(吡啶-2-基)乙-1-胺(cas：27854-90-6；0.262g，0.00215mol)的搅拌溶液中，添加tea(0.21ml，0.0016mol)，并在100℃搅拌反应混合物16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)稀释反应混合物并用etoac(20ml x 3)萃取。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。用30％己烷中的etoac洗脱原材料，通过柱色谱法纯化，得到为米白色固体的标题化合物(实施例4)；产率：(0.040g，23％)。进行lc-ms计算。对于c
17h19
n7：321.17；观察后：322.15；[m
+
+1]。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.533-8.5444(d,j＝4.4hz,1h)，8.190(bs,2h)，7.734-7.772(t,j＝7.2hz,1h)，7.452-7.471(d,j＝7.6hz,1h)，7.242-7.273(m,1h)，6.872-6.855(d,j＝6.8hz,1h)，5.249-5.283(m,1h)，2.370-2.426(q,j＝8hz,2h)，2.231(s,3h)，1.514-1.497(d,j＝6.8hz,3h)，1.004-1.041(t,j＝6.8hz,3h)。hplc：10.34分钟；96.02％；柱：x-bridge c18(4.6*150)mm,5μ；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈。手性hplc：4.72分钟；》97％ee；柱：手性pak ic(250*4.6)mm,5μ；流动相a：0.1％己烷中的二乙胺；流动相b：etoh(90:10)；流速：1ml/分钟；注入量：5μl。
[1249]
实施例5：(s)-7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1250][1251]
向密封管中的ipa(4ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.205g，0.000735mol)和(s)-1-(6-甲基吡啶-2-基)乙-1-胺(cas：1213399-01-9，0.2g，0.00147mol)的搅拌溶液中，添加tea(0.32ml，0.00172mol)，并在120℃搅拌反应混合物72小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)稀释反应混合物并用etoac(20ml x 3)萃取。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。用20％己烷中的etoac洗脱原材料，通过柱色谱法纯化，得到为米白色固体的标题化合物；产率：(0.0358g，17.4％)。进行lc_ms计算。对于c
18h21
n7：335.17；观察后：336.20；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.18(bs,2h)，7.64(t,j＝7.6hz,1h)，7.6(d,j＝7.6hz,1h)，6.98(d,j＝7.2hz,1h)，5.19(t,j＝6.8hz,1h)，2.42(q,j＝7.2hz,2h)，2.23(s,3h)，1.49(d,j＝6.8hz,3h)，1.04(t,j＝7.6hz,3h)。hplc：11.02分钟；95.75％；柱：x-bridge c18(50x 4.6)mm,5μm；流动相a：10mm水中的
碳酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1252]
实施例6:7-氨基-2,3-二甲基-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1253][1254]
向密封管中的ipa(10ml)中的7-氨基-2,3-二甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈i(0.25g，0.00094mol)和(6-甲基吡啶-2-基)甲胺vi(0.46g，0.00377mol)的搅拌溶液中，添加tea(1.3ml g，0.00377mol)，并在120℃搅拌反应混合物16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压蒸发反应混合物，并且用20％己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过柱色谱法纯化，得到为米白色固体的标题化合物(实施例6)；产率：(0.1g，38％)。进行lc-ms计算。对于c
16h17
n7：307.15；观察后：308.20；[m
+
+1]。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.177(bs,2h)，7.633-7.594(t,j＝8hz,1h)，7.232-7.206(t,j＝4.8hz,1h)，7.141-7.096(m,2h)，4.616-4.604(d,j＝4.8hz,2h)，2.465(s,3h)，2.215(s,3h)，1.896(s,3h)。hplc：9.34分钟；97.80％；柱：x-bridge c18(4.6x150)mm,5μ；流动相a：10mm的水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1255]
实施例7:7-氨基-5-{[(6-乙基吡啶-2-基)甲基]氨基}-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1256][1257]
向ipa(10ml)中的7-氨基-2,3-二甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈i(0.100g，0.000377mol)和(6-乙基吡啶-2-基)六亚甲基四胺vii(0.102g，0.000754mol)的搅拌溶液中，添加tea(0.2ml，0.00150mol)，并在140℃加热反应混合物2天。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取反应混合物。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。用20％己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过柱色谱法纯化，得到为米白色固体的标题化合物(实施例7)；产率：(0.1g，12％)。进行lc-ms计算。对于c
17h19
n7：324.18；观察后：321.17；[m
+
+1]。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.213(bs,2h)，7.665-7.628(t,j＝7.6hz,1h)，7.247(bs,1h),7.169-7.150(d,j＝7.6hz,1h)，7.136-7.117(d,j＝7.6hz,1h)4.630-4.619(d,j＝4.4hz,2h)，2.777-2.721(q,j＝7.6hz,2h)，2.217(s,3h)，1.905(s,3h)，1.268-1.233(t,j＝7.6hz,3h)。hplc：10.18分钟；99.44％，柱：x-bridge c18(4.6x150)mm,5μ；流动相a：水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1258]
实施例8:7-氨基-2,3-二甲基-5-{甲基[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}吡唑[1,
5-a]并嘧啶-6-腈
[1259][1260]
向ipa(4ml)中的7-氨基-2,3-二甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈i(0.2g，0.000754mol)和n-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)甲胺viii(0.123g，0.9056mmol)的搅拌溶液中，添加tea(0.2ml，0.0015mol)，并在150℃加热反应混合物16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)稀释并用dcm(20ml x 3)萃取反应混合物。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层，得到所需的产物(实施例8)。通过制备hplc纯化原材料。产率：25mg。进行lc_ms计算。对于c
17h19
n7:321.17；观察后：322.17；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.187(bs,2h)，7.656-7.617(d,j＝8hz,1h)，7.128-7.086(d,j＝8.4hz,2h)，4.831(s,2h)，3.153(s,3h)，2.447(s,3h)，2.250(s,3h)，1.0(s,3h)。hplc：9.73分钟；98.52％；柱：x-bridge c18(50x4.6)mm,5μm；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：acn。
[1261]
实施例9：7-氨基-5-({[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基]甲基}氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1262][1263]
向ipa(5ml)中的7-氨基-2,3-二甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈i(0.15g，0.00039mol)和2-(6-(氨甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇x(0.3g，0.00180mol)的搅拌溶液中，添加tea(0.6ml，0.0043mol)，并在120℃加热反应混合物16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取反应混合物。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。通过制备hplc纯化原材料，得到为米白色固体的标题化合物；产率：(0.03g，15％)。进行lc-ms计算。对于c
18h21
n7o：351.18；观察后：352.25；[m
+
+1]。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.202(bs,2h)，7.744-7.706(t,j＝7.6hz,1h)，7.529-7.511(d,j＝7.2hz,1h)，7.218-7.199(d,j＝7.6hz,2h)，5.215(bs,1h)，4.649-4.637(d,j＝4.8hz,2h)，2.221(s,3h)，1.920(s,3h)，1.461(s,6h)。hplc：9.42分钟；97.56％；柱：x-bridge c18(4.6x150)mm,5μ；流动相a：10mm的水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1264]
实施例10：7-氨基-2,3-二甲基-5-((2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1265][1266]
向ipa(5ml)中的7-氨基-2,3-二甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈i(0.25g，0.000943mol)和2-(5-甲基吡啶-2-基)乙-1-胺xi(0.192g，0.00141mol)的搅拌溶液中，添加tea(0.5ml，0.00377mol)，并在100℃加热反应混合物16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取反应混合物。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。用40％己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过柱色谱法纯化，得到为米白色固体的标题化合物(实施例10)；产率：(0.050g，20％)。进行lc_ms计算。对于c
17h19
n7:321.39；观察后：322.20；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.32(bs,1h)，8.09(bs,2h)，7.52(d,j＝6.8hz,1h)，7.18(d,j＝8.0hz,1h)，6.80-6.78(m,1h)，3.67-3.64(m,2h)，2.99(d,j＝6.8hz,2h)，2.23(d,j＝12hz,3h)，1.96(s,1h)。hplc：9.55分钟；96.36％；柱：x-bridge c18(50x 4.6)mm,5μm；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1267]
实施例11:7-氨基-5-((2-(5-氟吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1268][1269]
向ipa(10ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈i(0.2g，0.000754mol)和2-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-胺xii(0.35g，0.0025mol)的搅拌溶液中，添加tea(0.63ml，0.0045mol)，并在120℃加热反应混合物3天。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取反应混合物。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。用50％己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过柱色谱法纯化，得到为米白色固体的标题化合物(实施例11)；产率：(0.070g，28％)。进行lc_ms计算。对于c
16h16
fn7:325.155；观察后：326.15；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.45(d,j＝2.40hz,1h)，8.09(bs,2h)，7.64(dt,j＝8.8hz,3.2hz,1h)，7.36-7.33(m,1h)，6.78-6.67(m,1h)，3.67(q,j＝6.8hz,2h)，3.05(t,j＝7.2hz,2h)，2.24(s,3h)，1.95(s,3h)。hplc：97.34％；柱：x-bridge c18(50x4.6)mm,5μm；流动相a：10mm的水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1270]
实施例12:7-氨基-5-((2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1271][1272]
向ipa(4ml)中的7-氨基-2,3-二甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈i(0.2g，0.000754mol)和2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-胺xiii(0.353g，0.00226mol)的搅拌溶液中，添加tea(0.229g，0.00226mol)，并在150℃加热反应混合物16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取反应混合物。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。用20％己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过柱色谱法纯化，得到为米白色固体的标题化合物(实施例12)；产率：(0.10g，40％)。进行lc_ms计算。对于c
17h19
n7o:337.17；观察后：338.15；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.1(bs,2h)，7.624-7.585(t,j＝7.6hz,1h)，6.862-6.844(d,j＝7.2hz,1h)，6.640-6.598(m,2h)，3.870(s,3h)，3.718-3.703(m,2h)，2.982-2.965(t,j＝6.8hz,2h)，2.227(s,3h)，1.965(s,3h)。hplc：10.83分钟；98.823％；柱：x-bridge c18(50x 4.6)mm,5μm；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1273]
实施例13：7-氨基-5-((2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1274][1275]
向密封管中的ipa(10ml)中的7-氨基-2,3-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈i(0.2g，0.0007547mol)和2-(6-甲基吡啶-2-基)乙-1-胺xiv(0.411g，0.00301mol)的搅拌溶液中，添加tea(0.6ml，0.0045mol)，并在120℃搅拌反应混合物16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压蒸发反应混合物，并且用15％己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过combi-flash柱色谱法纯化，得到为米白色固体的标题化合物(实施例13)；产率：(0.105g，43％)。进行lc_ms计算。对于c
17h19
n7：321.17；观察后：322.25；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.11(bs,2h)，7.60(t,j＝7.2hz,1h)，7.08(d,j＝8.0hz,2h)，6.93-6.90(m,1h)，3.67(q,j＝6.4hz,2h)，2.99(d,j＝6.8hz,2h)，2.22(s,3h)，2.48(s,3h)，1.96(s,3h)。hplc：98.96％；柱：x-bridge c18(50x 4.6)mm,5μm；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1276]
实施例14和15(外消旋)：7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1277][1278]
向ipa(3ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.150g，0.000537mol)和1-(吡啶-2-基)丙-2-胺ix(0.220g，0.00484mol)的搅拌溶液中，添加tea(0.6ml，0.0032mol)，并在密封管中在120℃加热反应混合物60小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取反应混合物。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。用50％己烷中的乙酸乙酯洗脱，通过柱色谱法纯化原材料，得到为米白色固体的标题化合物(实施例14和15外消旋化合物)；产率：(0.071g，39％)。通过手性制备hplc系统将获得的外消旋粗化合物(220mg)分解为其两种对映异构体。
[1279]
实施例14：手性7-氨基-2,3-二甲基-5-{[1-(6-甲基吡啶-2-基)丙烷-2-基]氨基}吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(同分异构体1)
[1280]
产率：64.1gm；进行lc-ms计算；对于c
18h21
n7:335.19；观察后：336.20；[m+1]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(bs,2h)，7.60(t,j＝7.2hz,1h)，7.09(t,j＝8.0hz,2h)，6.91(d,j＝6.8hz,1h)，4.51-4.48(m,1h)，3.00-2.96(m,2h)，2.50(s,3h)，2.22(s,3h)，1.96(s,3h)，1.14(d,j＝5.6hz,3h)；hplc：10.31分钟，99.38％，10.307分钟；柱：x-bridge c18(4.6x150)mm,5μ；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈。手性hplc：纯度＝98.91％，rt＝17.205分钟；柱：手性pak ic(250*4.6)mm,5μ；流动相a：0.1％正己烷中的二乙胺；流动相b：异丙醇：二氯甲烷(90:5:5)；流速：0.8ml/分钟。
[1281]
实施例15：手性7-氨基-2,3-二甲基-5-{[1-(6-甲基吡啶-2-基)丙烷-2-基]氨基}吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(同分异构体2)
[1282]
产率：55.6gm；进行lc-ms计算。对于c
18h21
n7:335.19；观察后：336.20；[m+1]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(bs,2h)，7.60(t,j＝7.2hz,1h)，7.09(t,j＝8.0hz,2h)，6.91(d,j＝6.8hz,1h)，4.51-4.48(m,1h)，3.00-2.96(m,2h)，2.50(s,3h)，2.22(s,3h)，1.96(s,3h)，1.14(d,j＝5.6hz,3h)；hplc：纯度＝99.52％，rt＝10.312分钟；柱：x-bridge c18(4.6x150)mm,5μ；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈。手性hplc：纯度＝100％，rt＝20.769分钟；柱：手性pak ic(250*4.6)mm,5μ；流动相a：0.1％正己烷中的二乙胺；流动相b：异丙醇：二氯甲烷(90:5:5)；流速：0.8ml/分钟。
[1283]
实施例16:7-氨基-5-({2-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基]乙基}氨基)-2，3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1284][1285]
向ipa(10ml)中的7-氨基-2,3-二甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈i(0.15g，0.00056mol)和2-(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)丙-2-醇xv(0.153g，0.00084mol)的搅拌溶液中，添加tea(0.343g，0.00339mol)，并在150℃加热反应混合物2天。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)稀释并用dcm(20ml x 3)萃取反应混合物。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发0.1％。通过制备hplc纯化原材料，得到白色标题化合物(实施例16)。产率：(0.025g，12％)。进行lc_ms计算。对于c
19h23
n7o:365.20；观察后：388.1；[m+na
+
]。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.086(bs,2h)，7.677(t,1h)，7.477-7.458(d,j＝7.6hz,1h)，7.124-7.105(d,j＝7.6hz,1h)，6.609(t,1h)，5.163(s,1h)，3.726-3.711(t,j＝6hz,2h)，3.046-3.012(t,j＝6.8hz,2h)，2.227(s,3h)，1.964(s,3h)，1.435(s,6h)。hplc：9.69分钟；98.95％；柱：x-bridge c18(50x4.6)mm,5μm；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1286]
实施例17:7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1287][1288]
向密封管中的ipa(5ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.15g，0.0005376mol)和2-(6-甲基吡啶-2-基)乙-1-胺xiv(0.292g，0.00215mol)的搅拌溶液中，添加tea(0.23ml，0.0016mol)，并在120℃搅拌反应混合物16小时。通过tlc(非极斑)监测反应进展。完成后，减压蒸发反应混合物，并且用40％己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过柱色谱法纯化，得到为米白色固体的标题化合物(实施例17)；产率：(0.056g，31％)。进行lc_ms计算。对于c
18h21
n7:335.17；观察后：336.15；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(bs,1h)，7.60(t,j＝7.6hz,1h)，7.08(dd,j＝8.0,3.6hz,2h)，6.92(t,j＝4.8hz,1h)，3.66(q,j＝6.0hz,2h)，2.99(t,j＝6.8hz,2h)，2.50-2.43(m,5h)，2.24(s,3h)，1.24(t,j＝7.6hz,3h)。hplc：99.57％；柱：x-bridge c18(50x 4.6)mm,5μm；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1289]
实施例18：7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑
[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1290][1291]
向ipa(10ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.15g，0.00049mol)和2-(5-甲基吡啶-2-基)乙-1-胺xi(0.166g，0.00122mol)的搅拌溶液中，添加tea(0.342ml，0.000725mol)，并在100℃加热反应混合物16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取反应混合物。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。用40％己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过柱色谱法纯化，得到为米白色固体的标题化合物(实施例18)；产率：(0.050g，31％)。进行lc_ms计算。对于c
18h21
n7:335.17；观察后：336.15；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.32(s,1h)，8.09(bs,2h)，7.52(d,j＝6.4hz,1h)，7.17(d,j＝8.0hz,1h)，6.80(t,j＝5.2hz,1h)，3.67-3.62(m,2h)，2.99(t,j＝7.2hz,2h)，2.43(d,j＝7.6hz,2h)，2.25(d,j＝4.0hz,6h)，1.11(t,j＝7.6hz,3h)。hplc：98.81％；柱：zorbax sb-c8(4.6*75)mm,3.5μ；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1292]
实施例19:7-氨基-3-乙基-5-((2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1293][1294]
向ipa(5ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.2g，0.000716mol)和2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-胺xix(0.435g，0.00286mol)的搅拌溶液中，添加tea(0.6ml，0.0043mol)，并在120℃加热反应混合物3天。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取反应混合物。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。用50％己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过柱色谱法纯化，得到为米白色固体的标题化合物(实施例19)；产率：(0.080g，31.8％)。进行lc_ms计算。对于c
18h21
n7o:351.18；观察后：352.20；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.20(d,j＝2.8hz,1h)，8.08(bs,2h)，7.33(dd,j＝8.4，2.8hz,1h)，7.21(d,j＝8.4hz,1h)，6.75(t,j＝5.6hz,1h)，3.79(s,3h)，3.64(q,j＝6.8hz,2h)，2.98(t,j＝7.2hz,2h)，2.5-2.40(m,2h)，2.24(s,3h)，1.12(t,j＝7.6hz,3h)。hplc：99.23％；柱：x-bridge c18(50x 4.6)mm,5μm；流动相a：10mm水中
的碳酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1295]
实施例20：7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1296][1297]
向ipa(5ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.2g，0.000716mol)和2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-胺xiii(0.230g，0.00151mol)的搅拌溶液中，添加tea(0.6ml，0.0043mol)，并在120℃加热反应混合物16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取反应混合物。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。用50％己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过快速柱色谱法纯化，得到为米白色固体的标题化合物(实施例20)；产率：(0.097g，38.6％)。进行lc_ms计算。对于c
18h21
n7o：351.18；观察后：352.25；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.09(bs,2h)，7.60(t,j＝8.0hz,1h)，6.84(d,j＝7.20hz,1h)，6.64-6.61(m,2h)，3.86(s,3h)，3.69(q,j＝6.0hz,2h)，2.96(t,j＝7.2hz,2h)，2.46(q,j＝7.2hz,2h)，2.24(s,3h)，1.12(t,j＝7.6hz,3h)。hplc：98.52％；柱：x-bridge c18(50x 4.6)mm,5μm；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1298]
实施例21：7-氨基-3-乙基-5-((2-(5-氟吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1299][1300]
向ipa(5ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.2g，0.000716mol)和2-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-胺xii(0.4g，0.00286mol)的搅拌溶液中，添加tea(0.6ml，0.0043mol)，并在120℃加热反应混合物3天。通过tlc(非极斑)监测反应进展。完成后，用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取反应混合物。有机层用na2so4干燥，过滤并减压蒸发。用50％己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过柱色谱法纯化，得到为米白色固体的标题化合物(实施例21)；产率：(0.050g，20.5％)。进行lc_ms计算。对于c
17h18
fn7:339.16；观察后：340.20；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.45(d,j＝2.40hz,1h)，8.10(bs,2h)，7.64(dt,j＝8.4，2.8hz,1h)，7.35-7.31(m,1h)，6.75(d,j＝5.2hz,1h)，
3.67(q,j＝6.8hz,2h)，3.05(t,j＝7.2hz,2h)，2.44(q,j＝7.2hz,2h)，2.24(s,3h)，1.11(t,j＝7.6hz,3h)。hplc:98.34％；柱：x-bridge c18(50x 4.6)mm,5μm；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1301]
实施例22和23(外消旋化合物)：7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(外消旋)
[1302][1303]
向ipa(3ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.150g，0.000537mol)和1-(吡啶-2-基)丙-2-胺(cas：51038-40-5，0.220g，0.00484mol)的搅拌溶液中，添加tea(0.6ml，0.0032mol)，并在120℃加热密封管中的反应混合物60小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取反应混合物。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。用50％己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过柱色谱法纯化，得到为米白色固体的标题化合物；产率：(0.071g，39％)。然后通过手性制备hplc系统将(实施例22和23)外消旋化合物(71mg)分解为其两种对映异构体。
[1304]
实施例22.手性7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(同分异构体1)
[1305]
产率：0.0154g；进行lc_ms计算；对于c
18h21
n7:335.19；观察后：336.20；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.48(d，j＝4.4hz，1h)，8.07(bs，2h)，7.70(dt，j＝7.6hz，1.6hz，1h)，7.30(d，j＝7.6hz，1h)，7.20(t，j＝7.2hz，1h)，6.71(d，j＝7.6hz，1h)，4.51-4.48(m，1h)，3.11-3.06(m，1h)，2.96-2.91(m，1h)，2.45(q，j＝7.6hz，2h)，2.23(s，3h)，1.16(d，j＝6.4hz，3h)，1.10(t，j＝7.6hz，3h)。hplc：97.85％；柱：x-bridge c8(50x 4.6)mm，5μm；流动相a：0.1％水中的tfa；流动相b：乙腈。
[1306]
实施例23.手性7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(同分异构体2)
[1307]
产率：0.0164g：进行lc_ms计算。对于c
18h21
n7:335.19；观察后：336.20；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.48(d，j＝4.0hz，1h)，8.07(bs，2h)，7.69(t，j＝7.6hz，1h)，7.31(d，j＝7.6hz，1h)，7.20(t，j＝6.8hz，1h)，6.71(d，j＝7.6hz，1h)，4.51-4.48(m，1h)，3.11-3.06(m，1h)，2.96-2.91(m，1h)，2.45(q，j＝7.6hz，2h)，2.23(s，3h)，1.16(d，j＝6.4hz，3h)，1.10(t，j＝7.2hz，3h)。hplc：98.38％；柱：x-bridge c8(50x 4.6)mm，5μm；流动相a：0.1％水中的tfa；流动相b：乙腈。
[1308]
实施例24：7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((1-(6-甲基吡啶-2-基)丙烷-2-基)氨基)
吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1309][1310]
向ipa(10ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲硫基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.5g，0.00179mol)和1-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-胺ix(0.430g，0.00284mol)的搅拌溶液中，添加tea(1.49ml，0.01075mol)，并在120℃加热反应混合物3天。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取反应混合物。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。用10％己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过快速柱色谱法纯化，得到为外消旋米白色固体的标题化合物(实施例24)；产率：(0.350g，56％)。进行lc_ms计算。对于c
19h23
n7：349.2；观察后：350.20；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.11(brs，2h)，7.59(t，j＝7.6hz，1h)，7.09(t，j＝8.80hz，2h)，6.93(d，j＝7.2hz，1h)，4.5-4.4(m，1h)，2.9-2.93(m，2h)，2.49(s，3h)，2.43(q，j＝7.60hz，2h)，2.23(s，3h)，1.15(d，j＝6.8hz，3h)，1.10(t，j＝7.6hz，3h)。hplc：95.52％；柱：x-bridge c18(50x 4.6)mm，5μm；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1311]
实施例25：7-氨基-3-乙基-5-({2-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基]乙基}氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1312][1313]
向ipa(10ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.15g，0.000537mol)和2-(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)丙-2-醇xv(0.145g，0.000804mol)的搅拌溶液中，添加tea(0.326g，0.00322mol)，并在150℃加热反应混合物2天。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物减压浓缩至干燥。用水(20ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层，得到所需产物(实施例25)。通过制备hplc纯化原材料。产率：(0.03g，14.7％)。进行lc_ms计算。对于c
20h25
n7o：379.21；观察后：380.25；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.104(bs，2h)，7.695-7.657(t，j＝7.2hz，1h)，7.478-7.459(d，j＝7.6hz，1h)，7.113-7.094(d，j＝7.6hz，1h)，6.659(t，1h)，5.170(s，1h)，3.709-3.694(t，j＝6hz，2h)，3.044-3.011(t，j＝6.8hz，2h)，2.455(t，2h)，2.247(s，3h)，1.434(s，6h)，1.145-1.108(t，j＝7.2hz，3h)。hplc：98.77％；柱：x-bridge c18(50x 4.6)mm，5μm；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙
腈。
[1314]
实施例26：7-氨基-3-(环丙基甲基)-2-甲基-5-((2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1315][1316]
用n2气体净化ipa(5ml)中的7-氨基-3-(环丙基甲基)-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈v(0.212g，0.000697mol)和2-(6-甲基吡啶-2-基)乙-1-胺xiv(0.190g，0.00139mol)的溶液10分钟，并添加tea(0.58ml，0.00418mol)。在120℃加热反应混合物16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物，将残留物溶于乙酸乙酯(50ml)中。用水(20ml x 3)萃取所得物。用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。用40％正己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过硅胶(combi-flash)柱色谱法纯化，得到为米白色固体的标题化合物(实施例26)；产率：(0.140g，56％)。进行lc_ms计算。对于c
20h23
n7：361.20；观察后：362.20；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.12(bs，2h)，7.6(t，j＝7.6hz，1h)，7.07(t，j＝7.2hz，2h)，6.98-6.92(m，1h)，3.65(q，j＝6.0hz，2h)，2.98(t，j＝6.8hz，2h)，2.4(d，j＝6.8hz，2h)，2.2(s，3h)，1.0-0.95(m，1h)，0.35(d，j＝7.6hz，2h)，0.18(d，j＝4.4hz，2h)。hplc：11.10分钟；95.83％；柱：x-bridge c18(50x 4.6)mm，5μm；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1317]
实施例27：7-氨基-3-(异丙基甲基)-2-甲基-5-((2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1318][1319]
向密封管中的异丙醇(15ml)中的7-氨基-3-异丁基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈iv(0.150g，0.00049mol)和2-(6-甲基吡啶-2-基)乙-1-胺xiv(0.2g，0.00146mol)的搅拌溶液中，添加tea(0.41ml，0.0029mol)，并在120℃搅拌反应混合物16小时。通过tlc(较少极斑)监测反应进展。完成后，减压蒸发反应混合物，用0-25％正己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过柱色谱法纯化，得到为米白色固体的标题化合物(实施例27)；产率：(0.125g，71％)。进行lc_ms计算。对于c
20h25
n7：363.22；观察后：364.20；[m
+
+h]。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.11(bs，2h)，7.60(t，j＝8.0hz，1h)，7.01(t，j＝7.6hz，2h)，6.92(s，1h)，3.64-3.61(m，2h)，3.00(t，j＝7.2hz，2h)，2.47(s，3h)，2.32(d，j＝7.2hz，2h)，2.23
(s，3h)，1.81-1.95(m，1h)，0.87(d，j＝6.8hz，6h)。hplc：11.66分钟；97.26％；柱：x-bridge c18(50x 4.6)mm，5μm；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1320]
实施例28：7-氨基-3-(异丙基)-2-甲基-5-((2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1321][1322]
向密封管中的ipa(2ml)中的7-氨基-3-异丙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈iii(0.2g，0.00068mol)和2-(6-甲基吡啶-2-基)乙-1-胺xiv(0.278g，0.00204mol)的搅拌溶液中，添加tea(0.278g，0.00274mol)，并在120℃搅拌反应混合物16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压蒸发反应混合物，并且用20％己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过柱色谱法纯化，得到为米白色固体的标题化合物(实施例28)；产率：(0.068g，29％)。进行lc-ms计算。对于c
19h23
n7：349.20；观察后：350.20；[m
+
+1]。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.063(bs，2h)，7.612-7.574(t，j＝7.6hz，1h)，7.088-7.047(t，j＝8.4hz，2h)，6.893(bs，1h)，3.657-3.644(m，2h)，2.995-2.979(t，j＝6.4hz，2h)，2.942-2.908(m，1h)，2.460(s，3h)，2.257(s，3h)，1.303-1.286(d，j＝6.8hz，6h)。hplc：11.28分钟；98.85％；柱：x-bridge c18(4.6x150)mm，5μ；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1323]
实施例29：7-氨基-5-{[2-(1-乙基-1h-吡唑-3-基)乙基]氨基}-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1324][1325]
向ipa(3ml)中的7-氨基-2,3-二甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈i(0.2g，0.000943mol)和2-(1-乙基-1h-吡唑-3-基)乙-1-胺xvi(0.387g，0.00282mol)的搅拌溶液中，添加tea(0.381g，0.00377mol)，并在120℃加热反应混合物16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取反应混合物。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。用20％己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过柱色谱法纯化，得到为米白色固体的标题化合物(实施例29)；产率：(0.057g，18％)。进行lc-ms计算。对于c
17h19
n7：324.39；观察后：3325.2；[m
+
+1]。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.11(bs，2h)，7.611-7.608(d，j＝1.2hz，1h)，6.642(m，1h)，6.071-6.067(d，j＝1.6hz，1h)，4.092-4.037(q，j＝7.6hz，2h)，3.590-3.575(t，j＝6hz，2h)，2.840-2.804(t，j＝7.2hz，2h)，2.229(s，3h)，1.966(s，3h)，1.369-1.332(t，j＝7.6hz，3h)。hplc：9.28分钟；99.42％；柱：x-bridge c18
(4.6x150)mm，5μ；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1326]
实施例30：7-氨基-3-乙基-5-{[2-(1-乙基-1h-吡唑-3-基)乙基]氨基}-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1327][1328]
向ipa(5ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.25g，0.000925mol)和2-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)乙-1-胺xvii(0.343g，0.00278mol)的搅拌溶液中，添加tea(0.374g，0.00370mol)，并在120℃加热反应混合物24小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取反应混合物。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。用20％己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过柱色谱法纯化，得到为米白色固体的标题化合物(实施例30)；产率：(0.037g，12％)。进行lc-ms计算。对于c
16h20
n8：324.18；观察后：325.18；[m
+
+1]。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.094(bs，2h)，7.560-7.556(d，j＝1.6hz，1h)，6.685-6.658(t，j＝5.2hz，1h)，6.054-6.049(d，j＝2hz，1h)，3.772(s，3h)，3.582-3.533(t，j＝6.8hz，2h)，2.830-2.794(t，j＝7.2hz，2h)，2.446-2.428(q，2h)，2.247(s，3h)，1.136-1.099(t，j＝7.2hz，3h)。hplc：9.49分钟；97.43％；柱：x-bridge c18(4.6x150)mm，5μ；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1329]
实施例31：7-氨基-5-({2-[1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1h-吡唑-3-基]乙基}氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1330][1331]
向ipa(5ml)中的7-氨基-2,3-二甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈i(0.2g，0.00075mol)和2-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇xviii(0.345g，0.00188mol)的搅拌溶液中，添加tea(0.229g，0.00226mol)，并在120℃加热反应混合物16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取反应混合物。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。用20-50％己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过柱色谱法纯化，得到为米白色固体的标题化合物(实施例31)；产率：(0.1g，36％)。进行lc-ms计算。对于c
18h24
n8o：368.21；观察后：369.21；[m
+
+1]。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.105(bs，1h)，7.650(s，1h)，6.593-6.581(t，1h)，6.062(s，1h)，4.901-4.874(t，j＝5.6hz，1h)，3.616-3.548(m，4h)，2.840-2.805(t，j＝6.8hz，2h)，2.229(s，3h)，1.968(s，3h)，1.439(s，6h)。hplc：8.93分钟；97.57％；柱：x-bridge c18(4.6x150)mm，5μ；流动相a：10mm水中的碳
酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1332]
实施例32.7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1333][1334]
取7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(2.0g，0.0071mol)、2-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇xxiv(3.2g，0.017mol)、ipa(5ml)和三乙胺(6.0ml，0.043mol)置于密封管中，并在150℃搅拌反应混合物12小时。通过tlc监测反应。用水(20ml)稀释，并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取反应混合物。用na2so4干燥并减压蒸发合并的有机层，得到粗产物。用硅胶(230-400)和10-30％己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂，通过biotage柱色谱法纯化粗产物，得到为米白色固体的标题化合物(实施例32)。产率：1.048g，38.8％。进行lc_ms计算。对于c
19h26
n8o：382.47；观察后：383.1；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.09(bs，2h)，7.64(d，j＝2.0hz，1h)，6.59(t，j＝5.2hz，1h)，6.05(d，j＝2.4hz，2h)，4.88(m，1h)，3.59-3.54(m，4h)，2.82(t，j＝6.8hz，2h)，2.5-2.4(m，2h)，2.47(s，3h)，1.437(s，6h)，1.12(t，j＝7.2hz，3h)。hplc：99.11％；柱：x-bridge c18(50x 4.6)mm，5μm；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1335]
实施例33.7-氨基-3-氯-5-((2-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1336][1337]
7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(xxia)的合成
[1338]
在氩气气氛下，向密封管中的7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xx和7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基亚磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xxa(1.6g，0.056mol)在ipa(60ml)中的搅拌溶液中，添加2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺xxi(3.7g，0.022mol)和tea(4.7ml，0.034mol)，在160℃搅拌反应混合物48小时。通过tlc监测反应进展。反应完成后，减压蒸发混合物，通过重力柱纯化原材料，用25-30％dcm中的乙酸乙酯洗脱化合物，得到所需的为米白色固体的化合物xxia；产率：1.2g，57％。进行lc_ms计算。对于c
17h18
cln7o：371.13；观察后：372.15；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.42
(bs，2h)，7.74(t，j＝8.0hz，1h)，7.26-7.19(m，3h)，4.51(s，2h)，3.69(t，j＝5.6hz，2h)，3.36(s，3h)，3.03(t，j＝5.6hz，2h)，2.27(s，3h)。
[1339]
7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈的合成
[1340]
将dcm(3ml)中的7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xxia(1.2g，0.0032mol)的搅拌溶液冷却至0℃，滴加bbr3(0.46ml，0.0048mol)，并在0℃搅拌反应混合物3小时。通过tlc监测反应进展。用nahco3溶液(100ml)淬灭并用dcm(3x200ml)萃取反应混合物。用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩合并的有机层，得到粗产物。用230-400目的硅胶通过重力柱纯化得到的粗化合物。用35-40％己烷中的乙酸乙酯洗脱所需产物，得到为米白色固体的标题化合物(实施例33)。产率：0.631g，53％。进行lc_ms计算。对于c
16h16
cln7o：357.11；观察后：358.15；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.40(bs，2h)，7.72(t，j＝7.6hz，1h)，7.32(d，j＝7.6hz，1h)，7.20-7.15(m,2h)，5.36(t，j＝5.6hz，1h)，4.58(d，j＝5.6hz，2h)，3.70-3.68(m，2h)，3.02(t，j＝7.2hz，2h)，2.27(s，3h)。hplc：97.91％；柱：int ods 3v-c18(4.6x 250)mm，5μm；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈。
[1341]
实施例34:7-氨基-3-氯-5-((2-(6-(1-(羟甲基)环丙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1342][1343]
在密封管中，向异丙醇(10ml)中的7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xx和7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基亚磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xxa(0.25g，1eq，0.88mmol)的混合物中，添加(1-(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)环丙基)甲醇xxii(0.34g，2eq，1.8mmol)，然后添加三乙胺(0.27g，0.37ml，3eq，2.6mmol)，用n2净化所得混合物10分钟并加盖。然后在140℃加热反应混合物24小时。然后在没有起始材料的情况下，通过tlc监测反应进展。将反应冷却至室温并真空浓缩。向得到的残留物中，添加乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)。分离，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩有机层，得到浅棕色粘性液体。用正己烷中的乙酸乙酯(0-80％)通过硅胶(230-400)柱色谱法纯化粗化合物。浓缩用45％己烷中的乙酸乙酯洗脱的峰，得到为米白色固体的标题化合物(实施例34)。产率：0.04g，11％。进行lc_ms计算。对于c
19h20
cln7o：397.14；观察后：398.20；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.38(bs，2h)，7.60(t，j＝7.6hz，1h)，7.30(d，j＝8.0hz，1h)，7.03(d，j＝7.6hz，1h)，6.94(t，j＝6.0hz，1h)，4.71(t，j＝6.0hz，1h)，3.75-3.67(m，4h)，2.97(t，j＝7.2hz，2h)，2.28(s，3h)，1.13-1.10(m，2h)，0.87-0.85(m，2h)。hplc:99.63％；柱：x-bridge c18(50x 4.6)mm，5μm；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1344]
实施例35:7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(2-羟乙基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1345][1346]
7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(xxiiic)的合成
[1347]
向异丙醇(5ml)中的7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xx和7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基亚磺酰基)吡唑[1,5-a]并吡啶-6-腈xxa(0.25g，1eq，0.88mmol)的混合物中，添加2-(1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-3-基)乙-1-胺xxiii(0.296g，0.0014mol)和三乙胺(0.3ml，0.0021mol)，并置于密封管中,在150℃搅拌所得反应混合物12小时。通过tlc监测反应。用水(20ml)稀释，并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取反应混合物。用无水na2so4干燥并减压蒸发合并的有机层，得到粗产物。用硅胶(230-400)和1％dcm中的甲醇作为洗脱剂，通过biotage柱色谱法纯化获得的粗产物，得到为米白色固体的xxiiic。产率：0.160g，61％；进行lc_ms计算。对于c
16h21
cln8o：374.85；观察后：375.25；[m+h]
+
。
[1348]
7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1349]
在0℃，向dcm(15ml)中的7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xxiiic(0.160g，4.268mol)的搅拌溶液中，缓慢添加bbr3(0.06ml，6.4mol)，然后在室温下搅拌反应混合物1小时。用水(20ml)稀释，并用etoac(3x20ml)萃取反应混合物。用无水na2so4干燥并减压蒸发合并的有机层，得到粗产物。通过biotage柱色谱法(12g硅胶柱)并用dcm中的甲醇(0-2％)洗脱来纯化获得的粗产物，得到为米白色固体的标题化合物(实施例35)。产率：0.066g，43％。进行lc_ms计算。对于c
15h19
cln8o：360.81；观察后：361.25；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.39(bs，2h)，7.58(s，1h)，7.02(m，1h)，6.07(s，1h)，4.83(t，j＝10.8hz，1h)，4.07(t，j＝11.2hz，2h)，3.73-3.70(m，2h)，3.62-3.57(m，2h)，2.82(t，j＝7.2hz，2h)，2.27(s，3h)。hplc:98.51％；柱：ymc-pack ods-aq(4.6x 250)mm，5μm；流动相a：10mm水中的乙酸铵；流动相b：乙腈。
[1350]
实施例36:7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1351][1352]
向异丙醇(10ml)中的7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xx和7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基亚磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xxa(0.25g，1eq，0.88mmol)的混合物中，添加2-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇xviii(0.096g，5.25mol)和三乙胺(0.1ml，0.0011mol)，并置于密封管中，在150℃搅拌所得反应混合物12小时。然后通过tlc监测反应进展。用水(20ml)稀释，并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取反应混合物。用无水na2so4干燥并减压蒸发合并的有机层，得到粗产物。然后用硅胶(230-400)和1％dcm中的甲醇作为洗脱剂，通过biotage柱色谱法纯化获得的粗产物，得到为米白色固体的标题化合物(实施例36)。产率：0.055g，40％。进行lc_ms计算。对于c
16h21
cln8o：388.86；观察后：389.2；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.46(d，j＝2.4hz，1h)，6.11(d，j＝2.0hz，1h)，6.04(bs，2h)，5.78(bs，1h)，3.88-3.83(m，4h)，3.49-3.47(m，1h)，2.95(d，j＝6.4hz，2h)，2.3(s，3h)，1.55(s，6h)。hplc：97.5％；柱：int ods 3v-c18(4.6x 250)mm，5μm；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈。
[1353]
实施例37:7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1354][1355]
向异丙醇(10ml)中的7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xx和7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基亚磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xxa(0.25g，1eq，0.88mol)的混合物中，添加(1-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲醇(0.30g，0.0017mol)、xxiv(0.3g，0.0007mol)、三乙胺(0.425g，0.0042mol)的混合物，并置于密封管中，用n2净化10分钟。然后在140℃加热所得反应混合物24小时。通过tlc监测反应进展。将反应冷却至室温并真空浓缩。向残留物中添加乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)。分离，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。真空浓缩有机层，用80％乙酸乙酯和己烷通过combi-flash(230-400；40g柱)纯化粗化合物，得到为米白色固体的标题化合物(实施例37)。产率：0.1g，36.9％。进行lc_ms计算。对于c
17h19
cln8o：386.14；观察后：387.15；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.40(bs，2h)，7.62(d，j＝2.0hz，1h)，6.94(t，j＝5.6hz，1h)，6.06(d，j＝
2.0hz，1h)，4.88(t，j＝5.6hz，1h)，3.63-3.58(m，4h)，2.82(t，j＝7.6hz，2h)，2.28(s，3h)，1.09-1.07(m，2h)，0.97-0.95(m，2h)。hplc:99.14％；柱：x-bridge c18(50x 4.6)mm，5μm；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1356]
实施例38：7-氨基-3-氯-5-((2-(6-(2-(羟甲基)环丙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1357][1358]
向密封管中的异丙醇(10ml)中的7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xx和7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基亚磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xxa(0.25g，0.88mmol)的混合物中，添加三乙胺(0.27g，2.6mmol)和(2-(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)环丙基)甲醇xxv(0.3g，2mmol)。用n2净化所得反应混合物10分钟，并在140℃加热24小时。然后通过tlc分析监测反应进展。将反应冷却至室温并真空浓缩。向残留物中添加乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)。分离，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩有机层，得到浅棕色粘性液体。利用柱：x-bridge prep c18(250x 19)mm，5.0μm；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈，通过制备hplc纯化粗化合物，得到为白色固体的标题化合物(实施例38)。产率：0.04g，11％。进行lc_ms计算。对于c
19h20
cln7o：397.14；观察后：398.15；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.39(bs，2h)，7.54(t，j＝7.2hz，1h)，7.06-7.00(m，3h)，4.56(t，j＝5.2hz，1h)，3.70-3.65(m，2h)，3.50-3.44(m，1h)，3.40-3.33(m，1h)，2.96(t，j＝6.8hz，2h)，2.28(s，3h)，1.99-1.95(m，1h)，1.58-1.55(m，1h)，1.10-1.06(m，1h)，0.89-0.84(m，1h)。hplc:97.87％；柱：int ods 3v-c18(4.6x 250)mm，5μm；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈。
[1359]
实施例39:7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1360][1361]
取异丙醇(15ml)中的(1-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲醇xxiv(260mg，0.0009mol)和7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(420mg，0.0023mol)的溶液置于密封管中，并添加三乙胺(0.7ml，0.0055mol)。用n2净化所得反应混合物10分钟。在140℃加热密封管48小时。通过tlc监测反应进展。将反应冷却至
室温并真空浓缩。向残留物中添加乙酸乙酯和水。分离，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩有机层。通过制备hplc纯化粗化合物，得到为黄色固体的标题化合物(实施例39)。产率：(0.025g，7.1％)。进行lc_ms计算。对于c
19h24
n8o：380.21；观察后：381.25；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(bs，1h)，7.61(d，j＝1.6hz，1h)，6.59(s，1h)，6.04(d，j＝1.6hz，1h)，4.87(t，j＝5.6hz，1h)，3.59-3.54(m，3h)，2.80(t，j＝6.8hz，2h)，2.5(m，2h)，2.47(s，3h)，1.13-1.07(m，5h)，0.97-0.94(m，2h)。hplc：97.16％；柱：x-bridge c18(50x 4.6)mm，5μm；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1362]
实施例40:7-氨基-5-((2-(6-乙基吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1363][1364]
向异丙醇(10ml)中的2-(6-乙基吡啶-2-基)乙-1-胺xxvi(0.74g，4.9mmol)和7-氨基-2,3-二甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈i(0.65g，2.5mmol)的溶液中，添加三乙胺(2.0ml，15mmol)。用n2净化所得混合物10分钟。紧闭并在140℃加热密封管48小时。通过tlc分析监测反应进展。将反应冷却至室温，并真空浓缩反应混合物。向残留物中添加乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)并充分混合。分离，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩有机层，得到浅棕色粘性液体。用正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash(230-400)硅胶柱色谱法纯化粗化合物，并浓缩用15％正己烷中的乙酸乙酯洗脱的峰，得到所需的为米白色固体的标题化合物(实施例40)。产率：0.3g(34％)；进行lc_ms计算。对于c
18h22
n7：336.20；观察后：336.30；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.11(s，2h)，7.63(t，j＝7.6hz，1h)，7.11(d，j＝7.6hz，2h)，6.86(t，j＝5.2hz，1h)，3.71-3.67(m，2h)，3.01(t，j＝6.8hz，2h)，5.47(d，j＝10.8hz，1h)，3.74(t，j＝6.8hz，2h)，2.75(q，j＝7.6hz，2h)，2.23(s，1h)，1.97(s，3h)，1.23(t，j＝7.6hz，2h)；hplc：纯度＝98.00％；柱：int ods 3v-c18(4.6x250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；保留时间＝7.721分钟。
[1365]
实施例41:7-氨基-5-((2-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1366][1367]
向异丙醇(10ml)中的2-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)乙-1-胺xxvii(203mg，1.32mmol)和7-氨基-2,3-二甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈i(175mg，0.66mmol)的溶液中，添加tea(0.55ml，3.96mmol)。用n2净化所得混合物，密封并在150℃加热管48小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物。向残留物中添加水(15ml)，并用乙酸乙酯(15ml x 2)萃取所得混合物。用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用5-35％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400)柱色谱法纯化得到的粗产物，得到所需的为米白色固体的化合物。产率：10.2g(5％)；进行lc_ms计算。对于c
17h19
fn7：340.17；观察后：340.25；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(s，2h)，7.51(t，j＝84hz，1h)，7.15(q，j＝4.4hz，1h)，6.85(t，j＝5.2hz，1h)，3.70(q，j＝6.0hz，1h)，3.05(t，j＝4.8hz，2h)，2.45(s，3h)，2.22(s，3h)，1.95(s，3h)；hplc：纯度＝95.27％；柱：x-bridge c18(4.6x150)mm，5μ；流动相a：10mmh2o中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈；保留时间＝10.10分钟。
[1368]
实施例42:7-氨基-2-乙基-3-甲基-5-((2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1369][1370]
向异丙醇(5ml)中的7-氨基-2-乙基-3-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xxviii(0.200g，0.716mmol)和2-(6-甲基吡啶-2-基)乙-1-胺xiv(0.300g，2.20mmol)的混合物中，添加三乙胺(0.6ml，4.0mmol)。用n2净化所得混合物10分钟。紧闭并在140℃加热密封管48小时。通过tlc分析监测反应进展。将反应混合物冷却至室温，并真空浓缩反应混合物。向残留物中添加乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)并充分混合。分离，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩有机层，得到浅棕色粘性液体。用正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash(230-400)硅胶柱色谱法纯化粗化合物，并浓缩用70％正己烷级分溶剂中的乙酸乙酯洗脱的峰，得到所需的为米白色固体的化合物。产率：0.088g(44％)；进行lc_ms计算。对于c
18h22
n7：336.42；观察后：336.30；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.07(bs，2h)，7.60(t，j＝8.0hz，1h)，7.08(d，j＝8.0hz，2h)，6.91(t，j＝5.2hz，1h)，3.69-3.64(m，2h)，
2.99(t，j＝6.8hz，2h)，2.67-2.58(m，2h)，2.47(s，3h)，1.98(s，3h)，1.19(t，j＝7.2hz，3h)；hplc：纯度＝97.67％；柱：x-bridge c18(4.6x150)mm，5μ；流动相a：10mmh2o中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈；保留时间＝10.406分钟。
[1371]
实施例43:7-氨基-2-乙基-5-((2-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1372][1373]
向异丙醇(5ml)中的7-氨基-2-乙基-3-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xxviii(150mg，0.537mmol)的搅拌溶液中，添加三乙胺(0.3ml，2.68mmol)，然后添加2-(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)丙-2-醇xv(0.145g，0.80mmol)。用n2净化所得混合物10分钟。紧闭并在140℃加热密封管120小时。通过tlc分析监测反应进展。然后将反应冷却至室温并添加水(50ml)。水层用乙酸乙酯(50ml)萃取。分离，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩有机层，得到浅棕色粘性液体。利用柱：ymc aqua ods(250x20)mm，5.0微米；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：acn:meoh(1∶1)，通过制备hplc的方法纯化原材料，得到所需的为米白色固体的标题化合物(实施例43)。产率：0.014g(7％)；进行lc_ms计算。对于c
20h25
n7o：379.21；观察后：380.30；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.06(bs，2h)，7.67(t，j＝7.6hz，1h)，7.46(d，j＝7.6hz，1h)，7.11(d，j＝7.6hz，1h)，6.61(bs，1h)，5.16(s，1h)，3.72-3.71(m，2h)，3.03(t，j＝6.4hz，2h)，2.67-2.59(m，2h)，1.98(s，3h)，1.43(s，6h)，1.19-1.17(m，3h)；hplc：纯度＝97.65％；柱：x-bridge c18(4.6x 150)mm，5μ；流动相a：10mm的h2o中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈；保留时间＝10.42分钟。
[1374]
实施例44：7-氨基-5-((2-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1375][1376]
步骤-1：2-氨基-5-((2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(44a)
[1377]
向异丙醇(7ml)中的2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺xxi(0.414g，2.49mmol)和7-氨基-2，3-二甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈i(0.300g，1.13mmol)的搅拌溶液中，添加三乙胺(0.8ml，5.65mmol)，用n2净化所得混合物10分钟。紧
闭并在120℃加热密封管48小时。通过tlc分析监测反应进展。将反应冷却至室温，并真空浓缩反应混合物。向残留物中添加乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)并充分混合。分离，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩有机层，得到浅棕色粘性液体。用正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash(230-400)硅胶柱色谱法纯化粗化合物，用20％正己烷中的乙酸乙酯洗脱峰。浓缩产物成分溶剂，得到所需的为米白色固体的标题化合物(实施例44a)。产率：0.230g(58％)；进行lc_ms计算。对于c
18h21
n7o：351.18；观察后：352.25；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.11(bs，2h)，7.73(d，j＝7.6hz，1h)，7.22(m，2h)，6.84(m，1h)，4.51(s，2h)，3.68-3.67(m，2h)，3.36(s，3h)，3.02(t，j＝6.8hz，2h)，2.27(s，3h)，1.96(s，3h)；hplc：纯度＝98.27％；柱：int ods 3v-c18(4.6x250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；保留时间＝8.70分钟。
[1378]
步骤-2:7-氨基-5-((2-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(44)
[1379]
将dcm(5ml)中的7-氨基-5-((2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例44a)(120mg，0.341mmol)的搅拌溶液冷却至0℃，然后添加bbr3(0.03ml，0.341mmol)，并在0℃搅拌反应混合物30分钟。通过tlc监测反应进展。反应完成后，用2mlnahco3溶液淬灭，用dcm(10ml x 3)萃取，用无水硫酸钠干燥并低真空浓缩反应混合物。用2ml乙腈洗涤粗固体，得到为米白色固体的纯的标题化合物(实施例44)。产率：0.230g(58％)；进行lc_ms计算。对于c
17h19
n7o：338.4；[m+h]
+
；观察后：337.17；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.05(bs，2h)，7.72(d，j＝7.6hz，1h)，7.31(d，j＝7.2hz，1h)，7.15(d，j＝7.6hz，1h)，6.78(bs，1h)，5.36(bs，1h)，4.58(s，2h)，3.68-3.67(m，2h)，3.01(t，j＝6.4hz，2h)，2.22(s，3h)，1.96(s，3h)；hplc：纯度＝98.19％；柱：x-bridge c18(4.6x 150)mm,5μ；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈；保留时间＝8.30分钟。
[1380]
实施例45:7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1381][1382]
步骤-1：7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例45a)的合成
[1383]
向异丙醇(40ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(2.0g，7.2mmol)的搅拌溶液中，添加tea(5.9ml，43mmol)和2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺xxi(3.0g，18mmol)。用n2净化所得混合物10分钟。紧闭并在140℃加热密封管48小时。通过tlc分析监测反应进展。将反应冷却至室温，并将反应混合物真空浓缩。向残留物中添加乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)并充分混合。分离，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩有机层，得到浅棕色粘性液体。用10-70％正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash硅胶(230-400)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例
0.94(m，1h)，0.36-0.34(m，2h)，0.17-0.16(m，2h)。hplc：纯度＝96.56％；柱：int ods 3v-c18(4.6x250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；保留时间＝9.49分钟。
[1390]
步骤-2:7-氨基-3-(环丙基甲基)-5-((2-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1391]
在0℃，向dcm(5ml)中的7-氨基-3-(环丙基甲基)-5-((2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(70mg，0.18mmol)的搅拌溶液中，添加bbr3(0.017ml，0.18mmol)。在0℃搅拌所得混合物30分钟。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，用nahco3溶液(2ml)淬灭，用二氯甲烷(10ml x 3)萃取，用硫酸钠干燥并低真空浓缩混合物。通过制备hplc纯化粗产物。方法：x-bridge c18(19x250)mm，5微米；10mm水中的碳酸氢铵；以及乙腈。蒸发制备级分，得到为米白色固体的纯标题化合物(实施例46)。产率：6.8mg(10％)。进行lc_ms计算。对于c
20h23
n7o：377.20；[m+h]
+
；观察后：378.3；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.11(bs，2h)，7.73-7.96(m，1h)，7.31(d，j＝7.6hz，1h)，7.13(d，j＝7.6hz，1h)，6.87(bs，1h)，5.35(t，j＝5.6hz，1h)，4.58-4.57(m，2h)，3.66-3.64(m，2h)，3.00(t，j＝6.8hz，3h)，2.39-2.32(m，2h)，2.26(s，3h)，0.85-0.83(m，1h)，0.36-0.34(m，2h)，0.17-0.16(m，2h)。hplc：纯度＝92.88％；柱：int ods 3v-c18(4.6x250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；保留时间＝9.58分钟。
[1392]
实施例47:7-氨基-2-环丙基-5-((2-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1393][1394]
在室温下，n2气氛下，向ipa(4ml)中的7-氨基-2-环丙基-3-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xx1x(0.13g，0.45mmol)的溶液中，添加2-(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)丙-2-醇xv(0.24g，1.3mmol)和三乙胺(0.31ml，2.2mmol)，并在140℃加热密封管48小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，并添加20ml水。用乙酸乙酯(20ml x 2)萃取所得混合物。用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并真空浓缩合并的有机层，得到浅棕色半固体。利用流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈(柱：ymc pack ods-aq，(250x 20)mm，50um)，通过反相hplc纯化化合物，并浓缩在保留时间17分钟，流速17ml/分钟下，用50％乙腈洗脱的峰，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例47)。产率：3.4mg(2％)；进行lc_ms计算。对于c
21h26
n7o：392.49；观察后：392.30；[m+h]
+
。hplc：纯度＝97.04％；柱：int ods 3v-c18(4.6x250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的tfa；流动相b：乙腈。
[1395]
实施例48:7-氨基-2-(二氟甲基)-3-乙基-5-((2-(1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1396][1397]
向ipa(5ml)中的7-氨基-2-(二氟甲基)-3-乙基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xxx(0.3g，0.951mmol)和2-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇xviii(0.523g，2.85mmol)的搅拌溶液中，添加tea(0.8ml，5.71mmol)，并在150℃加热反应混合物24小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)稀释，并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取反应混合物。用无水na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。用50％己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过柱色谱法纯化，得到为米白色固体的标题化合物。产率：0.098g(25％)；进行lc_ms计算。对于c
19h24
f2n8o：418.20；观察后：419.30；[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.42(s，2h)，7.64(d，j＝4hz，1h)，7.04-6.90(m，2h)，6.05(d，j＝2hz，1h)，4.88(s，1h)，3.61-3.32(m，4h)，2.83(t，j＝4hz，2h)，2.62-2.50(m，2h)，1.43(s，6h)，1.16(t，j＝4hz，3h)。hplc：纯度＝99.09％；柱：x-bridge c18(4.6x150)mm，5μ；流动相a：10mm的h2o中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈；保留时间＝10.250分钟。
[1398]
实施例49:7-氨基-5-((2-(6-(1-(羟甲基)环丙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1399][1400]
步骤-1：7-氨基-5-((2-(6-(1-(甲氧基甲基)环丙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(49a)
[1401]
向异丙醇(10ml)中的2-(6-(1-(甲氧基甲基)环丙基)吡啶-2-基)乙-1-胺xxxi(0.53g，2.6mmol)和7-氨基-2,3-二甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈i(0.34g，1.3mmol)的溶液中，添加三乙胺(0.54ml，3.8mmol)，用n2净化所得混合物10分钟。紧闭并在140℃加热密封管48小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。向其中添加乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)。分离，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩有机层，得到浅棕色粘性液体。用正己烷中的乙酸乙酯(0-25％)通过硅胶(230-400；40g填充)柱色谱法纯化粗化合物。浓缩用22％己烷中的乙酸乙酯洗脱的峰，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例49a)。产率：100mg(20％)；进行lc_ms计算。对于c
21h25
n7o：391.48；观察后：392.25；[m+h]
+
；hplc：纯度＝95.12％；柱：int_9010_aa_22.lcm；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.08(s，2h)，7.58(d，j＝8hz，1h)，7.24(d，j＝8.0hz，1h)，7.02(d，j＝8hz,1h)，6.57(s，1h)，3.68(t，j＝8hz，4h)，3.30(d，j＝20hz，3h)，2.96(t，j＝8hz，2h)，2.23(s，3h)，1.97(s，3h)，1.19(s，2h)，0.87(d，j＝4hz，2h)。
[1402]
步骤-2:7-氨基-5-((2-(6-(1-(羟甲基)环丙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二
甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1403]
在0℃，向dcm(7ml)中的7-氨基-5-((2-(6-(1-(甲氧基甲基)环丙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例49a)(70mg，0.18mmol)的溶液中，滴加bbr3(0.02ml，0.18mmol)，并搅拌30分钟。通过tlc分析监测反应混合物，其中观察到溴类似物和所需产物。然后向所得混合物中添加甲酸钠(0.007ml，0.18mmol)和催化量的tbab并搅拌48小时。通过tlc分析监测反应。反应完成后，用nh4cl饱和溶液淬灭反应混合物。向其中添加水(2ml)并用dcm(2ml x 2)萃取。用盐水洗涤并减压浓缩合并的有机层，得到浅棕色粘性液体。利用柱：ymc aqua ods(250x 20)mm，5.0微米；流动相a：10mm h2o中的碳酸氢铵；流动相b:acn:meoh(1∶1)，通过反相hplc纯化粗化合物，得到所需的作为浅棕色固体的标题化合物(实施例49)。产率：67mg(43％)；进行lc_ms计算。对于c
20h23
n7o：377.47；观察后：378.25；[m+h]
+
；hplc：纯度＝98.27％；柱：symmetry-c18(4.6*75)mm，3.5μ；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：acn。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.08(s，2h)，7.59(t，j＝8hz，1h)，7.29(t，j＝8.0hz，1h)，7.02(d，j＝8hz,1h)，6.57(t，j＝8hz，1h)，4.72(t，j＝4hz，1h)，3.75-3.66(m，4h)，2.96(t，j＝8hz，2h)，2.23(s，3h)，1.97(s，3h)，1.19(s，2h)，0.87(d，j＝4hz，2h)。
[1404][1405]
步骤-1：7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(1-(甲氧基甲基)环丙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(50a)
[1406]
向异丙醇(10ml)中的2-(6-(1-(甲氧基甲基)环丙基)吡啶-2-基)乙-1-胺xxxi(0.24g，1.1mmol)和7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.16g，0.57mmol)的溶液中，添加三乙胺(0.24ml，1.7mmol)，用n2净化所得混合物10分钟。紧闭并在140℃加热密封管48小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。添加乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)。分离，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩有机层，得到浅棕色粘性液体。用正己烷中的乙酸乙酯(0-25％)通过硅胶(230-400；40g填充)柱色谱法纯化粗化合物。浓缩用22％正己烷中的乙酸乙酯洗脱的峰，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例50a)。产率：0.095g(41％)。进行lc_ms计算。对于c
22h27
n7o：405.51；观察后：406.35；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.08(s，2h)，7.59(t，j＝8hz，1h)，7.24(d，j＝8.0hz，1h)，7.01(d，j＝8hz，1h)，6.60(t，j＝4hz，1h)，3.65(t，j＝12hz，4h)，3.30(d，j＝16hz，3h)，2.96(t，j＝8hz，2h)，2.50-2.43(m，2h)，2.25(s，3h)，1.23-1.19(m，2h)，1.15(t，j＝8hz，3h)，0.89-0.86(m，2h)；hplc：纯度＝98.45％；柱：x-bridge c18(4.6x150)mm，5μ；流动相a：10mm h2o中碳酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1407]
步骤-2:7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(1-(羟甲基)环丙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1408]
在0℃，向dcm(7ml)中的7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(1-(甲氧基甲基)环丙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例50a)(70mg，0.17mmol)的溶液中，滴加bbr3(0.02ml，0.17mmol)，并搅拌30分钟。通过tlc分析监测反应混合物，其中观察到溴类似物和所需产物。然后添加甲酸钠(0.007ml，0.17mmol)和催化量的tbab，搅拌48小时。通过tlc分析监测反应。反应完成后，用nh4cl饱和溶液淬灭反应混合物。添加水(2ml)并用dcm(2ml x 2)萃取。用盐水洗涤并减压浓缩合并的有机层，得到浅棕色粘性液体。利用柱：ymc aqua ods(250x 20)mm,5.0微米；流动相a：10mm h2o中碳酸氢铵；流动相b:acn:meoh(1∶1)，通过反相hplc纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的标题化合物(实施例50)。产率：0.015g(22％)。进行lc_ms计算。对于c
21h25
n7o：391.47；观察后：392.25；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.08(s，2h)，7.59(t，j＝8.0hz，1h)，7.24(d，j＝8.0hz，1h)，7.01(d，j＝8.0hz，1h)，6.60(t，j＝4.0hz，1h)，4.71(d，j＝4.0hz，1h)，3.74-3.65(m，4h)，2.96(t，j＝8.0hz，2h)，2.50-2.43(m，2h)，2.25(s，3h)，1.23-1.19(m，2h)，1.15(t，j＝8.0hz，3h)，0.89-0.86(m，2h)；hplc：纯度＝98.78％；柱：symmetry-c18(4.6x75)mm，3.5μ；流动相a：10mm h2o中乙酸铵；流动相b：乙腈。
[1409]
实施例51:7-氨基-5-((2-(6-(2-(羟甲基)环丙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1410][1411]
向ipa(10ml)中的(2-(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)环丙基)甲醇xxv(0.36g，1.9mmol)和7-氨基-2,3-二甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈i(0.25g，0.94mmol)的溶液中，添加三乙胺(0.39ml，2.8mmol)，并用n2净化10分钟。紧闭并在140℃加热密封管48小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。添加水(20ml)并用乙酸乙酯(20ml x 2)萃取。分离，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩有机层，得到浅棕色粘性液体。用正己烷中的乙酸乙酯(0-80％)通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的标题化合物(实施例51)。产率：(30mg，8.4％)；进行lc_ms计算。对于c
20h23
n7o：377.45；观察后：378.25；[m+h]
+
。hplc：纯度＝99.36％；柱：ymc-pack ods-aq(4.6x150)mm，5μ；流动相a：10mm h2o中乙酸铵；流动相b：acn；rt＝11.620分钟。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.09(s，2h)，7.53(t，j＝8hz，1h)，7.06-6.98(m，2h)，6.65(t，j＝4hz，1h)，4.56(t，j＝6.8hz，1h)，3.68-3.35(m，4h)，2.95(t，j＝8hz，2h)，2.23(s，3h)，1.95(t，j＝4hz，4h)，1.59-1.54(m，1h)，1.10-1.06(m，1h)，1.06-0.85(m，1h)。
[1412]
实施例52:7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1413][1414]
向异丙醇(10ml)中的2-(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇xxxii(0.2g，1mmol)和7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.2g，0.7mmol)的溶液中，添加三乙胺(0.4ml，3mmol)，并用n2净化所得混合物10分钟。紧闭并在140℃加热密封管48小时。通过tlc分析监测反应进展。将反应冷却至室温，真空浓缩反应混合物。向残留物中添加乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)。分离，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩有机层，得到浅棕色粘性液体。利用柱：x-bridge prep c18(250x19)mm，5.0μ；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈，通过反相hplc纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的标题化合物(实施例52)。产率：32mg(10％)；进行lc_ms计算。对于c
21h28
n7o：394.24；观察后：394.30；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.09(bs，2h)，7.63(t，j＝7.6hz，1h)，7.22(d，j＝8.0hz，1h)，7.07(d，j＝7.2hz，1h)，6.65(bs，1h)，4.64(t，j＝5.6hz，1h)，3.73-3.68(m，2h)，3.55(d，j＝5.6hz，2h)，3.02(t，j＝6.8hz，2h)，2.46-2.41(m，2h)，2.25(s，3h)，1.26(s，6h)，1.13(t，j＝7.2hz，3h)；hplc：纯度＝98.27％；柱：ymc-pack ods-aq(4.6x 150)mm，5μ；流动相a：10mm水中的乙酸铵；流动相b：乙腈。
[1415]
实施例53:7-氨基-5-((2-(6-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1416][1417]
向异丙醇(10ml)中的2-(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇(0.2g，1mmol)和7-氨基-2,3-二甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(0.2g，0.8mmol)的溶液中，添加三乙胺(0.4ml，3mmol)，并用n2净化所得混合物10分钟。紧闭并在140℃加热密封管48小时。通过tlc分析监测反应进展。将反应冷却至室温，并真空浓缩反应物料。向残留物中添加乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)。分离，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到浅棕色粘性液体有机层。利用柱：x-bridge prep c18(250x19)mm，5.0μ；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈，通过反相hplc纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例53)。产率：32mg(10％)；进行lc_ms计算。对于c
20h26
n7o：380.22；观察后：380.25；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.09(bs，2h)，7.63(t，j＝7.6hz，1h)，7.22(d，j＝8.0hz，1h)，7.09(d，j＝7.6hz，1h)，6.62(bs，1h)，4.65(t，j＝5.6hz，1h)，3.74-3.69(m，2h)，3.55(d，j＝5.6hz，2h)，3.02(t，j＝7.2hz，2h)，2.23(s，3h)，1.97(s，3h)，1.24(s，6h)；
hplc：纯度＝98.27％；柱：ymc-pack ods-aq(4.6x 150)mm，5μ；流动相a：10mm h2o中乙酸铵；流动相b：乙腈。
[1418]
实施例54:7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1419][1420]
步骤-1：7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例54a)
[1421]
向密封管中的异丙醇(2.5ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.700g，2.51mmol)和2-(1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-3-基)乙-1-胺xxiii(0.85g，5.02mmol)的搅拌溶液中，添加三乙胺(2.10ml，15.0mmol)，并在150℃搅拌反应混合物24小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(20ml)稀释，并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取反应混合物。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩有机层。用50％正己烷中的乙酸乙酯洗脱，通过硅胶(100-200)柱色谱法纯化原材料，得到为米白色固体的标题化合物(实施例54a)。产率：0.3g(32.5％)；进行lc_ms计算。对于c
18h25
n8o：369.22；观察后：369.25；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(bs，2h)，7.58(d，j＝2.0hz，1h)，6.66(t，j＝5.2hz，1h)，6.06(d，j＝2.0hz，1h)，4.18(q，j＝5.2hz，2h)，3.66(t，j＝5.2hz，2h)，3.59-3.55(m，2h)，2.21(s，3h)，2.82(t，j＝7.2hz，2h)，2.47-2.43(m，2h)，2.25(s，3h)，1.12(t，j＝7.6hz，3h)；hplc：纯度＝99.78％；柱：ymc-pack ods-aq(4.6x 150)mm，5μ；流动相a：10mm水中的乙酸铵；流动相b：乙腈。
[1422]
步骤-2:7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1423]
将7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例54a)(0.3g，0.8mmol)在dcm(50ml)中的搅拌溶液冷却至0℃，并缓慢添加bbr3(0.09ml，1mmol)。完成后，用甲醇(0.5ml)淬灭，并用水(20ml)稀释反应混合物。所得混合物用dcm(20ml x 3)萃取。有机层用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。原材料用1-5％dcm中的甲醇洗脱，通过硅胶(100-200)柱色谱法纯化，得到所需的为米白色固体的标题化合物(实施例54)。产率：50mg(33％)；进行lc_ms计算。对于c
17h23
n8o：355.20；观察后：355.25；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.29(bs，2h)，7.65(s，1h)，6.89(bs，1h)，6.12(s，1h)，4.09(t，j＝5.6hz，2h)，3.71(t，j＝5.6hz，2h)，3.62(t，j＝7.2hz，2h)，2.86(t，j＝7.2hz，2h)，2.55-2.50(m，3h)，2.26(s，3h)，1.11(t，j＝7.6hz，3h)；hplc：纯度＝99.78％；柱：ymc-pack ods-aq(4.6x 150)mm，5μ；流动相a：10mm水中的乙酸铵；流动相b：乙腈。
[1424]
实施例55:7-氨基-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1425][1426]
在密封管中，添加7-氨基-2,3-二甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈i(2.1g，7.9mmol)、(1-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲醇xxiv(2g，11mmol)和异丙醇(60ml)。用n2气体净化所得混合物5分钟，并添加tea(6.6ml，47mmol)。在140℃搅拌密封管3天。通过tlc分析监测反应进展。完成后，浓缩反应混合物，去除溶剂。将残留物溶于水(40ml)中，并用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取。用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥合并的有机层。用50-100％正己烷中的乙酸乙酯通过快速色谱法(combi-flash)纯化去除溶剂后得到的原材料，得到所需的为米白色固体的化合物。产率：1.0g(34.4％)；进行lc_ms计算。对于c
18h23
n8o：367.20；观察后：367.25；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.12(bs，2h)，7.62(d，j＝2.0hz，1h)，6.58(t，j＝5.6hz，1h)，6.05(d，j＝2.0hz，1h)，4.89(d，j＝5.6hz，1h)，3.61-3.56(m，4h)，2.81(t，j＝7.2hz，2h)，2.50(s，3h)，1.97(s，3h)，1.10-1.07(m，2h)，0.98-0.95(m，2h)；hplc：纯度＝99.01％。
[1427]
实施例56:7-氨基-2-(二氟甲基)-3-乙基-5-((2-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1428][1429]
步骤-1:7-氨基-2-(二氟甲基)-3-乙基-5-((2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例56a)
[1430]
向异丙醇(6ml)中的7-氨基-2-(二氟甲基)-3-乙基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xxx(200mg，0.634mmol)的搅拌溶液中，添加tea(0.53ml，3.81mmol)和2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺xxi(264mg，1.59mmol)。用n2气体净化所得混合物5分钟，并在160℃加热密封管，同时剧烈搅拌48小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物。用0-25％乙酸乙酯/正己烷通过硅胶(230-400)combi-flash柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例56a)。产率：140mg(55％)；进行lc_ms计算。对于c
19h22
f2n7o：402.19；观察后：402.20；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.43(bs，2h)，7.73(t，j＝7.6hz，1h)，7.26-7.21(m，2h)，7.13-6.91(m，2h)，4.50(s，2h)，3.69(bs，1h)，3.36(s，3h)，3.04(t，j＝6.4hz，2h)，2.67-2.61(m，3h)，1.16(t，j＝7.6hz，3h)。
[1431]
步骤-2:7-氨基-2-(二氟甲基)-3-乙基-5-((2-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1432]
在n2气氛下将干燥的dcm(5ml)中的7-氨基-2-(二氟甲基)-3-乙基-5((2-(6-(甲
氧基甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例56a)(140mg，0.349mmol)的搅拌溶液冷却至0℃，并缓慢添加干燥的dcm(0.5ml)中的bbr3(49.5μl，0.523mmol)。在0℃搅拌反应混合物2小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应冷却至0℃并用meoh(0.5ml)淬灭。减压浓缩反应混合物，并搅拌nahco3饱和溶液中的粗产物30分钟。通过过滤收集固体，并用30-80％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化，得到所需的为米白色固体的标题化合物(实施例56)。产率：72.2mg(53％)；进行lc_ms计算。对于c
17h22
n8o：355.20；观察后：355.25；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.14(bs，2h)，7.65(d，j＝1.6hz，1h)，6.79(bs，1h)，6.16(t，j＝2.0hz，1h)，4.92(d，j＝5.6hz，1h)，4.38(d，j＝5.2hz，2h)，3.55(d，j＝5.6hz，2h)，2.23(s，3h)，1.97(s，3h)，1.44(s，6h)。hplc：纯度＝98.22％；柱：x-bridge c18(4.6*150)mm，5μ；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1433]
实施例57:7-氨基-5-(((1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1h-吡唑-3-基)甲基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1434][1435]
向2-丙醇(5ml)中的7-氨基-2,3-二甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈i(0.15g，0.57mmol)和2-(3-(氨甲基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇(0.12g，0.71mmol)xxxiii的搅拌溶液中，添加三乙胺(0.47ml，3.4mmol)，并在120℃加热反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(100ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(100ml x 3)萃取。用na2so4干燥，过滤并减压蒸发有机层。用0-2％dcm中的甲醇通过快速硅胶(230-400目)纯化粗产物，得到所需的为米白色固体的标题化合物(实施例57)。产率：45.0mg(20％)；进行lc_ms计算。对于c
17h22
n8o：355.20；观察后：355.25；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.14(bs，2h)，7.65(d，j＝1.6hz，1h)，6.79(bs，1h)，6.16(t，j＝2.0hz，1h)，4.92(d，j＝5.6hz，1h)，4.38(d，j＝5.2hz，2h)，3.55(d，j＝5.6hz，2h)，2.23(s，3h)，1.97(s，3h)，1.44(s，6h)；hplc：纯度＝98.22％；柱：x-bridge c18(4.6x 150)mm，5μ；流动相a：10mm h2o中碳酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1436]
实施例58:7-氨基-2-(二氟甲基)-3-乙基-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1437]
[1438]
向密封管中，添加7-氨基-2-(二氟甲基)-3-乙基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(146mg，0.463mmol)、(1-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲醇(150mg，0.828mmol)和2-丙醇(6ml)。用n2气体净化所得混合物5分钟，并添加tea(0.387ml，2.78mmol)。在140℃搅拌反应16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，浓缩反应混合物，将残留物溶于水(10ml)中。用乙酸乙酯(15ml x 2)萃取所得混合物。用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥合并的有机层。去除溶剂，用20-80％正己烷中的乙酸乙酯通过快速色谱法(combi-flash)纯化原材料，得到所需的为米白色固体的化合物。产率：18mg(9.3％)；进行lc_ms计算。对于c
19h23
f2n8o：417.20；观察后：417.20；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.45(bs，2h)，7.62(s，1h)，7.12-6.87(m，2h)，6.08(s，1h)，4.96(bs，1h)，3.61-3.58(m，4h)，2.84(bs，2h)，2.71-2.60(m，2h)，1.23-1.16(m，3h)，1.14-0.98(m，4h)；hplc：纯度＝95.15％；柱：x-bridge c18(4.6x 150)mm，5μ；流动相a：10mm水中的nh4hco3；流动相b：乙腈；保留时间：11.678分钟。
[1439]
实施例59:7-氨基-2-(二氟甲基)-3-乙基-5-((2-(6-(2-(羟甲基)环丙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1440][1441]
向异丙醇(10ml)中的(2-(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)环丙基)甲醇xxv(0.3g，2mmol)和7-氨基-2-(二氟甲基)-3-乙基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xxx(0.2g，0.8mmol)的溶液中，添加三乙胺(0.7ml，5mmol)，用n2净化所得混合物10分钟。紧闭密封管并在140℃加热48小时。通过tlc分析监测反应进展。将反应冷却至室温，真空浓缩反应混合物。向残留物中添加乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)。分离，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩有机层，得到浅棕色粘性液体。利用柱：ymc aqua ods(250x 20)mm，5μ；流动相a：10mm h2o中碳酸氢铵；流动相b：acn:meoh(1:1)，通过反相制备hplc纯化粗化合物。产率：(50mg，4％)。进行lc_ms计算。对于c
21h24
f2n7o：428.20；观察后：428.20；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.42(bs，2h)，7.53(t，j＝7.6hz，1h)，7.18-6.91(m，4h)，4.57(t，j＝6.0hz，1h)，3.66(bs，2h)，3.68-3.36(m，2h)，2.97(t，j＝6.8hz，2h)，2.68-2.55(m，2h)，1.96(bs，1h)，1.58(bs，1h)，1.19(t，j＝7.2hz，2h)，1.09(bs，1h)，1.07(bs)；hplc：纯度＝96.58％；柱：xb_9010abc；rt＝10.262分钟；手性hplc(双峰)：手性pak ig(250x 4.6)mm，5μ；流动相a:0.1％hex中的dea；流动相b:etoh(90:10)；p1＝51.29％，rt＝19.022分钟；p2＝48.71％，rt＝21.731分钟。
[1442]
实施例60:7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(2-(羟甲基)环丙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1443][1444]
向异丙醇(10ml)中的(2-(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)环丙基)甲醇xxv(344mg，1.79mmol)和7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(250mg，0.89mmol)的溶液中，添加三乙胺(0.750ml，5.37mmol)，用n2净化所得混合物10分钟。紧闭并在120℃加热密封管48小时。通过tlc分析监测反应进展。将反应冷却至室温，真空浓缩反应混合物。向残留物中添加乙酸乙酯(30ml)和水(20ml)。分离，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩有机层，得到浅棕色粘性液体。用0-20％正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash(230-400目)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为米白色固体的标题化合物(实施例60)。产率：(45mg，20％)。进行lc_ms计算。对于c
21h26
n7o：392.22；观察后：392.25；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.09(bs，2h)，7.53(t，j＝7.6hz，1h)，7.05(d，j＝7.6hz，1h)，6.98(d，j＝7.6hz，1h)，6.68(bs，1h)，4.56(t，j＝5.6hz，1h)，3.67-3.62(m，2h)，3.51-3.47(m，1h)，3.39-3.32(m，1h)，2.95(t，j＝7.2hz，2h)，2.48-2.40(m，2h)，2.25(s，3h)，1.98-1.94(m，1h)，1.59-1.56(m，1h)，1.20-1.06(m，4h)，0.89-0.85(m，1h)；hplc：纯度＝96.79％；rt＝10.262分钟；手性hplc(双峰)：手性pak ig(250x 4.6)mm，5μ；流动相a:0.1％hex中的dea；流动相b:etoh(90:10)；p1＝49.98％，rt＝26.408分钟；p2＝50.02％，rt＝32.475分钟。
[1445]
实施例61:7-氨基-3-氯-5-((2-(4-(1-(羟甲基)环丙基)噻唑-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1446][1447]
向异丙醇(5ml)中的7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xx(0.15g，0.53mmol)的搅拌溶液中，添加(1-(2-(2-氨乙基)噻唑-4-基)环丙基)甲醇xxxiv(0.31g，1.6mmol)和tea(0.37ml，2.6mmol)。在150℃搅拌反应混合物24小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，浓缩反应混合物并向残留物中添加水(15ml)。用乙酸乙酯(20ml x 2)萃取所得混合物，用无水硫酸钠干燥合并的有机层。用正己烷中的乙酸乙酯(10-60％)通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化去除溶剂后得到的残留物，得到所需的为浅棕色固体的标题化合物(实施例61)。产率：11.3mg(5％)；进行lc_ms计算。对于c
17h18
cln7os：403.10；观察后：404.15；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.43(bs，2h)，7.16(s，1h)，
7.10(t，j＝5.2hz，1h)，4.69(t，j＝5.6hz，1h)，3.71-3.65(m，4h)，3.22(t，j＝6.8hz，2h)，2.28(s，3h)，0.99-0.96(m，2h)，0.84-0.81(m，2h)。hplc：纯度＝99.01％；柱：int ods3v-c18(4.6x250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；rt＝11.614分钟。
[1448]
实施例62：7-氨基-3-乙基-5-((2-(4-氟-1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1449][1450]
向2-丙醇(10ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(250mg，0.895mmol)和2-(3-(2-氨乙基)-4-氟-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇xxxv(350mg，1.74mmol)的搅拌溶液中，添加三乙胺(0.748ml，5.37mmol)。在120℃加热所得混合物48小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应冷却至室温，用乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)稀释并充分混合粗产物。用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩合并的有机层，得到浅棕色粘性液体。通过用10-50％正己烷中的乙酸乙酯洗脱，通过combi-flash二氧化硅(230-400)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例62)。产率：0.11g(30％)。进行lc_ms计算。对于c
19h25
fn8o：400.21；观察后：401.25；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(bs，2h)，7.79(d，j＝4.8hz，1h)，6.65(bs，1h)，4.91-4.90(m，1h)，3.58-3.55(m，2h)，3.51-3.49(m，2h)，2.84-2.80(m，2h)，2.46-2.42(m，2h)，2.25(m，3h)，1.39(s，6h)，1.11(t，j＝7.60hz，3h)；hplc：纯度＝99.09％；rt＝10.08分钟；
[1451]
实施例63:7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-((1-(羟甲基)环丙基)甲基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1452][1453]
步骤-1:7-氨基-5-((2-(1-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例63a)
[1454]
在氮气气氛下，向2-丙醇(20ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(250mg，0.895mmol)的搅拌溶液中，添加2-(1-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲基)-1h-吡唑-3-基)乙-1-胺xxxvii(416mg，1.34mmol)和三乙胺(624μl，4.48mmol)。在130℃搅拌所得混合物16小时。通过tlc分析监测
反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并用水(30ml)稀释，然后用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取。用25ml盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩合并的有机层。用0-5％dcm中的meoh通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化去除溶剂后获得的残留物，得到所需的为浅黄色固体的化合物(实施例63a)。产率：0.15g(33％)。进行lc-ms计算。对于c
26h40
n8osi：508.30；观察后：509.35；[m+h]
+
。
[1455]
步骤-2:7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-((1-(羟甲基)环丙基)甲基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1456]
向thf(5ml)中的7-氨基-5-((2-(1-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例63a)(0.150g，0.295mmol)的搅拌溶液中，添加tbaf(154mg，在thf中1.0m，0.590mmol)，并在室温下搅拌反应混合物4小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(50ml)稀释反应混合物并用乙基dcm(30ml x 3)萃取。用无水硫酸钠干燥并真空浓缩合并的有机层，得到所需的粗化合物。用0-6％dcm中的meoh通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化将去除溶剂后获得的残留物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例63)。产率：66mg(57％)。进行lc-ms计算。对于c
20h26
n8o：394.22；观察后：395.25；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.11(bs，2h)，7.59(d，j＝2.0hz，1h)，6.67(t，j＝5.6hz，1h)，6.07(d，j＝2.0hz，1h)，4.62(t，j＝5.6hz，1h)，4.02(s，2h)，3.57(q，j＝5.6hz，2h)，3.17(d，j＝5.6hz，2h)，2.82(t，j＝7.6hz，2h)，2.56-2.43(m，2h)，2.25(s，3h)，1.12(t，j＝7.6hz，3h)，0.54-0.51(m，2h)，0.43-0.41(m，2h)。hplc：rt＝11.567分钟；纯度＝99.39％；柱：int ods 3v-c18(4.6x 250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈。
[1457]
实施例64:7-氨基-3-氯-5-((2-(6-(1,1-二氟-2-羟乙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1458][1459]
在n2气氛下，向2-丙醇中的7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xx(0.2g，0.7mmol)的搅拌溶液中，添加2-(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙-1-醇xxxviii(0.3g，1mmol)和三乙胺(0.8g，7mmol)，并在140℃搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(25ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到粗产物。通过反相制备hplc(柱：phenomenex,kinetic c18(250
×
20)mm，5μm；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈)纯化获得的原材料，得到所需的米白色纯固体材料。产率：0.05g(8.0％)。进行lc-ms计算。对于c
17h16
clf2n7o：407.10；观察后：408.15；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.41(bs，2h)，7.89(t，j＝8.0hz，1h)，7.52(d，j＝8.0hz，1h)，7.45(d，j＝8.0hz，1h)，7.07(t，j＝5.6hz，1h)，5.49(t，j＝6.4hz，1h)，4.00(td，j＝14.4，6.8hz，2h)，3.73(q，j＝
6.8hz，2h)，3.10(t，j＝6.8hz，2h)，2.28(s，3h)。hplc:97.65％。
[1460]
实施例65:7-氨基-3-氯-5-((2-(6-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1461][1462]
在氮气气氛下，向2-丙醇(20ml)中的2-(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇xxxii(0.4g，2mmol)的搅拌溶液中，添加7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xx(0.3g，1mmol)和三乙胺(0.4ml，3mmol)。在120℃搅拌所得混合物48小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并用水(30ml)稀释，然后用乙酸乙酯(25ml x 2)萃取。用25ml盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩合并的有机层。用0-35％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化去除溶剂后得到的残留物，得到所需的为米白色固体的标题化合物(实施例65)。产率：127mg(30％)。进行lc-ms计算。对于c
19h22
cln7o：399.15；观察后：400.20；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.39(bs，2h)，7.63(t，j＝8.0hz，1h)，7.22(d，j＝8.0hz，1h)，7.10(d，j＝8.0hz，1h)，6.97(t，j＝5.2hz，1h)，4.64(t，j＝5.2hz，1h)，3.73(q，j＝6.0hz，2h)，3.55(d，j＝5.6hz，2h)，3.03(t，j＝6.4hz，2h)，2.28(s，3h)，1.24(s，6h)。hplc：纯度＝97.50％。
[1463]
实施例66:7-氨基-3-乙基-5-((2-(4-(1-(羟甲基)环丙基)噻唑-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1464][1465]
向密封管中的异丙醇(5ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.15g，0.54mmol)的搅拌溶液中，添加(1-(2-(2-氨乙基)噻唑-4-基)环丙基)甲醇xxxiv(0.32g，1.6mmol)和tea(0.37ml，2.7mmol)。在120℃搅拌反应混合物48小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物，用0-35％正己烷中的乙酸乙酯通过快速硅胶(230-400)柱色谱法纯化粗产物，得到为黄色粘性固体的标题化合物(实施例66)。产率：7.2mg(3％)。进行lc-ms计算。对于c
19h23
n7os：397.16；观察后：398.20；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.13(bs，2h)，7.15(s，1h)，6.79(bs，1h)，4.68(bs，1h)，
3.66-3.64(m，4h)，3.20(t，j＝7.2hz，2h)，2.45-2.43(m，2h)，2.25(s，3h)，1.12(t，j＝7.6hz，4h)，0.99-0.97(m，3h)。hplc：12.104分钟；98.45％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1466]
实施例67:7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈的合成
[1467][1468]
向2-丙醇(50ml)中的7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xx(2.2g，7.7mmol)和(2-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)甲醇xxxix(1.5g，7.7mmol)的搅拌溶液中，添加三乙胺(6.4ml，46mmol)。120℃加热密封管中的所得混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残留物溶于水(20ml)中，并用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取。用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用0-50％正己烷中的乙酸乙酯通过biotage快速硅胶(230-400)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为米白色固体的标题化合物(实施例67)。产率：2.3g(74％)；进行lc_ms计算。对于c
18h21
cln8o：400.15；观察后：401.30；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.40(bs，2h)，7.66(d，j＝1.6hz，1h)，7.00(t，j＝4.8hz，1h)，6.08(d，j＝2.0hz，1h)，4.60(t，j＝5.2hz，1h)，4.52-4.50(m，1h)，3.63-3.58(m，2h)，3.41-3.39(m，2h)，2.85-2.78(m，3h)，2.34-2.20(m，5h)，1.80-1.78(m，1h)，1.60-1.55(m，1h)。hplc：10.082分钟；99.13％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1469]
实施例68:7-氨基-5-((2-(1-(1-(氨甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1470][1471]
步骤-1：(1-(3-(2-((7-氨基-3-氯-6-氰基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨
基)乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲基磺酸甲酯(实施例68a)的合成
[1472]
在0℃，向thf(20ml)中的7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例37)(2.69g，6.95mmol)的溶液中，添加三乙胺(4.85ml，34.8mmol)和甲烷磺酰氯(0.6ml，7.65mmol)。在0℃搅拌反应混合物3小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物加热至室温并用nahco3溶液(100ml)稀释。用dcm(100ml x 3)萃取混合物。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用己烷中的乙酸乙酯(0-100％)通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为浅黄色液体的化合物(实施例68a)。产率：1.8g(56.0％)；进行lc_ms计算。对于c
18h21
cln8o3s：464.11；观察后：465.25；[m+h]
+
。
[1473]
步骤-2：7-氨基-5-((2-(1-(1-(叠氮甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例68b)的合成
[1474]
向n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的(1-(3-(2-((7-氨基-3-氯-6-氰基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲基磺酸甲酯(实施例68a)(1.8g，3.9mmol)的溶液中，添加叠氮化钠(1.0g，15mmol)，并在80℃加热4小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(30ml)稀释，并用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用正己烷中的乙酸乙酯(0-30％)洗脱粗化合物，通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化，得到所需的为浅黄色固体的产物(实施例68b)。产率：1.24g(77.0％)；进行lc_ms计算。对于c
17h18
cln
11
：411.14；观察后：412.3；[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.47(d，j＝2hz，1h)，6.11-6.06(m，4h)，3.88-3.84(m，2h)，3.60(s，2h)，2.95(t，j＝6hz，2h)，2.35(s，3h)，1.36(t，j＝6.4hz，2h)，1.10(t，j＝7.2hz，2h)。
[1475]
步骤-3：7-氨基-5-((2-(1-(1-(氨甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1476]
向thf(10ml)和水(3ml)中的7-氨基-5-((2-(1-(1-(叠氮甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例68b)(0.3g，0.7mmol)的溶液中，添加三苯基膦(0.3g，1mmol)。搅拌反应混合物10分钟。随后添加氢氧化钾(0.04g，0.7mmol)并在室温下搅拌16小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用二氯甲烷中的甲醇(0-10％)洗脱，通过硅胶(60-120目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的标题产物(实施例68)。产率：0.25g(83.0％)；进行lc_ms计算。对于c
17h20
cln9：385.15；观察后：386.3；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ7.69(d，j＝2hz，2h)，6.95-6.93(m，4h)，6.14(d，j＝2hz，1h)，3.88-3.84(m，2h)，3.60(s，2h)，2.95(t，j＝6hz，2h)，2.35(s，3h)，1.19-1.14(m，4h)。hplc：7.963分钟；99.08％；柱：int ods3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈。
[1477]
实施例69:7-氨基-3-溴-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1478][1479]
向异丙醇(15ml)中的7-氨基-3-溴-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xxxvi(0.3g，0.91mmol)的溶液中，添加(1-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲醇(0.33g，1.82mmol)和三乙胺(0.76ml，5.45mmol)，并在150℃搅拌16小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，添加水(50ml)并用乙酸乙酯(2x 25ml)萃取。用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层，得到为棕色半固体的粗化合物。用二氯甲烷中的甲醇(0-5％)通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为棕色固体的化合物(实施例69)。产率：0.1g(25.5％)；进行lc_ms计算。对于c
17h19
brn8o：430.08；观察后：431.25；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.39(bs，2h)，7.62(d，j＝2.4hz，1h)，6.95(t，j＝5.2hz，1h)，6.06(d，j＝2.64hz，1h)，4.88(t，j＝5.6hz，1h)，3.63-3.58(m，4h)，2.82(t，j＝8hz，2h)，2.29(d，j＝21hz，3h)，1.07-0.94(m，4h)；hplc纯度：10.993分钟；96.42％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1480]
实施例70:7-氨基-3-氯-5-((2-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1481][1482]
向异丙醇(5ml)中的3-(2-氨乙基)-1-乙基吡啶-2(1h)-酮xli(0.2g，0.7mmol)的溶液中，添加7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xx(0.12g，0.7mmol)和三乙胺(0.5ml，3.50mmol)。在160℃搅拌反应混合物48小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，过滤固体，用乙酸乙酯(50ml)洗涤并用乙腈研磨，得到所需的为米白色固体的产物。产率：0.15g(58.0％)；进行lc_ms计算。对于c
17h18
cln7o：371.13；观察后：372.20；[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.35(s，2h)，7.58-7.57(m，1h)，7.29(d，j＝4.4hz，1h)，7.08(t，j＝5.2hz，1h)，6.17(t，j＝4hz，1h)，3.95-3.89(m，2h)，3.56-3.51(m，2h)，2.74(t，j＝6.4hz，2h)，2.27(s，3h)，1.22(t，j＝8hz，3h)；hplc:95.69％。
[1483]
实施例71:7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1484][1485]
向异丙醇(15ml)中的7-氨基-3-乙基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xlii(0.12g，0.452mmol)的溶液中，添加(1-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲醇xxiv(0.18g，0.993mmol)和三乙胺(0.378ml，2.71mmol)，并在140℃搅拌反应混合物48小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，浓缩并添加水(10ml)，用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取。用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩合并的有机层，得到原材料。用正己烷中的乙酸乙酯(0-60％)通过硅胶(60-120目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例71)。产率：48.3mg(29.2％)；进行lc_ms计算。对于c
18h22
n8o：366.19；观察后：367.25；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):8.23(s，2h)，7.82(s，1h)，7.62(s，1h)，6.66(s，1h)，6.04(s，1h)，4.87(t，j＝5.6hz，1h)，3.59(t，j＝5.6hz，3h)，2.82(t，j＝7.2hz，2h)，1.20-1.17(m，2h)，1.08(d，j＝6.4hz，2h)，0.97-0.94(m，2h)。hplc：98.98％。
[1486]
实施例72:7-氨基-3-溴-5-((2-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1487][1488]
向异丙醇(10ml)中的7-氨基-3-溴-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xxxvi(0.3g，0.9mmol)和(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)甲醇xliii(0.2g，1mmol)的溶液中，添加三乙胺(0.6ml，5mmol)，并在130℃搅拌反应混合物36小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取。用盐水(10ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用正己烷中的乙酸乙酯(0-50％)通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例72)。产率：21.6mg(5.0％)；进行lc_ms计算。对于c
16h16
brn7o：401.06；观察后：402.1；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.39(s，2h)，7.73(t，j＝8.0hz，1h)，7.32(d，j＝8.0hz，1h)，7.21-7.17(m，2h)，5.36(t，j＝4.0hz，1h)，4.58(d，j＝4.0hz，2h)，3.69(d，j＝4.0hz，2h)，3.02(t，j＝6.4hz，2h)，2.27(s，3h)。hplc:95.94％。
[1489]
实施例73:7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-吡唑-4-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1490][1491]
向异丙醇(5ml)中的7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xx(0.2g，0.7mmol)的溶液中，添加(1-(4-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲醇xliv(0.4g，2mmol)。用n2气体净化混合物5分钟，并添加三乙胺(0.5ml，4mmol)。在150℃加热密封管中的反应混合物24小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应冷却至室温，并减压浓缩反应混合物。将残留物溶于水(20ml)中，并用乙酸乙酯(20ml x 2)萃取。用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩合并的有机层，得到浅棕色粘性液体。用10-60％正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash硅胶(230-400)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例73)。产率：33mg(11％)。进行lc_ms计算。对于c
17h19
cln8o：386.13；观察后：387.20；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.38(bs，2h)，7.57(s，1h)，7.29(s，1h)，7.01(bs，1h)，4.89(bs，1h)，3.59(d，j＝5.6hz，2h)，3.51-3.45(m，2h)，2.69(bs，2h)，2.28(s，3h)，1.04(bs，2h)，0.97(bs，2h)。hplc：99.30％；8.430分钟；柱：x-bridge c18(4.6*150)mm，5μ；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈。
[1492]
实施例74:7-氨基-3-(环丙基甲基)-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1493][1494]
向异丙醇(10ml)中的7-氨基-3-(环丙基甲基)-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈v(0.2g，0.7mmol)和(1-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲醇xxiv(0.2g，1mmol)的溶液中，添加三乙胺(0.5ml，4mmol)，并在140℃搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，浓缩反应混合物，添加水(20ml)，用乙酸乙酯(25ml
×
3)萃取。用盐水(25ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到原材料。利用柱：inertsil(20
×
250mm)，5微米；通道a：0.1％h2o中的甲酸；通道b：乙腈：甲醇1:1，通过反相制备hplc的方法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例74)。产率：0.063g(20.0％)；进行lc_ms计算。对于c
21h26
n8o：406.22；观察后：407.25；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):8.11(s，2h)，7.62(s，1h)，6.63(bs，1h)，6.03(s，1h)，4.88(t，j＝5.6hz，1h)，3.6-3.53(m，4h)，2.81(t，j＝7.2hz，2h)，2.39(d，j＝6.4hz，2h)，2.27(s，3h)，1.08(s，2h)，0.96(s,3h)，0.35(d，j＝7.6hz，2h)，0.17(d，j＝4.4hz，2h)。hplc：98.50％；11.831分钟；柱：int ods3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙
腈；流速：1.0ml/分钟。
[1495]
实施例75:7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1496][1497]
向密封管中，添加7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xx(160mg，0.560mmol)、(1-(3-(2-氨乙基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲醇xlv(186mg，0.952mmol)和2-丙醇(25ml)。用n2气体净化所得混合物5分钟，并添加三乙胺(0.47ml，3.36mmol)。在140℃搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，添加水(20ml)，用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取所得混合物。用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩合并的有机层，得到原材料。用10-60％正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例75)。产率：(30mg，13.39％)；进行lc-ms计算。对于c
18h21
cln8o：400.15；观察后：401.20；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.39(s，2h)，6.91(bs，1h)，5.84(s，1h)，4.90(bs，1h)，3.58-3.53(m，4h)，2.74(t，j＝7.2hz，2h)，2.30-2.26(m，6h)，1.03(d，j＝9.2hz，4h)；hplc：10.892分钟；97.34％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1498]
实施例76:7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1499][1500]
向密封管中，添加7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(170mg，0.609mmol)、(1-(3-(2-氨乙基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲醇xlv(185mg，0.947mmol)和2-丙醇(20ml)。用n2气体净化所得混合物，同时剧烈搅拌，并添加三乙胺(0.51ml，3.65mmol)。在140℃搅拌反应混合物3天，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应冷却至室温，并添加水(20ml)。用乙酸乙酯(15ml x 3)萃取混合物。用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥合并的有机层。用biotage系统和0-4％dcm中的甲醇作为洗脱剂，通过快速色谱法纯化真空去除溶剂后获得的原材料，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例76)。产率：(70mg，29％)；进行lc-ms计算。对于c
20h26
n8o：394.22；观察后:395.25；[m
+
+1]。
3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈，进行lc_ms计算。对于c
20h26
n8o：394.22；观察后：395.35；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(bs，2h)，7.65-7.64(m，1h)，6.66-6.63(m，1h)，6.06(m，1h)，4.59(m，1h)，4.53-4.47(m，1h)，3.60-3.55(m，2h)，3.40(m，2h)，2.84-2.81(m，3h)，2.46-2.43(m，2h)，2.34-2.18(m，5h)，1.82-1.75(m，1h)，1.63-1.56(m，1h)，1.12(t，j＝7.6hz，3h)。hplc：11.711分钟；99.76％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。手性hplc：柱名称：手性pak ig(4.6*250mm)，5μm；共溶剂名称：ipa:mecn(1:1)+0.1％tea；总流速：3g/ml；共溶剂：30％；温度：25℃；回压：1500psi。
[1508]
峰2(实施例79)：(-)-7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈，进行lc-ms计算。对于c
20h26
n8o：394.22；观察后：395.35；[m+1]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(bs，2h)，7.64(m，1h)，6.65-6.64(bs，1h)，6.06(m，1h)，4.60-4.58(m，1h)，4.53-4.47(m，1h)，3.60-3.55(m，2h)，3.41-3.37(m，2h)，2.84-2.79(m，3h)，2.47-2.43(m，2h)，2.34-2.18(m，5h)，1.80-1.76(m，1)，1.60-1.56(m，1h)，1.12(t，j＝7.6hz，3h)。hplc：11.721分钟；98.87％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟；手性hplc：方法信息：柱名称：手性pak ig(4.6*250mm)，5μm；共溶剂名称：ipa:mecn(1:1)+0.1％tea；总流速：3g/ml；共溶剂：30％；温度：25℃；abpr压力：1500psi。
[1509]
实施例80:7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1510][1511]
向2-丙醇(5ml)中的7-氨基-3-乙基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xlii(150mg，0.565mmol)和(1-(3-(2-氨乙基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲醇xlv(221mg，1.13mmol)的搅拌溶液中，添加三乙胺(0.474ml，3.39mmol)。用n2气体净化所得混合物，并在140℃加热48小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(100ml)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(100ml x 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩有机层。用0-3％dcm中的meoh通过combi-flash硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例80)。产率：(38mg，17.67％)；进行lc_ms计算。对于c
19h24
n8o：380.21；观察后：381.35；[m
+
+1]。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.23(bs，2h)，7.82(s，1h)，6.64(t，j＝5.2hz，1h)，5.82(s，1h)，4.90(t，j＝6.0hz，1h)，3.58-3.51(m，4h)，2.74(t，j＝7.2hz，2h)，2.30(s，3h)，1.19(t，j＝7.6hz，3h)，1.03(d，j＝8.8hz，4h)。hplc：8.84分钟；98.79％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈。
[1512]
实施例81：7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(1-羟基丙烷-2-基)-1h-吡唑-3-基)乙基)
氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1513][1514]
在密封管中，惰性气氛下，将7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(120mg，430μmol)和2-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)丙-1-醇xlvii(109mg，644μmol)溶于异丙醇(15ml)中。向反应中添加tea(0.36ml，2.58mmol)，并在150℃搅拌反应混合物72小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。用0-3％dcm中的甲醇通过硅胶(230-400)快速柱色谱法(biotage)纯化原材料，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例81)。产率：30mg(18.9％)。进行lc-ms计算。对于c
18h24
n8o：368.20；观察后：369.40；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(bs，2h)，7.60(bs，1h)，6.65(bs，1h)，6.05(d,j＝1.6hz，1h)，4.84(t，j＝5.2hz，1h)，4.26(q,j＝6.0hz，1h)，3.67-3.55(m，4h)，2.82(t,j＝7.2hz，2h)，2.47-2.45(m，2h)，2.25(s，3h)，1.36(d,j＝7.2hz，3h)，1.12(t,j＝7.6hz，3h)。hplc：11.091分钟；97.12％；柱：int ods3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；外消旋化合物：手性hplc：峰1:18.077分钟；50.27％；峰2:20.226分钟；49.73％；柱：手性pak ia(250*4.6)mm，5μ；流动相a：0.1％hex中的tfa；流动相b:ipa(90:10)；流速：1.0ml/分钟。
[1515]
实施例82：(+-)-7-氨基-3-氯-5-((2-(1-((3-羟基环丁基)甲基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1516]
实施例83：(+)-7-氨基-3-氯-5-((2-(1-((3-羟基环丁基)甲基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1517]
实施例84：(-)-7-氨基-3-氯-5-((2-(1-((3-羟基环丁基)甲基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1518][1519]
步骤-1：7-氨基-3-氯-2-甲基-5-((2-(1-((3-氧代环丁基)甲基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例82a)
[1520]
向密封管中的ipa(10ml)中的7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xx(0.5g，2mmol)和3-((3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)甲基)环丁-1-酮xlvi(0.8g，4mmol)的搅拌溶液中，添加tea(1.4ml，10mmol)。在130℃搅拌反应16小时，并通过
tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，并用水(20ml)稀释。用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取所得混合物。用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用0-3％dcm中的甲醇通过硅胶(230-400)combi-flash柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为浅黄色固体的化合物(实施例82a)。产率：0.3g粗产物(43％)。
[1521]
步骤-2:7-氨基-3-氯-5-((2-(1-((3-羟基环丁基)甲基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(82)
[1522]
在0℃，向甲醇(5ml)中的7-氨基-3-氯-2-甲基-5-((2-(1-((3-氧代环丁基)甲基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例82a)(0.3g，0.8mmol)的搅拌溶液中，逐份添加硼氢化钠(0.01g，0.4mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物1小时。通过tlc分析监测反应。完成后，真空浓缩反应混合物，将残留物溶于水(15ml)中。用dcm(10ml x 3)提取混合物。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用0-10％dcm中的甲醇通过combi-flash柱色谱法(230-400)纯化粗化合物，得到为米白色固体的外消旋化合物(实施例82)。产率：21mg(29％)。
[1523]
通过手性hplc分离对上述外消旋化合物进行手性分离(柱：手性pak ic(250*21)mm，5μ；流动相a:0.1％hex中的dea；流动相b:etoh(90:10)；流速：1.0ml/分钟)，分别得到为米白色固体的6.2g峰1([α]d＝+43.15
°
，c＝0.103，meoh)和3.9g峰2([α]d＝-33.63
°
，c＝0.101，meoh)。
[1524]
实施例83a：峰1产率：51mg(40％)；进行lc_ms计算。对于c
18h21
cln8o：400.87；观察后：401.30；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.39(bs，2h)，7.56(d，j＝2.0hz，1h)，7.01-6.99(bs，1h)，6.06(d，j＝2.0hz，1h)，4.98(d，j＝6.4hz，1h)，4.02(d，j＝6.8hz，2h)，3.93-3.88(m，1h)，3.62-3.57(m，2h)，2.80(t，j＝7.2hz，2h)，2.28(s，3h)，2.20-2.10(m，3h)，1.58-1.54(m，2h)。hplc：10.906分钟；99.15％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。手性hplc：19.597分钟；100％；柱：手性pak ic(250*4.6)mm，5μ；流动相a:0.1％hex中的dea；流动相b:etoh(90:10)；流速：1.0ml/分钟。
[1525]
实施例84：峰2产率：16mg(20％)；进行lc_ms计算。对于c
18h21
cln8o：400.87；观察后：401.35；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.39(bs，2h)，7.62(d，j＝2.0hz，1h)，7.01(t，j＝5.2hz，1h)，6.07(d，j＝1.6hz，1h)，4.97(d，j＝6.0hz，1h)，4.21-4.16(m，1h)，4.06(d，j＝7.6hz，2h)，3.62-3.57(m，2h)，2.82(t，j＝7.2hz，2h)，2.28(s，3h)，2.01-1.99(m，2h)，1.91-1.84(m，2h)。hplc：10.912分钟；98.65％；柱：int ods3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。手性hplc：22.356分钟；95.90％；柱：手性pak ic(250*4.6)mm，5μ；流动相a:0.1％hex中的dea；流动相b:etoh(90:10)；流速：1.0ml/分钟。
[1526]
实施例85:7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-((3-羟基环丁基)甲基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1527][1528]
步骤-1：7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-((3-氧代环丁基)甲基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例85a)
[1529]
向密封管中的ipa(10ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.5g，2mmol)和3-((3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)甲基)环丁-1-酮xlvi(0.8g，4mmol)的搅拌溶液中，添加tea(1.4ml，10mmol)。在130℃搅拌反应混合物24小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并用水(20ml)稀释。用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取混合物。用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用0-10％dcm中的甲醇通过combi-flash柱色谱法(230-400)纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例85a)。产率：273mg(39％)；进行lc_ms计算。对于c
20h24
n8o：392.20；观察后：393.35；[m+h]
+
。
[1530]
步骤-2:7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-((3-羟基环丁基)甲基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1531]
在0℃，在惰性气氛下，向甲醇(5ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-((3-氧代环丁基)甲基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例85a)(0.270g，0.688mmol)的搅拌溶液中，逐份添加硼氢化钠(13.0mg，0.344mmol)。在室温下搅拌反应1小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，真空浓缩反应混合物并用水(15ml)稀释残留物。用dcm(10ml x 3)萃取混合物，用无水na2so4干燥合并的有机层。减压浓缩溶液。用0-10％dcm中的甲醇通过combi-flash柱色谱法(230-400)纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的标题化合物(实施例85)。产率：23mg(19％)。进行lc_ms计算。对于c
20h26
n8o：394.22；观察后：395.40；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(bs，2h)，7.61-7.55(m，1h)，6.66-6.62(m，1h)，6.05(s，1h)，4.98(t，j＝6.4hz，1h)，4.07-4.00(m，2h)，3.91-3.88(m，1h)，3.59-3.54(m，2h)，2.81(t，j＝7.2hz，2h)，2.46-2.43(m，2h)，2.24(s，3h)，2.20-2.10(m，3h)，1.92-1.88(m，1h)，1.58-1.54(m，1h)，1.12(t，j＝7.2hz，3h)。hplc：11.054分钟；96.42％；柱：int ods3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1532]
实施例86:7-氨基-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1533][1534]
在惰性气氛下，向2-丙醇(5ml)中的7-氨基-2,3-二甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈i(136mg，0.512mmol)和(1-(3-(2-氨乙基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲醇xlv(200mg，1.02mmol)的搅拌溶液中，添加三乙胺(0.429ml，3.07mmol)。在120℃加热密封管中的反应混合物24小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应冷却至室温并用水(50ml)稀释。用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取所得混合物。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用0-3％dcm中的甲醇通过快速柱色谱法纯化粗产物，得到为米白色固体的化合物(实施例86)。产率：25mg(12.8％)；进行lc_ms计算。对于c
19h24
n8o：380.20；观察后：381.35；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(bs，2h)，6.55(t，j＝5.2，1h)，5.83(s，1h)，4.90(t，j＝6.0hz，1h)，3.58-3.51(m，4h)，2.73(t，j＝7.2hz，2h)，2.29(s，3h)，2.22(s，3h)，1.96(s，3h)，1.07-0.99(m，4h)。hplc：10.03分钟；98.06％；柱：int ods 3v-c18(4.6x250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈。
[1535]
实施例87:7-氨基-3-氯-2-甲基-5-((2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1536][1537]
向密封管中的异丙醇(5ml)中的7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xx(150mg，0.525mmol)的搅拌溶液中，添加3-(2-氨乙基)-1-甲基吡啶-2(1h)-酮xl(160mg，1.05mmol)和tea(0.366ml，2.63mmol)。在160℃搅拌所得反应混合物48小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并过滤沉淀的固体。用dcm(2ml)和二乙醚(2ml)洗涤固体，得到为米白色固体的纯标题化合物(实施例87)。产率：60mg(30％)；进行lc_ms计算。对于c
16h16
cln7o：357.11；观察后：358.25；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.33(bs，2h)，7.57-7.55(m，1h)，7.29-7.28(m，1h)，7.07(t，j＝5.2hz，1h)，6.14(t，j＝6.8hz，1h)，3.56-3.52(m，2h)，3.44(s，3h)，2.74-2.73(m，2h)，2.27(s，3h)。hplc：10.896分钟；98.54％；柱：int ods 3v-c18(4.6x250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1538]
实施例88：7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1539][1540]
向密封管中的ipa(5ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(150mg，0.537mmol)的搅拌溶液中，添加3-(2-氨乙基)-1-甲基吡啶-2(1h)-酮xl(163mg，1.07mmol)和tea(0.374ml，2.69mmol)。在160℃搅拌所得反应混合物48小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应冷却至室温，用乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)稀释并充分混合。分离，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩有机层，得到浅棕色粘性液体。用正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash(230-400)硅胶柱色谱法纯化粗化合物，用30％正己烷中的乙酸乙酯洗脱峰，浓缩成分溶剂，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例88)。产率：(84mg，42％)；进行lc_ms计算。对于c
18h21
n7o：351.18；观察后：352.30；[m+1]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.049(s，2h)，7.567-7.546(m，1h)，7.271-7.255(m，1h)，6.705(t，j＝5.2hz，1h)，6.134(t，j＝6.8hz，1h)，3.541
–
3.494(m，2h)，3.437(s，3h)，2.737(t，j＝6.4hz，2h)，2.470
–
2.433(m，2h)，2.239(s，3h)，1.106(t，j＝7.2hz，3h)。hplc：10.312分钟；97.38％；柱：int ods 3v-c18(4.6x250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈。
[1541]
实施例89:7-氨基-3-溴-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1542][1543]
向72-丙醇(10ml)中的-氨基-3-溴-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xxxvi(0.5g，2mmol)和(1-(3-(2-氨乙基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲醇xlv(0.6g，3mmol)的溶液中，添加三乙胺(1ml，9.0mmol)，并在130℃搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取。用盐水(10ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用正己烷中的乙酸乙酯(0-70％)通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例89)。产率：40mg(5.0％)；进行lc_ms计算。对于c
17h19
brn8o：430.09；观察后：431.15；[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.48(s,2h)，8.04(s，1h)，6.99(t，j＝5.2hz，1h)，5.85(s，1h)，4.90(t，j＝6.0hz，1h)，3.61-3.51(m,4h)，2.763-2.670(m，2h)，2.31(d,j＝10hz，3h)，1.03(d，j＝8.8hz，4h)。hplc：10.46分钟；98.55％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1544]
实施例90:7-氨基-3-氯-5-((2-(6-(((2-羟乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1545][1546]
步骤-1:7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例90a)
[1547]
向异丙醇(40ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(2.0g，7.2mmol)的搅拌溶液中，添加tea(6.0ml，43mmol)和2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺xxi(3.0g，18mmol)，并在160℃搅拌反应混合物48小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物，并且用0-40％正己烷中的乙酸乙酯洗脱原材料，通过硅胶(230-400)柱色谱法纯化，得到为米白色固体的标题化合物(实施例90a)。产率：1.3g(50.0％)；进行lc_ms计算。对于c
19h23
n7o：365.20；观察后：366.25；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.11(bs，2h)，7.75-7.71(t，j＝8.0hz，1h)，7.26-7.19(m，2h)，6.95(s，1h)，4.51(s，2h)，3.69-3.65(q，j＝6.4hz，2h)，3.36(s，3h)，3.04-3.01(t，j＝6.8hz，2h)，2.50-2.43(q，j＝7.6hz，2h)，2.25(s，3h),1.14-1.10(t，j＝7.6hz，3h)。
[1548]
步骤-2:7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例37)
[1549]
将dcm(5ml)中的7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例90a)(1.3g，3.6mmol)的搅拌溶液冷却至0℃，并滴加dcm(3ml)中的bbr3(0.50ml，5.3mmol)的溶液。在0℃搅拌反应3小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用nahco3饱和溶液(100ml)淬灭反应。用dcm(200ml x 3)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩合并的有机层。用0-4％二氯甲烷中的meoh通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例37)。产率：0.53g(41.0％)；进行lc_ms计算。对于c
18h21
n7o：351.18；观察后：352.15；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.11(bs，2h)，7.72-7.70(d，j＝7.2hz，1h)，7.33-7.31(d，j＝8.0hz，1h)，7.15-7.13(d，j＝7.6hz，1h)，6.85(s，1h)，5.37(bs，1h)，4.58-4.57(d，j＝4hz，2h)，3.67-3.63(t，j＝5.6hz，2h)，3.03-2.99(t，2h)，2.50-2.43(q，j＝7.6hz，2h)，2.25(s，3h)，1.14-1.10(t，j＝7.6hz，3h)；hplc：纯度＝99.32％；柱：x-bridge c18(4.6*150)mm，5μ；流动相a：0.1％h2o中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1550]
步骤-3:7-氨基-5-((2-(6-(溴甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例90b)
[1551]
在0℃，向dcm(2ml)中的7-氨基-3-氯-5-((2-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例90a)(100mg，0.3mmol)的溶液中，添加pbr3(0.03ml，0.33mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用nahco3饱和溶液(50ml)淬灭，并用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取反应混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。粗产物(实施例90b)无需任何进一步纯化用于下一步骤。产率：0.1g(84.74％)；进行lc_ms计算。对于c
16h15
brcln7：419.03；观察后：420.10；[m+h]
+
。
[1552]
步骤-4：7-氨基-3-氯-5-((2-(6-(((2-羟乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1553]
向dcm(4ml)中的7-氨基-5-((2-(6-(溴甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例90b)(0.1g，0.24mmol)和2-氨基乙-1-醇(0.03g，0.5mmol)的溶液中，添加dipea(0.12ml，0.71mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，用水(50ml)淬灭，并用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取反应混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。通过制备hplc纯化(0.1％水中的tfa；乙腈：甲醇(1:1)；inertsil ods 3v(250*20)mm，5.0μm)粗化合物，得到所需的为黄色固体的产物(实施例90)。产率：23.1mg(24.0％)；进行lc-ms计算。对于c
18h21
cln8o：400.15；观察后：401.25；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.60-8.00(bs，2h)，7.70-7.66(t，j＝8.0hz，1h)，7.28-7.15(m，3h)，4.473(s，1h)，3.82(s，2h)，3.73-3.68(m，2h)，3.48-3.38(d，j＝4.8hz，2h)，3.04-3.01(t，j＝6.5hz，2h)，2.62-2.59(t，j＝5.6hz，2h)，2.28(s，3h)，1.10-1.06(m，1h)，1.06-0.85(m，1h)。hplc：7.944分钟；99.51％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1554]
实施例91:7-氨基-3-乙基-5-((2-(5-氟-6-(羟甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1555][1556]
向异丙醇(10ml)中的(6-(2-氨乙基)-3-氟吡啶-2-基)甲醇xlviii(0.2g，1mmol)和7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.2g，0.7mmol)的溶液中，添加三乙胺(0.3ml，2mmol)。用n2净化所得混合物10分钟，并在150℃加热48小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。添加水(10ml)并用乙酸乙酯(10ml*3)萃取。分离，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到为浅棕色粘性液体的粗产物。利用柱：ymc aqua ods(250x 20)mm，5.0微米；流动相a：10mm h2o中碳酸氢铵；流动相b：乙腈：甲醇(1:1)，通过反相制备hplc纯化粗化合
物(实施例91)。产率：18.0g(7.0％)；进行lc_ms计算。对于c
18h20
fn7o：369.17；观察后：370.25；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ7.88(bs，1h)，7.60(t，j＝9.6hz，1h)，7.27(q，j＝4.8hz，1h)，6.53(bs，1h)，5.22(bs，1h)，4.56(s，2h)，3.68-3.63(m，2h)，3.03(t，j＝6.8hz，2h)，2.47-2.41(m，2h)，2.22(s，3h)，1.11(t，j＝7.6hz，3h)。hplc：11.64分钟；96.49％；柱：int ods3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1557]
实施例92:7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1558][1559]
向密封管中的ipa(10ml)中的7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xx(2g，7mmol)的搅拌溶液中，添加3-(2-氨乙基)-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1h)-酮(3g，0.01mol)和tea(4g，6ml，0.04mol)。在160℃搅拌反应混合物16小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物置于室温并过滤沉淀的固体，然后用meoh、二乙醚和乙腈洗涤固体，得到所需的为白色固体的化合物。产率：1.3g(40％)；进行lc_ms计算。对于c
18h20
cln7o2：401.14；观察后：402.25；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.347(bs，2h)，7.479(d，j＝6.0hz，1h)，7.293(d，j＝6.0hz，1h)，7.080(s，1h)，6.151(t，j＝6.8hz，1h)，4.076-4.052(m，2h)，3.602-3.538(m，4h)，3.227(s，3h)，2.765-2.734(m，2h)，2.270(s，3h)。hplc：纯度＝92.97％，rt＝11.332。
[1560]
实施例93:7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(2-羟乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1561][1562]
将dcm(20ml)中的7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例92)(1.3g，3.2mmol)的搅拌溶液冷却至0℃，并滴加bbr3(1.2g，0.46ml，4.9mmol)。在0℃搅拌反应混合物4小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(50ml)淬灭反应，并用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用0-10％dcm中的meoh通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗残留物，得到所需的为蓝色固体的化合物(实施例93)。产率：(850mg，65％)；进行lc_ms计算。对于c
17h18
cln7o2：387.12；观察后：388.25；[m
+
+1]。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.354(bs，2h)，7.490(d，j＝6.4hz，1h)，7.318(d，j＝6.4hz，1h)，7.116-7.093(m，1h)，
6.153(t，j＝6.4hz，1h)，4.856(j＝5.6hz，1h)，3.972-3.945(m，2h)，3.663-3.624(m，2h)，3.561-3.517(m，2h)，2.751(t，j＝6.4hz，2h)，2.271(s，3h)。hplc：纯度＝99.67％，rt＝10.122。
[1563]
实施例94:7-氨基-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1564][1565]
在室温下，在n2气氛下，向2-丙醇(10ml)中的7-氨基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈l(0.17g，0.564mmol)的搅拌溶液中，添加(1-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲醇(0.205g，1.13mmol)和三乙胺(0.343g，3.39mmol)。在150℃搅拌所得混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(50ml)淬灭反应，并用乙酸乙酯(25ml x3)萃取。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用0-3％dcm中的meoh通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗残留物，得到所需的为棕色固体的化合物(实施例94)。产率：0.035g(16％)；进行lc_ms计算。对于c
18h19
f3n8o：420.16；观察后：421.30；[m+h]
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.50(bs，2h)，7.61(d，j＝2.0hz，1h)，7.21(t，j＝5.2hz，1h)，6.02(d，j＝2.0hz，1h)，4.89(t，j＝6.0hz，1h)，3.58-3.56(m，4h)，2.82-2.79(m，2h)，2.36(s，3h)，1.28-1.23(m，2h)，1.08-1.05(m，2h)。hplc：纯度＝94.37％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；rt＝11.738。
[1566]
实施例95:7-氨基-5-((2-(1-(2-(氨甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1567][1568]
步骤-1：(2-(5-(2-((7-氨基-3-氯-6-氰基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)甲基磺酸甲酯(实施例95a)
[1569]
在惰性气氛下，向dcm(100ml)中的7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例67)(0.9g，2mmol)的
甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例45)(200mg，0.569mol)的溶液冷却至0℃，并在惰性气氛下，滴加dcm(1ml)中的pbr3(0.161ml，1.71mmol)的溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，用nahco3饱和溶液(10ml)淬灭反应，并用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用0-20％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例96a)。产率：120mg(50％)；进行lc_ms计算。对于c
18h20
brn7：415.09；观察后：416.30；[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.65-7.61(m，1h)，7.33(d，j＝8.0hz，1h)，7.10(d，j＝7.6hz，1h)，6.41(bs，1h)，6.01(bs，2h)，4.64(s，2h)，3.91-3.87(m，2h)，3.11(t，j＝6.0hz，2h)，2.59-2.32(m，2h)，2.05(s，3h)，0.89-0.83(m，3h)。
[1578]
步骤-2:7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1579]
向2-甲氧基乙-1-胺(26.1mg，0.348mmol)在dcm(4ml)中的溶液中，添加dipea(112mg，0.869mmol)，并在室温下搅拌所得混合物10分钟。向其中添加dcm(1ml)中的7-氨基-5-((2-(6-(溴甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例96)(120mg，0.29mmol)的溶液。在室温下搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。用水(20ml)淬灭反应，并用dcm(50ml x 3)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用0-5％dcm中的meoh通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例96)。产率：80mg(77％)；进行lc_ms计算。对于c
21h28
n8o：408.24；观察后：409.40；[m
+
+1]。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.12(bs，2h)，7.76(t，j＝7.6hz，1h)，7.32(d，j＝8.0hz，1h)，7.25(d，j＝7.6hz，1h)，6.78(bs，1h)，4.10(bs，2h)，3.72-3.69(m，2h)，3.53(t，j＝5.6hz，2h)，3.27(s，3h)，3.08(t，j＝6.8hz，2h)，2.97(t，j＝5.2hz，2h)，2.50-2.44(m，2h)，2.25(s，3h)，1.12(t，j＝7.2hz，3h)；hplc：8.235分钟；96.75％；柱：int ods3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈。
[1580]
实施例97：7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(((2-羟乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1581][1582]
将dcm(4ml)中的7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例96)(60mg，0.15mmol)的溶液冷却至-5℃，并滴加bbr3(21μl，0.22mmol)在dcm(0.5ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物4小时。通过tlc分析监测反应进展。用nahco3饱和溶液(20ml)淬灭反应，用dcm(50ml x 3)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用0-10％dcm中的meoh通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例97)。产
率：20.2mg(29％)；进行lc-ms计算。对于c
20h26
n8o：394.22；观察后：395.40；[m
+
+1]。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.12(bs，2h)，7.75(t，j＝7.6hz，1h)，7.34-7.23(m，3h)，6.79(bs，1h)，4.91(bs，1h)，4.09(s，2h)，3.73-3.69(m，2h)，3.60(bs，2h)，3.07(t，j＝6.8hz，2h)，2.87(t，j＝5.2hz，2h)，2.47-2.44(m，2h)，2.25(s，3h)，1.14(t，j＝7.2hz，3h)；hplc：7.998分钟；96.80％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈。
[1583]
实施例98:7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(1-(((2-羟乙基)氨基)甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1584][1585]
步骤-1：7-氨基-5-((2-(1-(1-(溴甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1586]
在惰性气氛下将dcm(10ml)中的7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例37)(300mg，0.776mmol)的溶液冷却至0℃，并滴加pbr3(110μl，1.16mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应冷却至0℃，并用碳酸氢钠饱和溶液缓慢淬灭。用dcm(10ml x 3)萃取所得混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用10-50％正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash色谱法纯化原材料，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例98a)。产率：(90mg，25.78％)；进行lc_ms计算。对于c
17h18
brcln8.05是450.01；观察后：451.20；[m
+
+h]。
[1587]
步骤-2：7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(1-(((2-羟乙基)氨基)甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1588]
在室温下，在惰性气氛下，向dcm(3ml)中的7-氨基-5-((2-(1-(1-(溴甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例98a)(90mg，0.20mmol)的溶液中，滴加dipea(0.10ml，0.60mmol)和2-氨基乙-1-醇(18μl，0.30mmol)。搅拌反应混合物16小时，并通过tlc分析监测反应进展。然后添加另外的2-氨基乙-1-醇(18μl，0.30mmol)，继续搅拌3天。完成后，用10％naoh溶液(10ml)淬灭反应，并用dcm(10ml x3)萃取。用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用0-10％dcm中的甲醇氨(7m)通过快速色谱法(biotage)纯化原材料，得到为米白色固体的实施例98。产率：25mg(30.12％)。进行lc_ms计算。对于c
19h24
cln9o：429.18；观察后：430.35；[m
+
+1]。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.42(bs，2h)，7.74(d，j＝2.0hz，1h)，6.94(t，j＝5.2hz，1h)，6.15(d，j＝2.0hz，2h)，5.07(bs，1h)，3.66-3.57(m，4h)，3.41-3.38(m，2h)，2.87-2.83(m，4h)，2.28(s，3h)，1.24-1.20(m，4h)。hplc：7.992分钟；99.59％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈。
[1589]
实施例99:n-((1-(3-(2-((7-氨基-3-氯-6-氰基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲基)-3-羟基丙酰胺
[1590][1591]
步骤-1：n-((1-(3-(2-((7-氨基-3-氯-6-氰基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲基)-3-甲氧基丙酰胺
[1592]
在0℃，在惰性气氛下，向dmf(5ml)中的7-氨基-5-((2-(1-(1-(氨甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例68)(0.2g，0.5mmol)的搅拌溶液中，添加3-甲氧基丙酸(0.08g，0.8mmol)、n,n-二异丙基乙胺(0.2ml，1mmol)、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物(0.1g，10.8mmol)和hobt(0.1g，0.8mmol)。在室温下搅拌反应16小时。然后用水(50ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用0-1％dcm中的甲醇通过combi-flash(230-400)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例99a)。产率：(180mg，90％)；进行lc_ms计算。对于c
21h26
cln9o2：471.19；观察后：472.35；[m
+
+1]。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.40(bs，2h)，7.90(t，j＝5.6hz，1h)，7.59(s，1h)，6.95(t，j＝5.2hz，1h)，6.07(d，j＝2.0hz，1h)，3.63-3.49(m，2h)，3.47-3.39(m，4h)，3.18(t，j＝5.6hz，3h)，2.82(t，j＝7.2hz，2h)，2.33-2.28(m，5h)，1.09-1.00(m，4h)。
[1593]
步骤-2:n-((1-(3-(2-((7-氨基-3-氯-6-氰基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲基)-3-羟基丙酰胺
[1594]
在0℃，在5分钟内，向dcm(20ml)中的n-((1-(3-(2-((7-氨基-3-氯-6-氰基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲基)-3-甲氧基丙酰胺(实施例99a)(0.180g，0.381mmol)的搅拌溶液中，添加bbr3(54.1μl，0.572mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用甲醇(1ml)淬灭反应，并用碳酸氢钠饱和溶液(20ml)稀释。用dcm(20ml x 3)萃取混合物，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用0-5％dcm中的甲醇通过combi-flash(230-400)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例99)。产率：(175mg，37.0％)；进行lc_ms计算。对于c
20h24
cln9o2：457.17；观察后：458.35；[m
+
+1]。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.41(bs，2h)，7.86(t，j＝5.6hz，1h)，7.61(d，j＝2.0hz，1h)，6.95(t，j＝5.2hz，1h)，6.06(d，j＝2.0hz，1h)，4.55(t，j＝5.2hz，1h)，3.63-3.54(m，4h)，3.43(d，j＝5.6hz，2h)，2.81(t，j＝7.2hz，2h)，2.28(s，3h)，2.21(t，j＝6.4hz，2h)，1.09-1.00(m，4h)；hplc：9.98分钟；97.70％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈。
[1595]
实施例100：7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(1-羟乙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1596][1597]
步骤-1：7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-甲酰基吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑
[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1598]
向dcm(5ml)中的7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例45)(200mg，0.57mmol)的溶液中，添加dess-martin高价碘化物(290mg，0.683mmol)。在0℃搅拌反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，通过硅藻土床过滤反应混合物，并用乙酸乙酯(50ml x 2)洗涤。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的滤液。用20％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例100a)。产率：(135mg，67.8％)；进行lc_ms计算。对于c
18h19
n7o：349.17；观察后：350.35；[m
+
+1]；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.176(s，1h)，7.862-7.790(m，2h)，7.790-7.746(m，1h)，6.166(s，1h)，6.035(s，2h)，3.986-3.941(m，2h)，3.245-3.214(t，j＝6.0hz，1h)，2.592-2.535(q，j＝7.6hz，1h)，2.324(s，3h)，2.174(s，1h)，1.213-1.175(t，j＝7.6hz，3h)。
[1599]
步骤-2:7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(1-羟乙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1600]
将thf(3ml)中的7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-甲酰基吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例100a)(130mg，0.372mmol)的溶液冷却至0℃，并添加甲基溴化镁(0.446ml，1m，0.446mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用nh4cl饱和溶液(20ml)淬灭反应，并用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用10-50％正己烷中的乙酸乙酯通过快速硅胶色谱法纯化粗产物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例100)。产率：(18mg，7％)；进行lc_ms计算。对于c
19h23
n7o7：365.20；观察后：366.40；[m
+
+1]。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(s，2h)，7.72-7.68(t，j＝7.6hz，1h)，7.36-7.34(d，j＝7.6hz，1h)，7.14-7.12(d，j＝7.2hz，1h)，6.83(s，h)，5.29-5.28(t，j＝4.4hz，1h)，4.75(bs，1h)，3.67(bs，2h)，3.04-3.00(m，2h)，3.51-2.44(m，2h)，2.25(s，3h)，1.37-1.35(d，j＝6.4hz，3h)，1.15-1.11(t，j＝7.6hz，3h)。hplc：8.49分钟；98.85％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈。
[1601]
实施例101:7-氨基-3-环丙基-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1602][1603]
向密封管中的异丙醇(5ml)中的7-氨基-3-环丙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈li(0.2g，0.7mmol)和(1-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲醇xxiv(0.2g，1mmol)的搅拌溶液中，添加tea(0.3ml，2mmol)。在120℃搅拌所得反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并用水(20ml)稀释。用
乙酸乙酯(20ml x 3)萃取所得混合物。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用0-70％正己烷中的乙酸乙酯洗脱粗化合物，通过combi-flash柱色谱法纯化，得到所需的为米白色固体的标题化合物(实施例101)。产率：100mg(33％)。进行lc_ms计算。对于c
20h24
n8o：392.20；观察后：393.35；[m+1]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.09(bs,2h)，7.62-7.62(m，1h)，6.65(t,j＝5.2hz，1h)，6.06-6.05(m，1h)，4.88(q,j＝5.6hz，1h)，3.59(d，j＝5.2hz，2h)，3.55-3.50(m，2h)，2.80(d,j＝7.6hz，2h)，2.30(s，3h)，1.62-1.55(m，1h)，1.10-1.07(m，2h)，1.00-0.95(m，4h)，0.76-0.72(m，2h)。hplc：11.217分钟；99.74％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈。
[1604]
实施例102:7-氨基-2-(二氟甲基)-3-乙基-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1605][1606]
向密封管中的异丙醇(5ml)中的7-氨基-2-(二氟甲基)-3-乙基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xxx(0.2g，0.6mmol)和(2-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)甲醇(0.2g，1mmol)的搅拌溶液中，添加tea(0.3ml，2mmol)。在120℃搅拌反应混合物16小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用0-50％正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例102)。产率：0.12g(40％)。进行lc_ms计算。对于c
20h24
f2n8o：430.20；观察后：431.35；[m+1]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.43(bs，2h)，7.65(d，j＝2.0hz，1h)，7.18-6.91(m，2h)，6.07(d，j＝2.0hz，1h)，4.60(t，j＝5.2hz，1h)，4.51(q，j＝8.8hz，1h)，3.63-3.58(m，2h)，3.41-3.36(m，2h)，2.86-2.77(m，3h)，2.63-2.58(m，2h)，2.33-2.20(m，2h)，1.83-1.76(m,1h)，1.61-1.56(m，1h)，1.16(t，j＝7.6hz，3h)。hplc：12.298分钟；98.94％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈。
[1607]
实施例103：外消旋(+-)-7-氨基-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1608]
实施例104a：(+)-7-氨基-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1609]
实施例104b：(-)-7-氨基-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1610][1611]
向2-丙醇(10ml)中的7-氨基-2,3-二甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈i(200mg，0.754mmol)和(2-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)甲醇xxxix(294mg，1.51mmol)的搅拌溶液中，添加三乙胺(0.631ml，4.52mmol)。在120℃加热反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。将反应混合物冷却至室温，用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取。用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用0-1％dcm中的甲醇通过combi-flash硅胶(230-400)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为米白色固体的外消旋化合物(实施例103)。产率：0.1g(35％)。进行lc-ms计算。对于c
19h24
n8o：380.20；观察后：381.35；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(bs，2h)，7.65(d，j＝2.0hz，1h)，6.63(t,j＝5.2hz，1h)，6.07(s，1h)，4.59(t，j＝5.2hz，1h)，4.54-4.47(m，1h)，3.61-3.56(m，2h)，3.41-3.37(m，2h)，2.84-2.77(m，3h)，2.34-2.27(m，1h)，2.22-2.18(m，4h)，1.96(s，3h)，1.83-1.76(m，1h)，1.63-1.53(m，1h)。hplc：10.864分钟；98.31％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈。
[1612]
通过sfc对外消旋化合物(实施例103)(7g)进行手性分离{将样品溶解于115ml四氢呋喃：甲醇(1:1)中}。柱：手性pak ig(250*21)mm，5.0μm；流动相：72:28(a:b)。a＝液体co2，b＝在异丙醇：0.1％乙腈(1:1)中的异丙胺；流速：25.2ml/分钟；波长：254nm，分别得到为米白色固体的2.89g峰1(实施例104a)([α]d＝+42.97
°
，c＝0.101,meoh)和2.28g峰2(实施例104a)([α]d＝-35.41
°
，c＝0.101,meoh)。手性中心的绝对立体化学是未知的。峰1(实施例104a)：(+)-7-氨基-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1613]
进行lc-ms计算。对于c
19h24
n8o：380.20；观察后：381.35；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(bs，2h)，7.65(bs，1h)，6.63(m，1h)，6.07(bs，1h)，4.59(t，j＝5.2hz，1h)，4.52-4.98(m，1h)，3.60-3.58(m，2h)，3.41-3.39(m，2h)，2.84-2.81(m，3h)，2.32-2.22(m，5h)，1.96(s，3h)，1.80-1.78(m，1h)，1.60-1.55(m，1h)。hplc：10.864分钟；98.31％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；手性hplc：99.37％；rt＝14.476分钟；柱：手性pak ig(250*4.6)mm，5μ；流动相a:0.1％hex中的dea；流动相b:ipa:meoh(1:1)；等度模式：80:20；流速：1.0ml/分钟。
[1614]
峰2(实施例104b)：(-)-7-氨基-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈，进行lc_ms计算。对于c
19h24
n8o：380.20；观察后：381.35；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(bs，2h)，7.65(bs，1h)，6.63(m，
1h)，6.07(bs，1h)，4.59(t，j＝5.2hz，1h)，4.52-4.98(m，1h)，3.60-3.58(m，2h)，3.41-3.39(m，2h)，2.84-2.81(m，3h)，2.32-2.22(m，5h)，1.96(s，3h)，1.80-1.78(m，1h)，1.60-1.55(m，1h)。hplc：10.813分钟；99.40％；柱：int ods3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈。手性hplc：99.35％；rt＝16.114分钟；柱：手性pak ig(250*4.6)mm，5μ；流动相a:0.1％hex中的dea；流动相b:ipa:meoh(1:1)；等度模式：80:20；流速：1.0ml/分钟。
[1615]
实施例105:7-氨基-5-((2-(6-(((2-羟乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1616][1617]
步骤-1：7-氨基-5-((2-(6-(溴甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1618]
在0℃，向dcm(6ml)中的7-氨基-5-((2-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例44)(210mg，0.622mmol)在的溶液中，添加pbr3(0.176ml，1.87mmol)。在室温下搅拌反应混合物8小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用nahco3饱和溶液(30ml)淬灭反应，并用乙酸乙酯(30ml x 3)萃取。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到为米白色固体的标题化合物(实施例105a)。产率：0.16g(64.25％)。进行lc_ms计算。对于c
17h18
brn7：399.08；观察后：402.30；[m
+
+3]。
[1619]
步骤2：7-氨基-5-((2-(6-(((2-羟乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1620]
在惰性气氛下，向dcm(4ml)中的2-氨基乙-1-醇(29.3mg，0.480mmol)的搅拌溶液中，添加dipea(0.280ml，1.20mmol)和7-氨基-5-((2-(6-(溴甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例105a)(160mg，0.40mmol)。在室温下搅拌所得混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(20ml)淬灭反应，并用dcm(50ml x 3)萃取。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。利用柱：ymc triat c18(250*20)mm，5.0μm；流动相a：10mm水中的碳酸氢铵；流动相b：乙腈：甲醇(1:1)，通过反相制备hplc纯化粗产物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例105)。产率：61mg(40％)；进行lc_ms计算。对于c
19h24
n8o：380.20；观察后：381.35；[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.09(bs，2h)，7.67(t,j＝7.6hz，1h)，7.26(d,j＝7.6hz，1h)，7.14(d，j＝7.6hz，1h)，6.84(t,j＝5.2hz，1h)，4.48-4.46(m，1h)，3.81(s，2h)，3.70-3.66(m，2h)，3.49-3.45(m，3h)，3.03-2.97(m，2h)，2.62-2.59(m，2h)，2.22(s，3h)，1.96(s，3h)。hplc：7.799分钟；98.16％；柱：int ods3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈。
[1621]
实施例106:7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(1-(((2-羟乙基)氨基)甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1622][1623]
步骤-1：7-氨基-5-((2-(1-(1-(溴甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例106a)
[1624]
在0℃，向dcm(13ml)中的7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例39)(500mg，1.31mmol)的溶液中，滴加pbr3(0.248ml，2.63mmol)。在室温下搅拌反应混合物5小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至0℃，并用碳酸氢钠饱和溶液缓慢淬灭。用dcm(30ml x 3)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩混合物。用正戊烷洗涤获得的固体，得到为米白色固体的纯化合物(实施例106a)。产率：390mg(66.9％)。进行lc_ms计算。对于c
19h23
brn8：442.12；观察后：443.25；[m+h]
+
。
[1625]
步骤-2：7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(1-(((2-羟乙基)氨基)甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1626]
在室温下，向dcm(8ml)中的7-氨基-5-((2-(1-(1-(溴甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例106a)(200mg，0.451mmol)的溶液中，添加dipea(0.236ml，1.35mmol)和2-氨基乙-1-醇(55.1mg，0.902mmol)。搅拌所得反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用10％naoh溶液(20ml)淬灭反应，并用dcm(20ml x 3)萃取。先用10％naoh溶液(20ml x 6)，然后再用盐水洗涤合并的有机层。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩有机层。用0-5％dcm中的甲醇氨(7m)洗脱，通过快速色谱法纯化原材料，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例106)。产率：50mg(27％)。进行lc_ms计算。对于c
21h29
n9o：423.25；观察后：424.40；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.08(bs，2h)，7.63(m，1h)，6.57-6.55(m，1h)，6.03(m，1h)，4.37(t,j＝4.8hz，1h)，3.59-3.54(m，2h)，2.83-2.78(m，4h)，2.46-2.43(m，4h)，2.24(s，3h)，1.58(bs，1h)，1.13-1.07(m，6h)，0.94-0.91(m，2h)。hplc：8.087分钟；98.52％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1627]
实施例107：7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1628]
[1629]
向异丙醇(4ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.12g，430mmol)和3-(2-氨乙基)-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1h)-酮xlix(0.253g，1.29mmol)的溶液中，添加三乙胺(0.359ml，2.58mmol)，并在160℃搅拌反应混合物48小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(50ml)淬灭，用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取反应混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用0-10％二氯甲烷中的甲醇通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为黄色固体的化合物(实施例107)。产率：0.09g(53.0％)；进行lc_ms计算。对于c
20h25
n7o2：395.21；观察后：396.35；[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.05(bs，2h)，7.48(q，j＝1.6hz，1h)，7.29(d，j＝5.2hz，1h)，6.71(t，j＝5.2hz，1h)，6.14(t，j＝6.4hz，1h)，4.06(t，j＝5.6hz，2h)，3.60-3.50(m，4h)，3.22(s，3h)，2.75(t，j＝6.4hz，2h)，2.47(m，2h)，2.24(s，3h)，1.11(t，j＝7.6hz，3h)。hplc：10.54分钟；97.67％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1630]
实施例108：7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(2-羟乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1631][1632]
在0℃，向二氯甲烷(4ml)中的7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例107)(0.07g，0.18mmol)的溶液中，添加bbr3(0.025ml，0.27mmol)，并在0℃搅拌反应混合物4小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用nahco3(50ml)淬灭，并用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取反应混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用0-10％二氯甲烷中的甲醇通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的标题产物(实施例108)。产率：0.05g(73.0％)；进行lc_ms计算。对于c
19h23
n7o2：381.19；观察后：382.25；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.05(s，2h)，7.48(d，j＝6.4hz，1h)，7.29(d，j＝6.4hz，1h)，6.73(t，j＝4.8hz，1h)，6.14(t，j＝6.8hz，1h)，4.85(t，j＝5.6hz，1h)，3.95(t，j＝5.2hz，1h)，3.66-3.62(q，j＝10.8hz，2h)，3.54-3.49(q，j＝6.4hz，2h)，2.75(t，j＝6.4hz，2h)，2.48-2.42(m，3h)，2.24(s，3h)，1.11(t，j＝7.6hz，3h)。hplc:98.68％。
[1633]
实施例109:7-氨基-5-((2-(1-(2-(氨甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1634][1635]
步骤-1：(2-(3-(2-((7-氨基-6-氰基-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)甲基磺酸甲酯(实施例109a)
[1636]
在0℃，向二氯甲烷(50ml)中的7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例78)(2.0g，5.07mmol)的溶液中，添加三乙胺(3.53ml，25.3mmol)和甲磺酰氯(0.474ml，6.08mmol)。在0℃搅拌反应混合物1小时。完成后，用水(50ml)淬灭反应，并用二氯甲烷(50ml*3)萃取。用na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用正己烷中的乙酸乙酯(0-10％)通过硅胶(60-120目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为浅黄色粘性液体的产物(实施例109a)。产率：2.3g(95.83％)。
[1637]
步骤-2:7-氨基-5-((2-(1-(2-(叠氮甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例109b)
[1638]
向dmf(20ml)中的(2-(3-(2-((7-氨基-6-氰基-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)甲基磺酸甲酯(实施例109a)(2.30g，4.87mmol)的溶液中，添加叠氮化钠(1.27g，19.5mmol)，并在80℃搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(100ml)淬灭并用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用乙酸乙酯(0-20％)在己烷中通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为浅黄色粘性液体的产物(实施例109b)。产率：2g(98.0％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(s，2h)，7.95(s，1h)，7.68(d，j＝2hz,1h)，6.64(t，j＝5.2hz，1h)，6.09(d，j＝2hz，1h)，4.53(d，j＝8.4hz，1h)，3.61-3.56(q，j＝6.8hz，2h)，3.45-3.43(q，j＝42hz，2h)，2.99(m，1h)，2.83(t，j＝6.8hz，2h)，2.47-2.43(m，2h)，2.39-2.24(m，5h)，1.98-1.91(m，1h)，1.58-1.53(m，1h)，1.18-1.10(m，3h)。
[1639]
步骤-3：7-氨基-5-((2-(1-(2-(氨甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1640]
向四氢呋喃(2.5ml)和h2o(0.5ml)中的7-氨基-5-((2-(1-(2-(叠氮甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例109b)(2.0g，4.8mmol)的溶液中，添加ph3p(1.9g，7.2mmol)和氢氧化钾(0.27g，4.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物48小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，用水(100ml)淬灭，并用乙酸乙酯(3x100ml)萃取反应混合物。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用甲醇(0-10％)在二氯甲烷中通过硅胶(60-120目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为
米白色固体的产物(实施例109)。产率：1.1g(57.89％)；进行lc_ms计算。对于c
20h27
n9：393.24；观察后：394.40；[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.68(d，j＝1.6hz，1h)，6.64(t，j＝5.2hz，1h)，6.06(d，j＝2hz，1h)，4.45(q，j＝8hz，5h)，3.58(q，j＝6hz，2h)，2.81(t，j＝14hz，2h)，2.66-2.55(m，3h)，2.47-2.43(m，2h)，2.33-2.25(m，5h)，1.83-1.73(m，1h)，1.52-1.48(m，1h)，1.12(t，j＝7.6hz，3h)。hplc:99.69％。
[1641]
实施例110:7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(3-羟丙基)-1h-吡唑-5-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1642][1643]
步骤-1：7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(3-甲氧基丙基)-1h-吡唑-5-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1644]
向异丙醇(20ml)中的2-(1-(3-甲氧基丙基)-1h-吡唑-5-基)乙-1-胺lii(0.25g，0.90mmol)和7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.33g，1.8mmol)的溶液中，添加三乙胺(0.75ml，5.4mmol)，并在140℃搅拌反应混合物48小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，添加水(25ml)并用乙酸乙酯(25ml x 3)萃取。用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到原材料。用甲醇(0-5％)在二氯甲烷中通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的产物(实施例110a)。产率：0.14g(41.0％)；进行lc_ms计算。对于c
19h26
n8o：382.22；观察后：383.35；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.12(s，2h)，7.34(d，j＝1.6hz，1h)，6.86(t，j＝5.6hz，1h)，6.06(s，1h)，4.10(t，j＝6.8hz.3h)，3.58-3.53(m，2h)，3.16(s，3h)，2.93(t，j＝7.2hz，2h)，2.50-2.44(m，2h)，2.25(s，3h)，2.25-1.94(m，3h)，1.12(t，j＝8.0hz，3h)。
[1645]
步骤-2:7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(3-羟丙基)-1h-吡唑-5-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1646]
在0℃，向二氯甲烷(4ml)中的7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(3-甲氧基丙基)-1h-吡唑-5-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例110a)(0.140g，0.37mmol)的溶液中，添加三溴化硼(0.668ml，0.55mmol)。在室温下搅拌反应混合物90分钟。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，添加水(5ml)并用二氯甲烷(10ml*3)萃取。用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩合并的有机层，得到粗化合物。用甲醇(0-5％)在二氯甲烷中通过(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的产物(实施例110)。产率：0.035g(26.0％)；进行lc_ms计算。对于c
18h24
n8o：368.21；观察后：369.35；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.12(s，2h)，7.32(d，j＝1.2hz，1h)，6.84(s，1h)，6.06(d，j＝1.6hz，1h)，4.53(t，j＝4.8hz，1h)，4.12(t，j＝7.2hz，2h)，3.56(m，2h)，3.38-3.36(m，2h)，2.94(d，j＝7.6hz，2h)，2.47-2.45(m，2h)，2.25(s，3h)，1.875(m，2h)，1.12(t，j＝7.2hz，3h)；hplc:99.05％。
[1647]
实施例111:7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(3-羟丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1648][1649]
步骤-1：7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(3-甲氧基丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例111a)
[1650]
向异丙醇(25ml)中的2-(1-(3-甲氧基丙基)-1h-吡唑-3-基)乙-1-胺liii(0.275g，0.985mmol)和7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.36g，1.97mmol)的溶液中，添加三乙胺(0.823ml，5.91mmol)，并在140℃搅拌反应混合物48小时。通过tlc分析监测反应进展。将反应混合物冷却至室温，添加水(30ml)并用乙酸乙酯(30ml*3)萃取。用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到原材料。利用柱：ymc，triart，c18(20
×
250)mm，5微米；通道a：0.1％水中的甲酸；以及通道b：乙腈，通过制备hplc纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的产物(实施例111a)。产率：0.25g(66.0％)；进行lc_ms计算。对于c
19h26
n8o：382.22；观察后：383.35；[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.09(s，2h)，7.58(s，1h)，6.63(d，j＝4.0hz，1h)，6.06(s，1h)，4.07(t，j＝8.0hz，2h)，3.58(q，j＝4.0hz，2h)，3.33-3.21(m，5h)，2.82(t，j＝8.0hz，2h)，2.50-2.25(m，5h)，1.97(q，j＝8.0hz，2h)，1.12(t，j＝8.8hz，3h)。hplc：12.384分钟；99.71％；柱：int ods3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈。
[1651]
步骤-2:7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(3-羟丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1652]
在0℃，向二氯甲烷(4ml)中的7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(3-甲氧基丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例111a)(0.11g，0.29mmol)的溶液中，添加三溴化硼(0.052ml，0.43mmol)，并在室温下搅拌90分钟。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，用水(10ml)淬灭，并用二氯甲烷(3x20ml)萃取反应混合物。用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩合并的有机层，得到粗化合物。用甲醇(0-3％)在二氯甲烷中通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的产物(实施例111)。产率：0.05g(47.0％)；进行lc_ms计算。对于c
18h24
n8o：368.21；观察后：369.35；[m+1]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(s，2h)，7.58(s，1h)，6.64(s，1h)，6.05(s，1h)，4.54(t，j＝5.2hz，1h)，4.08(t，j＝6.8hz，2h)，3.57(d，j＝6hz，2h)，3.37(m，2h)，2.82(t，j＝6.8hz，2h)，2.47-2.43(m，2h)，2.25(s，3h)，1.89(t，j＝8.0hz，2h)，1.12(t，j＝7.6hz，3h)。hplc:98.29％。
[1653]
实施例112:7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(1-(2-羟乙基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1654][1655]
向异丙醇(10ml)中的7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xx(0.3g，1.05mmol)和2-(1-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)乙-1-醇liv(0.41g，2.10mmol)的溶液中，添加三乙胺(0.878ml，6.30mmol)，并在150℃搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用乙酸乙酯(0-70％)在正己烷中通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的产物(实施例112)。产率：0.16g(38.0％)；进行lc_ms计算。对于c
18h21
cln8o：400.15；观察后：401.30；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.39(s，2h)，7.62(s，1h)，6.92(bs，1h)，6.05(s，1h)，4.37(t，j＝4.8hz，1h)，3.61-3.58(m，2h)，3.28-3.26(m，2h)，2.81(t，j＝6.8hz，2h)，2.28(s，3h)，1.87(t，j＝7.2hz，2h)，1.1(s，2h)，1.0(s，2h)。hplc：11.102分钟；99.36％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1656]
实施例113:7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(3-羟丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1657][1658]
步骤-1：7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(3-甲氧基丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1659]
向密封管中的ipa(6ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xx(300mg，1.07mmol)的搅拌溶液中，添加tea(0.898ml，6.44mmol)和3-(2-氨乙基)-1-(3-甲氧基丙基)吡啶-2(1h)-酮lv(339mg，1.61mmol)。在140℃搅拌反应混合物48小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(50ml)稀释反应，用乙酸乙酯(3x 50ml)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用0-2％dcm中的甲醇通过快速柱色谱法(硅胶，230-400)纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的产物(实施例113a)。产率：170mg(38.7％)；进行lc_ms计算。对于c
21h27
n7o2：409.22；观察后：410.35；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.05(bs，2h)，7.49(d，j＝6.4hz，1h)，7.28(d，j＝6.4hz，1h)，6.69(bs，1h)，6.15(t，j＝6.4hz，1h)，3.92(d，j＝6.8hz，2h)，3.52(d，j＝5.2hz，2h)，3.29(s，2h)，3.21(s，3h)，2.74(bs，2h)，2.45-2.33(m，2h)，2.24(s，3h)，1.88(d，j＝6.0hz，2h)，1.10(t，j＝7.2hz，3h)。hplc：10.741分钟；97.134％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)
mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1660]
步骤-2:7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(3-羟丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1661]
将dcm(10ml)中的7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(3-甲氧基丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例113a)(120mg，0.293mmol)的搅拌溶液冷却至0℃，并在n2气氛下，滴加bbr3(55.4μl，0.586mmol)。在0℃搅拌所得反应混合物4小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(50ml)淬灭反应混合物，并用dcm(50ml x 3)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用0-5％dcm中的甲醇通过快速柱色谱法(硅胶，230-400)纯化化合物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例113)。产率：21mg(30％)；进行lc_ms计算。对于c
20h25
n7o2：395.21；观察后：396.30；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.05(bs，2h)，7.51(d，j＝6.0hz，1h)，7.28(d，j＝6.4hz，1h)，6.71(d，j＝5.2hz，1h)，4.58(d，j＝5.2hz，1h)，3.94(d，j＝6.8hz，2h)，3.52(q，j＝5.6hz，2h)，3.41-3.36(m，2h)，2.74(d，j＝6.4hz，2h)，2.47-2.42(m，2h)，2.24(s，3h)，1.81-1.75(m，2h)，1.11(t，j＝7.2hz，3h)。hplc：9.708分钟；99.24％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1662]
实施例114:7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环戊基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1663][1664]
在室温下，在惰性气氛下，将7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(0.675g，2.36mmol)和(2-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环戊基)甲醇(0.89g，4.3mmol)溶于密封管中的ipa(75ml)中。向该溶液中，添加tea(1.98ml，14.2mmol)，并在140℃搅拌所得反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(75ml)稀释，并用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取。用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到原材料。用0-10％dcm中的甲醇通过硅胶(230-400)柱色谱法(biotage)纯化原材料，得到所需的为米白色固体的化合物。产率：0.64g(64.8％)；进行lc_ms计算。对于c
19h23
cln8o：414.17；观察后：415.25；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.39(bs，2h)，7.62(d，j＝2.0hz，1h)，6.95(t，j＝5.2hz，1h)，6.07(d，j＝2.0hz，1h)，4.56(t，j＝5.2hz，1h)，4.35(q，j＝7.6hz，1h)，3.63-3.58(m，2h)，3.39-3.34(m，1h)，3.32-3.25(m，1h)，2.84(t，j＝7.2hz，2h)，2.31-2.25(m，4h)，2.05-1.93(m，2h)，1.91-1.82(m，1h)，1.80-1.72(m，1h)，1.65-1.55(m，1h)，1.51-1.42(m，1h)。hplc：11.807分钟；98.02％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟；手性hplc：峰1：26.237分钟(48.94％)；峰2:28.814分钟(51.06％)；柱：手性
pak ia(250*4.6)mm，5μ；流动相a:0.1％n-hex中的dea；流动相b:etoh(90:10)；流速：1.0ml/分钟。
[1665]
实施例115：7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环戊基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1666][1667]
在惰性气氛下，向异丙醇(25ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(275mg，0.985mmol)的搅拌溶液中，添加(2-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环戊基)甲醇lvi(412mg，1.97mmol)和tea(0.823ml，5.91mmol)。在140℃搅拌所得反应混合物3天，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(30ml)稀释，并用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩合并的有机层，得到粗产物。用0-3％dcm中的甲醇通过combi-flash硅胶(230-400)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例115)。产率：0.18g(44.8％)；进行lc_ms计算。对于c
21h28
n8o：408.24；观察后：409.40；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.09(bs，2h)，7.61(bs，1h)，6.61(bs，1h)，6.05(s，1h)，4.58(t，j＝5.2hz，1h)，4.34(q，j＝7.6hz，1h)，3.58-3.56(m，2h)，3.38-3.36(m，2h)，2.81(t，j＝7.2hz，2h)，2.45-2.43(m，2h)，2.33-2.28(m，4h)，2.02-1.95(m，2h)，1.92-1.83(m，1h)，1.80-1.74(m，1h)，1.63-1.57(m，1h)，1.51-1.42(m，1h)，1.12(t，j＝7.2hz，3h)。hplc：12.204分钟；98.51％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1668]
实施例116:7-氨基-3-(环丙基甲基)-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1669][1670]
在室温下，在惰性气氛下，向异丙醇(10ml)中的7-氨基-3-(环丙基甲基)-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈v(0.3g，1mmol)、(2-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)甲醇xxxix(0.5g，2mmol)的搅拌溶液中，添加三乙胺(0.8ml，6mmol)。在150℃搅拌所得混合物36小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应冷却至室温，用水(20ml)
稀释，并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取。用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩合并的有机层。通过反相制备hplc(柱：ymc aqua ods(250x 20)mm，5.0μ；流动相a：10mm h2o中碳酸氢铵；流动相b：acn:meoh(1∶1))纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例116)。产率：110mg(30％)；进行lc_ms计算。对于c
22h28
n8o：420.23；观察后：421.40；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.11(bs，2h)，7.64(bs，1h)，6.69(t，j＝5.2hz，1h)，6.05(bs，1h)，4.59(t，j＝4.8hz，1h)，4.50(q，j＝8.4hz，1h)，3.60-3.54(m，2h)，3.42-3.34(m，2h)，2.84-2.80(m，3h)，2.40-2.18(m，7h)，1.79(q，j＝9.2hz，1h)，1.63-1.56(m，1h)，0.95(bs，1h)，0.35(d，j＝7.6hz，2h)，0.18-0.17(m，2h)；hplc：12.449分钟；95.40％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟；外消旋化合物：手性hplc：峰1:19.970分钟；49.75％；峰2:23.164分钟；50.25％；柱：手性pak ia(250*4.6)mm，5μ；流动相a:0.1％hex中的dea；流动相b:etoh(90:10)；流速：1.0ml/分钟。
[1671]
实施例117:7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(2-(((2-羟乙基)氨基)甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1672][1673]
步骤-1：7-氨基-5-((2-(1-(2-(溴甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例117a)
[1674]
在0℃，向二氯甲烷(5ml)中的7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例67)(0.2g，0.5mmol)的溶液中，添加pbr3(0.07ml，0.7mmol)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，用nahco3(20ml)稀释，并用二氯甲烷(20ml x 3)萃取反应混合物。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用正己烷中的乙酸乙酯(0-70％)通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例117a)。产率：(0.08g，40％)；进行lc-ms计算。对于c
18h20
brcln8：462.07；观察后：465.00；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.37(d，j＝4hz，1h)，6.33(s，1h)，4.47(d，j＝8.8hz，3h)，3.86(q，j＝4.0hz，2h)，3.58-3.50(m，2h)，3.26(d，j＝8.0hz，1h)，2.94(t，j＝4.0hz，1h)，2.56(t，j＝12.0hz，1h)，2.36(d，j＝10.8hz，4h)，2.11(d，j＝12.0hz，1h)，1.67-1.56(m，j＝8.0hz，1h)，1.26(s，2h)。
[1675]
步骤-2:7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(2-(((2-羟乙基)氨基)甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1676]
向n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的7-氨基-5-((2-(1-(2-(溴甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(0.08g，0.17mmol)的溶液中，添加二异丙基乙胺(0.075ml，0.43mmol)和2-氨基乙-1-醇(16mg，0.26mmol)。在室温下搅拌反应混合物24小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，用水(20ml)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用正己
烷中的乙酸乙酯(0-70％)通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的产物(实施例117)。产率：(0.02g，26％)；进行lc_ms计算。对于c
20h26
cln9o：443.19；观察后：444.35；[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.60-8.30(bs，2h)，7.68(s，1h)，6.99(s，1h)，6.09(s，1h)，4.42(s，2h)，3.61(s，2h)，3.39-3.32(d，j＝8.0hz，3h)，2.83(s，3h)，2.66(d，j＝8.0hz，3h)，2.34-2.28(m，5h)，1.89(d，j＝12.0hz，1h)，1.47(d，j＝8.0hz，1h)。hplc：8.168分钟；99.28％；柱：int ods3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1677]
实施例118:7-氨基-5-((2-(1-(2-(氨甲基)环戊基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1678][1679]
步骤-1：(2-(3-(2-((7-氨基-3-氯-6-氰基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-1h-吡唑-1-基)环戊基)甲基磺酸甲酯(实施例118a)
[1680]
向二氯甲烷(5ml)中的7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环戊基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例114)(0.45g，1.1mmol)的溶液中，添加三乙胺(0.68ml，4.9mmol)，并冷却至0℃。随后在0℃，添加甲烷磺酰氯(0.19ml，1.8mmol)，在室温下搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(10ml)淬灭反应，并用二氯甲烷(10ml
×
3)萃取。用盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩合并的有机层，得到为浅棕色粘性液体的粗化合物(实施例118a)。粗化合物无需任何进一步纯化用于下一步骤。产率：0.51g(95％)；进行lc_ms计算。对于c
20h25
cln8o3s：492.15；观察后：493.30；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.37(d，j＝8.0hz，1h)，6.09(s，1h)，4.39(d，j＝4.0hz，1h)，4.29-4.21(m，1h)，3.84(d，j＝8.0hz，1h)，3.32-3.23(m，3h)，2.80(s，3h)，2.35-2.30(m，2h)，2.21-1.74(m，4h)，1.35-1.25(m，5h)。
[1681]
步骤-2:7-氨基-5-((2-(1-(2-(叠氮甲基)环戊基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例118b)
[1682]
向n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的(2-(3-(2-((7-氨基-3-氯-6-氰基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-1h-吡唑-1-基)环戊基)甲基磺酸甲酯(实施例118a)(0.68g，1.4mmol)的溶液中，添加叠氮化钠(0.45g，6.9mmol)，并在80℃搅拌反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(10ml)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取。用盐水(10ml)洗涤，用无水na2so4干燥并浓缩合并的有机层，得到为棕色液体的粗化合物。用0-30％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为浅黄色油的产物(实施例118b)。产率：(0.10g，17％)；进行lc_ms计算。对于c19h22
cln
11
：439.17；观察后：440.35；[m+h]
+
。
[1683]
步骤-3：7-氨基-5-((2-(1-(2-(氨甲基)环戊基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1684]
向thf(3.6ml)和水(1.2ml)中的7-氨基-5-((2-(1-(2-(叠氮甲基)环戊基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例118b)(0.1g，0.2mmol)的溶液中，添加三苯基膦(0.09g，0.3mmol)，在室温下搅拌反应混合物10分钟。随后添加氢氧化钾(0.034g，0.607mmol)，在室温下搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，用水(10ml)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取。用盐水(10ml)洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩合并的有机层，得到原材料。用二氯甲烷中的甲醇氨(0-5％)通过硅胶(60-120目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的产物(实施例118)。产率：(0.05g，50％)；进行lc_ms计算。对于c
19h24
cln9：413.18；观察后：414.35；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ7.71(d，j＝4.0hz，5h)，6.97(d，j＝4.0hz，1h)，6.12(d，j＝4.0hz，1h)，4.36(d，j＝8.0hz，1h)，3.62(d，j＝8.0hz，2h)，2.86-2.74(m，4h)，2.42(t，j＝4.0hz，2h)，2.28(s，3h)，2.07-1.98(m，2h)，1.80(d，j＝8.0hz，1h)，1.69(m，1h)，1.43(s,1h)。hplc:98.32％。
[1685]
实施例119:7-氨基-3-氯-2-甲基-5-((2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1686][1687]
向异丙醇(10ml)中的7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xx(0.2g，0.7mmol)和2-(6-甲基吡啶-2-基)乙-1-胺(0.2g，2mmol)的溶液中，添加三乙胺xiv(0.6ml，4mmol)，并在120℃搅拌反应混合物12小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，添加水(20ml)并用乙酸乙酯(25ml x 2)萃取。用盐水(15ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在压力下浓缩合并的有机层。用0-70％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的产物(实施例119)。产率：0.121g(50％)；进行lc_ms计算。对于c
16h16
cln7：341.11；观察后：342.30；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.41(bs，2h)，7.61(t，j＝8.0hz，1h)，7.27(bs，1h)，7.10(d，j＝8.0hz，2h)，4.0-3.67(m，2h)，3.00(t，j＝8.0hz，2h)，2.49(d，j＝8.0hz，3h)，2.28(s，3h)。hplc：7.756分钟；99.21％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1688]
实施例120:7-氨基-3-氯-5-((2-(6-乙基吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1689][1690]
向异丙醇(10ml)中的2-(6-乙基吡啶-2-基)乙-1-胺xxvi(0.2g，0.7mmol)和7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xx(0.21g，1.40mmol)的溶液中，添加三乙胺(0.585ml，4.20mmol)，并在140℃搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。添加水(10ml)并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取。用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到原材料。用0-30％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(60-120目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的产物(实施例120)。产率：0.16g(63.9％)；进行lc_ms计算。对于c
17h18
cln7：355.13；观察后：356.05；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.39(bs，2h)，7.63(t，j＝8.0hz，1h)，7.19(bs，1h)，7.09(q，j＝4.0hz，2h)，3.71(q，j＝4.0hz，2h)，3.01(t，j＝8.0hz，2h)，2.74(q，j＝8.0hz，2h)，2.28(s，3h)，1.22(t，j＝8.0hz，3h)。hplc：7.991分钟；99.61％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1691]
实施例121：(+-)-7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1692]
实施例122a：(+)-7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1693]
实施例122b：(-)-7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1694][1695]
向异丙醇(5ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(150mg，0.537mol)和(4-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)四氢呋喃-3-基)甲醇lvii(227mg，1.07mmol)的溶液中，添加三乙胺(449ml，3.22mmol)。用n2气体净化所得混合物5分钟，并在140℃搅拌72小时。通过tlc分析监测反应进展。将反应混合物冷却至室温并添加水(15ml)。用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取所得混合物。用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并
减压浓缩合并的有机层。用0-3％dcm中的甲醇通过硅胶快速柱色谱法纯化原材料，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例121)。产率：0.09g(41％)；进行lc-ms计算。对于c
20h26
n8o2：410.21；观察后：411.35；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(bs，2h)，7.66(d,j＝1.6hz，1h)，6.60(t,j＝5.2hz，1h)，6.36(d,j＝1.6hz，1h)，4.85(t,j＝5.2hz，1h)，4.68-4.67(m，1h)，4.08-3.98(m，2h)，3.85-3.83(m，1h)，3.62-3.57(m，3h)，3.45(bs，2h)，2.83(t,j＝6.8hz，1h)，2.66(bs，1h)，2.47-2.43(m，2h)，2.25(s，3h)，1.12(t,j＝7.6hz，3h)；hplc：10.899分钟；97.82％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1696]
此外，对外消旋化合物(实施例121)进行手性sfc(柱名称：ig(21*250mm)，5μm；共溶剂名称：mecn:meoh(1:1)(0.1％tea)；总流速：100ml；共溶剂：27％；回压：100bar)，并分解为峰1和峰2。
[1697]
峰1(实施例122a)：(38mg)
[1698]
进行lc-ms计算。对于c
20h26
n8o2：410.21；观察后：411.35；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.12(bs，2h)，7.67(bs,1h)，6.62(bs,1h)，6.10(bs,1h)，4.85(t,j＝5.2hz，1h)，4.68-4.67(m，1h)，4.08-3.98(m，2h)，3.86-3.84(m，1h)，3.62-3.57(m，3h)，3.45(bs，2h)，2.83(t,j＝6.8hz，2h)，2.66(bs，1h)，2.47-2.43(m，2h)，2.25(s，3h)，1.12(t,j＝7.6hz，3h)；hplc：10.899分钟；99.30％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟；手性hplc：7.725；95.05％；柱名称：ig(4.6*250mm)，5μm；共溶剂名称：acn：meoh(1:1)(0.1％tea)；总流速：3g/ml；共溶剂：30％；温度：30℃；abpr压力：1500psi；比旋度([α]d)：(meoh中的c0.1)＝47.00。
[1699]
峰2(实施例122b)：(39mg)
[1700]
进行lc-ms计算。对于c
20h26
n8o2：410.21；观察后：411.35；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.11(bs，2h)，7.67(bs,1h)，6.61(bs,1h)，6.10(bs,1h)，4.85(bs,1h)，4.68-4.67(m，1h)，4.08-3.99(m，2h)，3.86-3.84(m，1h)，3.62-3.59(m，3h)，3.45(bs，2h)，2.83(t,j＝6.8hz，2h)，2.66(bs，1h)，2.47-2.43(m，2h)，2.25(s，3h)，1.12(t,j＝7.6hz，3h)；hplc：10.847分钟；98.88％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟；手性hplc：11.052分钟；98.61％；柱名称：ig(4.6*250mm)，5μm；共溶剂名称：acn:meoh(1:1)(0.1％tea)；总流速：3g/ml；共溶剂：30％；温度：30℃；abpr压力：1500psi；比旋度([α]d)：(meoh中的c0.1)＝-38.80。
[1701]
实施例123：7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(3-(羟甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1702][1703]
向异丙醇(10ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.2g，0.716mmol)的搅拌溶液中，添加(3-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环丁
基)甲醇lviii(0.3g，1mmol)。用n2气体净化混合物，添加三乙胺(0.5ml，4mmol)。在140℃搅拌所得混合物48小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(20ml)稀释，用乙酸乙酯(25ml x 2)萃取。用盐水(15ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用正己烷中的乙酸乙酯(0-50％)通过combi-flash(硅胶230-400)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为浅黄色固体的化合物(实施例123)。产率：45mg(20％)；进行lc_ms计算。对于c
20h26
n8o：394.22；观察后：395.35；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(bs，2h)，7.69-7.66(m，1h)，6.64(bs，1h)，6.09-6.06(m，1h)，4.82(t，j＝8.0hz，1h)，4.67(bs，1h)，3.59-3.49(m，5h)，2.84(t，j＝6.8hz，2h)，2.45(bs，2h)，2.33(bs，2h)，2.24(s，3h)，2.21-2.19(m，2h)，1.12(t，j＝7.2hz，3h)。hplc：11.415分钟；97.65％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1704]
实施例124:7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(1-(2-羟乙基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1705][1706]
向密封管中的异丙醇(5ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.3g，1mmol)和2-(1-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)乙-1-醇liv(0.4g，2mmol)的搅拌溶液中，添加三乙胺(0.3g，3mmol)，并在150℃搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取。用无水na2so4干燥并减压浓缩合并的有机层。用0-70％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例124)。产率：0.12g(30％)；进行lc_ms计算。对于c
20h26
n8o：394.22；观察后：395.35；[m
+
+1]。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.09(bs，2h)，7.61(s，1h)，6.57(s，1h)，6.03(s，1h)，4.37(t，j＝6.4hz，1h)，3.57(q，j＝6.4hz，2h)，3.33-3.28(m，2h)，2.81(t，j＝6.4hz，2h)，2.46-2.43(m，2h)，2.24(s，3h)，1.86(t，j＝6.4hz，2h)，1.13-1.07(m，5h)，0.90(s，2h)。hplc：11.38分钟；99.24％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈。
[1707]
实施例125：7-氨基-5-((2-(1-(2-氨乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1708][1709]
步骤-1：叔丁基(2-(3-(2-((7-氨基-3-氯-6-氰基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)乙基)氨基甲酸酯(实施例125a)。向2-丙醇(5ml)中的7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xx(150mg，0.525mmol)的搅拌溶液中，添加三乙胺(319mg，439μl，3.15mmol)和叔丁基(2-(3-(2-氨乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)乙基)氨基甲酸酯lix，并在140℃搅拌反应混合物24小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，过滤沉淀的固体，用meoh和二乙醚洗涤，得到所需的为米白色固体的纯产物(实施例125a)。产率：150mg(59％)。进行lc_ms计算。对于c
22h27
cln8o3：486.18；观察后：487.35；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.31(bs，2h)，7.36-7.29(m，2h)，7.07(s，1h)，6.88(s，1h)，6.15(t，j＝6.4hz，1h)，5.14(bs，1h)，3.92(s，2h)，3.54-3.53(m，2h)，3.24-3.23(m，2h)，2.74(t，j＝6.0hz，2h)，2.27(s，3h)，1.33(s，9h)。
[1710]
步骤-2:7-氨基-5-((2-(1-(2-氨乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈盐酸盐
[1711]
将二氧六环(5ml)中的叔丁基(2-(3-(2-((7-氨基-3-氯-6-氰基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)乙基)氨基甲酸酯(实施例125a)(150mg，0.308mmol)的搅拌溶液冷却至0℃，并添加二氧六环(112mg，770μl，3.08mmol)中的4.0m氯化氢。在室温下搅拌反应混合物24小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物，用二乙醚(2ml x 2)洗涤所得固体，得到为米白色固体(hcl盐)的标题化合物(实施例125)。产率：100mg(84.03％)；进行lc_ms计算。对于c
17h19
cln8o：386.13；观察后：387.35；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.38(bs，2h)，8.09(bs，2h)，7.57(bs，1h)，7.37(bs，1h)，7.06(bs，1h)，6.25(bs，1h)，4.60(bs，2h)，4.17(s，2h)，3.16(s，2h)，2.76(s，2h)，2.27(s，3h)。hplc：纯度＝99.18％；rt＝7.827分钟；柱：int ods 3v-c18(4.6x250)mm，5μ；流动相a：水中0.1％甲酸；流动相b：乙腈。
[1712]
实施例126:7-氨基-5-((2-(1-(2-氨乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1713][1714]
步骤-1：叔丁基(2-(3-(2-((7-氨基-6-氰基-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)乙基)氨基甲酸酯(实施例126a)
[1715]
向7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(200mg，0.716mmol)在2-丙醇(5ml)中的搅拌溶液中，添加三乙胺(435mg，599μl，4.30mmol)和叔丁基(2-(3-(2-氨乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)乙基)氨基甲酸酯lix(423mg，1.50mmol)，并在140℃搅拌反应混合物24小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。用1-5％meoh在dcm中通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化去除溶剂后获得的残留物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例126a)。产率：180mg(52％)。进行lc_ms计算。对于c
24h32
n8o3：480.25；观察后：481.35；[m+h]
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.05(s，2h)，7.36-7.270(m，2h)，6.87(s，1h)，6.71(s，1h)，6.15(t，j＝6.4hz，1h)，3.92(s，2h)，3.51(t，j＝4.8hz，2h)，3.23(d，j＝4.8hz，2h)，2.73(s，2h)，2.45(d，j＝7.6hz，2h)，2.24(s，3h)，1.33-1.23(m，9h)，1.10(t，j＝7.2hz，3h)。
[1716]
步骤-2:7-氨基-5-((2-(1-(2-氨乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈盐酸盐
[1717]
将二氧六环(5ml)中的叔丁基(2-(3-(2-((7-氨基-6-氰基-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)乙基)氨基甲酸酯(实施例126a)(180mg，0.375mmol)的搅拌溶液冷却至0℃，并添加二氧六环(137mg，936μl，3.75mmol)中的4.0m氯化氢。在室温下搅拌反应混合物24小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物减压浓缩，用二乙醚(2ml x 2)洗涤所得固体，得到为米白色固体(hcl盐)的标题化合物(实施例126)。产率：(120mg，84％)；进行lc_ms计算。对于c
19h24
n8o：380.20；观察后：381.35；[m+h]
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.23(s，2h)，8.06(s，2h)，7.58(d，j＝6.0hz，1h)，7.38(d，j＝6.0hz，1h)，6.94(s，1h)，6.27(t，j＝6.0hz，1h)，4.16(s，2h)，3.56(m，4h)，3.17(d，j＝4.8hz，2h)，2.77(s，2h)，2.25(s，3h)，1.11(t，j＝7.2hz，3h)。hplc:97.69％。
[1718]
实施例127:7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1719][1720]
向2-丙醇(20ml)中的7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xx(0.15g，0.53mmol)的搅拌溶液中，添加(4-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)四氢呋喃-3-基)甲醇lvii(0.20g，0.95mmol)。用n2气体净化混合物5分钟，并添加tea(0.44ml，3.2mmol)。在140℃搅拌密封管中的所得混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应冷却至室温，并用水(20ml)稀释反应混合物。用乙酸乙酯(25ml x 3)萃取混合物。用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用0-3％甲醇在dcm中通过biotage(230-400硅胶)纯化原材料，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例127)。产率：78mg(36％)；进行lc_ms计算。对于c
18h21
cln8o2：416.14；观察后：417.30；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.40(bs，2h)，7.67(s，1h)，6.95(bs，1h)，6.12(bs，1h)，4.86(bs，1h)，4.69-4.68(m，1h)，4.08-3.99(m，2h)，3.86-3.83(m，1h)，3.62-3.59(m，3h)，3.45(bs，2h)，2.84(t，j＝7.2hz，2h)，2.68(bs，1h)，2.28(s，3h)。hplc：10.616分钟；99.62％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1721]
实施例128：7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-((3-羟基环丁基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1722][1723]
向密封管中的异丙醇(6ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(200mg，0.716mmol)的搅拌溶液中，添加tea(0.599ml，4.30mmol)和3-(2-氨乙基)-1-((3-羟基环丁基)甲基)吡啶-2(1h)-酮lx(350mg，1.58mmol)。在140℃搅拌所得混合物48小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(25ml)稀释反应，并用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用dcm中的甲醇(0-5％)洗脱化合物，通过快速柱色谱法(硅胶230-400)纯化，得到所需的为米白色固体的化合物lx。产率：15mg(5％)；进行lc_ms计算。对于c
22h27
n7o2：421.22；观察后：422.35；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.05(bs，2h)，7.50(bs，1h)，7.26(bs，1h)，6.69(bs，1h),6.13(bs，1h)，5.00(bs，1h)，3.89(bs，3h)，3.51(bs，2h)，2.73-2.67(m，2h)，2.24-2.15(m，7h)，1.57
(bs，2h)，1.24(bs，1h)，1.10(bs，3h)。hplc：9.608分钟；96.45％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1724]
实施例129:7-氨基-5-((2-(1-(3-氨丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1725][1726]
步骤-1：叔丁基(3-(3-(2-((7-氨基-3-氯-6-氰基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)氨基甲酸酯(实施例129a)
[1727]
向异丙醇(10ml)中的7-氨基-3-氯-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈xx(0.3g，1.05mmol)的溶液中，添加三乙胺(0.878ml，6.30mmol)和叔丁基(3-(3-(2-氨乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)氨基甲酸酯lxi(0.682g，2.31mmol)。在140℃搅拌反应混合物48小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应冷却至室温并添加水(10ml)。用乙酸乙酯(50ml x 2)萃取混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用甲醇(0-10％)在二氯甲烷中通过硅胶(230-400目)纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的产物(实施例129a)。产率：0.3g(50.0％)；进行lc_ms计算。对于c
23h29
cln8o3：500.99；观察后：501.40；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.35(s，2h)，7.56(d，j＝6.4hz，1h)，7.28(d，j＝6.4hz，1h)，7.07(t，j＝4.8hz，1h)，6.85(s，1h)，6.17(t，j＝6.8hz，1h)，3.88(t，j＝6.8hz，2h)，3.55(t，j＝6.4hz，2h)，2.92(d，j＝6hz，2h)，2.74(t，j＝6.8hz，2h)，2.27(s，3h)，1.74(t，j＝6.8hz，2h)，1.34(m，9h)。
[1728]
步骤-2:7-氨基-5-((2-(1-(3-氨丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1729]
向1,4-二氧六环(4ml)中的叔丁基(3-(3-(2-((7-氨基-3-氯-6-氰基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)氨基甲酸酯(实施例129a)(0.3g，0.599mmol)的溶液中，添加二氧六环(0.30ml，1.20mmol)中的4m hcl，并在室温下搅拌2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，浓缩，用二乙醚和正戊烷研磨并干燥反应混合物，得到所需的为米白色固体的产物(实施例129)。产率：0.125g(52.1％)；进行lc_ms计算。对于c
18h21
cln8o：400.15；观察后：401.3；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.38(s，2h)，8.16(bs，3h)，7.67(s，1h)，7.33(s,1h)，7.11(s，1h)，6.23(s，1h)，4.03(s，2h)，3.57(s，2h)，2.76(s，3h)，2.27(s，3h)，2.00(s，2h)。hplc：7.796分钟；99.01％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1730]
实施例130：7-氨基-3-溴-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
6-腈(实施例131a)(0.4g，0.61mmol)的溶液中，添加tbaf(1.22ml，在thf中1m，1.22mmol)，在室温下搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，添加nahco3饱和溶液(20ml)并过滤固体，得到所需的为米白色固体的标题产物(实施例131)。产率：0.19g(75％)；进行lc_ms计算。对于c
19h21
f2n7o2：417.17；观察后：418.30；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.38(bs，2h)，7.48-6.90(m，4h)，6.14(s，1h)，4.85(s，1h)，3.95(s，2h)，3.63-3.54(m，4h)，2.76(s，3h)，1.15(s，3h)。hplc：10.959分钟；99.46％；柱：int ods3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1739]
实施例132：(+-)-7-氨基-5-((2-(1-(4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1740]
实施例133a：(+)-7-氨基-5-((2-(1-(4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1741]
实施例133b：(-)-7-氨基-5-((2-(1-(4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1742][1743]
向异丙醇(20ml)中的(4-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)四氢呋喃-3-基)甲醇lvii(0.2g，0.8mmol)和7-氨基-2,3-二甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈i(0.3g，2mmol)的溶液中，添加三乙胺(0.8ml，6mmol)，并在140℃搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，添加水(20ml)并用乙酸乙酯(25ml x 3)萃取。用盐水(25ml)洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩合并的有机层，得到原材料。用甲醇二氯甲烷(0-3％)通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的产物(实施例132)。产率：0.3g(46.0％)；进行lc_ms计算。对于c
19h24
n8o2：396.20；观察后：397.35；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.11(bs，2h)，7.67(d，j＝2.0hz，1h)，6.58(t，j＝5.2hz，1h)，6.11(d，j＝2.0hz，1h)，4.85(t，j＝5.2hz，1h)，4.67(m，1h)，4.08-3.99(m，2h)，3.87-3.83(m，1h)，3.62-3.59(m，3h)，3.57-3.42(m，2h)，2.83(t，j＝8.0hz，2h)，2.69-2.65(m，1h)，2.23(s，3h)，1.97(s，3h)。hplc：10.060分钟；95.02％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈。
[1744]
此外，对外消旋化合物(实施例132)进行手性sfc(柱名称：手性pak ig(250*21)mm，5μ；流动相a:0.1％hex中的dea；流动相b:etoh(70:30)；流速：1.0ml/分钟)，并分解为峰1(实施例133a)和峰2(实施例133b)。
[1745]
峰1(实施例133a)：产率：37mg。进行lc_ms计算。对于c
19h24
n8o2：396.20；观察后：397.35；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.11(bs，2h)，7.67(bs，1h)，6.58(t，j＝5.2hz，
1h)，6.12(bs，1h)，4.85(t，j＝5.2hz，1h)，4.69-4.67(m，1h)，4.08-3.99(m，2h)，3.87-3.83(m，1h)，3.62-3.56(m，3h)，3.46-3.42(m，2h)，2.83(t，j＝8.0hz，2h)，2.69-2.65(m，1h)，2.23(s，3h)，1.97(s，3h)。hplc：9.942分钟；99.40％；柱：int ods3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；手性hplc：15.018分钟；100％；柱名称：手性pak ig(250*4.6)mm，5μ；流动相a:0.1％hex中的dea；流动相b:etoh(70:30)；流速：1.0ml/分钟；共溶剂：30％；温度：30℃；abpr压力：1500psi；流速：1.0ml/分钟。
[1746]
峰2(实施例133b)：产率：31.6mg。进行lc_ms计算。对于c
19h24
n8o2：396.2；观察后：397.35；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(bs，2h)，7.67(s，1h)，6.58(bs，1h)，6.12(s，1h)，4.85(t，j＝5.2hz，1h)，4.68(d，j＝6.0hz，1h)，4.08-3.99(m，2h)，3.87-3.83(m，1h)，3.62-3.58(m，3h)，3.46(bs，2h)，2.83(t，j＝6.8hz，2h)，2.67(bs，1h)，2.23(s，3h)，1.97(s，3h)。hplc：9.947分钟；96.76％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟；手性hplc：19.618分钟；97.13％；柱名称：手性pak ig(250*4.6)mm，5μ；流动相a:0.1％hex中的dea；流动相b:etoh(70:30)；流速：1.0ml/分钟；共溶剂：30％；温度：30℃；abpr压力：1500psi。
[1747]
实施例134：2-(((2-(3-(2-((7-氨基-6-氰基-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)甲基)氨基)乙酰胺
[1748][1749]
向乙腈(5ml)中的7-氨基-5-((2-(1-(2-(氨甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例109)(150mg，0.381mmol)的搅拌溶液中，添加k2co3(79.0mg，0.572mmol)，在室温下搅拌所得混合物5分钟。随后在0℃添加2-氯乙酰胺(cas:79-07-2，39.2mg，0.419mmol)，并在100℃搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取。用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用甲醇(0-10％)在dcm中通过硅胶(230-400)快速柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例134)。产率：25mg(14.5％)；进行lc_ms计算。对于c
23h31
n9o：450.26；观察后：449.30；[m-h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(s，2h)，7.68(s，1h)，7.21(s，1h)，7.01(s，1h)，6.66(s，1h)，6.07(s，1h)，4.45(d，j＝7.6hz,1h)，3.48(s，3h)，2.96(s，2h)，2.83(s，4h)，2.38-2.24(m，7h)，1.89(s，1h)，1.48(s，2h)，1.12(bs，4h)。hplc：8.133分钟；95.40％；柱：int ods3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈。
[1750]
实施例135：7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(6-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6腈
[1751][1752]
步骤-1：7-氨基-5-((2-(6-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例135a)
[1753]
向异丙醇(10ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.48g，1.7mmol)的搅拌溶液中，添加三乙胺(1.4ml，10mmol)，并在密封管中用n2气体净化所得混合物5分钟。随后添加2-(6-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)乙-1-胺lxiii(1.6g，3.4mmol)，在140℃搅拌反应混合物48小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应冷却至室温，并用水(50ml)淬灭。用dcm(100ml x 3)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到所需的为浅黄色粘性液体的化合物(实施例135a)。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：1.0g(90.9％)；进行lc_ms计算。对于c
35h38
f3n7osi：657.29；观察后：656.40；[m-h]
+
。
[1754]
步骤-2:7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(6-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1755]
向thf(70ml)中的7-氨基-5-((2-(6-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2，2-三氟乙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1，5-a]并嘧啶-6-腈(实施例135a)(1g，2mmol)的搅拌溶液中，添加tbaf(4ml，在thf中1m，4mmol)。在室温下搅拌反应混合物24小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用nahco3饱和溶液(50ml)淬灭，并用dcm(100ml x 3)萃取反应。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。粗产物用1-5％dcm中的meoh通过硅胶(230-400)柱色谱法纯化，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例135)。产率：400mg(66.0％)；进行lc_ms计算。对于c
19h20
f3n7o：419.17；观察后：420.10；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.12(bs，2h)，7.83(t，j＝7.6hz，1h)，7.47(d，j＝8.0hz，1h)，7.33(d，j＝7.6hz，1h)，6.96(d，j＝5.6hz,1h)，6.92(bs，1h)，5.16(t，j＝7.2hz，1h)，3.68(t，j＝4.8hz，2h)，3.06(t，j＝6.4hz，2h)，2.50-2.43(m，2h)，2.25(s，3h)，1.12(t，j＝7.6hz，3h)；hplc：纯度＝98.69％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；保留时间＝12.84分钟；
[1756]
实施例136:7-氨基-5-((2-(1-(3-氨丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1757][1758]
步骤-1：叔丁基(3-(3-(2-((7-氨基-6-氰基-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)氨基甲酸酯(实施例136a)
[1759]
向密封管中的异丙醇(6ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(180mg，0.644mmol)的搅拌溶液中，添加三乙胺(391mg，539μl，3.87mmol)和叔丁基(3-(3-(2-氨乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)氨基甲酸酯lxi(381mg，1.29mmol)。在140℃搅拌反应混合物48小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，添加水(15ml)并用乙酸乙酯(25ml x 2)萃取。用无水硫酸钠干燥并真空浓缩合并的有机层。用dcm中的甲醇(0-10％)通过快速柱色谱法(硅胶，230-400)纯化化合物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例136a)。产率：95mg(30％)；进行lc_ms计算。对于c
25h34
n8o3：494.28；观察后：495.20；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.05(bs，2h)，7.55(d，j＝6.4hz，1h)，7.27(d，j＝6.4hz，1h)，6.84(bs，1h)，6.16(t，j＝6.8hz，1h)，3.90-3.87(m，3h)，3.52-3.50(m，2h)，2.92(d，j＝6.0hz，2h)，2.73(t，j＝6.4hz，2h)，2.45-2.41(m，2h)，2.24(s，3h)，1.74(t，j＝6.4hz，2h)，1.38(bs，9h)，1.10(t，j＝7.2hz，3h)。
[1760]
步骤-2:7-氨基-5-((2-(1-(3-氨丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1761]
在0℃，惰性气氛下，向1,4-二氧六环(3ml)中的叔丁基(3-(3-(2-((7-氨基-6-氰基-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)氨基甲酸酯(实施例136a)(95mg，0.19mmol)的搅拌溶液中，滴加二氧六环(9.4μl，0.38mmol)中的4m hcl。在室温下搅拌混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，添加碳酸氢钠饱和溶液(5ml)并用dcm(25ml x 2)萃取。用无水硫酸钠干燥并真空浓缩合并的有机层，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例136)。产率：35mg(46％)；进行lc_ms计算。对于c
20h26
n8o：394.22；[m+h]
+
；观察后：395.40；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.03(bs，4h)，7.63(d，j＝6.0hz，1h)，7.31(d，j＝6.8hz，1h)，6.71(t，j＝5.2hz，1h)，6.22(t，j＝6.8hz，1h)，4.01(t，j＝6.8hz，2h)，3.55-3.50(m，2h)，3.66-3.64(m，2h)，2.77(t，j＝6.8hz，4h)，2.44-2.42(m，2h)，2.25(s，3h)，1.98(t，j＝6.8hz，1h)，1.11(t，j＝7.6hz，2h)；hplc：纯度＝98.23％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；保留时间＝7.972分钟；流速：1.0ml/分钟。
[1762]
实施例137:7-氨基-3-(环丁基甲基)-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1763][1764]
将7-氨基-3-(环丁基甲基)-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈lxiv(130mg，0.407mmol)和(1-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲醇xxiv(184mg，1.02mmol)溶解在密封管中的异丙醇(10ml)中。向该溶液中，添加tea(0.340ml，2.44mmol)，并在150℃搅拌反应混合物36小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应冷却至室温并减压浓缩。将残留物溶于水(10ml)中并用乙酸乙酯(10ml x 3)萃取。用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥合并的有机层。减压浓缩溶液，用0-5％dcm中的甲醇通过快速柱色谱法
(biotage)纯化原材料，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例137)。产率：60mg(35％)；进行lc_ms计算。对于c
22h28
n8o：420.24；观察后：421.35；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.09(bs，2h)，7.62(s，1h)，6.64(t，j＝5.2hz，1h)，6.04(s，1h)，4.88(t，j＝6.0hz，1h)，3.60-3.54(m，4h)，2.81(t，j＝7.2hz，2h)，2.59-2.50(m，3h)，2.23(s，3h)，1.92(bs，2h)，1.78-1.67(m，4h)，1.09(d，j＝6.8hz，2h)，0.96(t，j＝4.8hz，2h)；hplc：纯度＝97.23％；柱：int ods 3v-c18(4.6x250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；保留时间＝12.68分钟。
[1765]
实施例138:7-氨基-5-((2-(1-(3-羟丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1766][1767]
步骤-1:7-氨基-5-((2-(1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例138a)
[1768]
向异丙醇(5ml)中的7-氨基-2,3-二甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈i(0.25g，0.94mmol)的搅拌溶液中，添加三乙胺(0.57g，0.79ml，5.7mmol)和3-(2-氨乙基)-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)吡啶-2(1h)-酮lxii(1.2g，2.8mmol)，并在120℃搅拌反应混合物48小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并用水(50ml)淬灭。用乙酸乙酯(25ml x 3)萃取所得混合物，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到所需的为黄色液体的化合物(实施例138a)。产率：(0.25g，43.1％)；进行lc_ms计算。对于c
35h41
n7o2si：619.31；观察后：620.30；[m+h]
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.80-7.71(m，2h)，7.65-7.64(d，2h)，7.44-7.38(m，8h)，7.24-7.20(m，2h)，6.96(d，j＝8.8hz，1h)，6.10(t，j＝7.6hz，1h)，4.15-4.09(m，2h)，3.87-3.85(m，2h)，3.68(t，j＝5.2hz，2h)，3.08(s，2h)，2.79-2.76(m，2h)，2.05(s，3h)，1.97(s，3h)，1.08(s，9h)。
[1769]
步骤-2:7-氨基-5-((2-(1-(3-羟丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1770]
向thf(10ml)中的7-氨基-5-((2-(1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例138a)(0.25g，0.40mmol)的搅拌溶液中，添加tbaf(0.8ml，在thf中1m，0.81mmol)，并在室温下搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用nahco3饱和溶液(200ml)淬灭反应混合物并用dcm(300ml x 3)萃取，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用meoh(1-5％)在dcm中通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化去除溶剂后获得的残留物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例138)。产率：0.080g(52％)；进行lc_ms计算。对于c
19h23
n7o2：381.19；观察后：382.30；[m+h]
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.05(s，2h)，8.51(d，j＝6.0hz，1h)，7.28(d，j＝6.0hz，1h)，6.69(s，1h)，6.16(t，j＝6.8hz，1h)，4.58(t，j＝4.8hz，1h)，3.94(t，j＝6.8hz，2h)，3.53(d，j＝5.6hz，2h)，3.38(s，j＝5.6hz，2h)，2.74(t，j＝6.4hz，2h)，2.22(s，3h)，1.95(s，3h)，1.78(t，j＝6.4hz，2h)。hplc：rt＝9.176分钟；纯
度＝95.99％；柱：int ods3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈。
[1771]
实施例139:7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(2-羟乙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1772][1773]
步骤-1：7-氨基-5-((2-(6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例139a)
[1774]
在氮气气氛下，向2-丙醇(20ml)中的2-(6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶-2-基)乙-1-胺lxv(0.26g，0.93mmol)的搅拌溶液中，添加7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.52g，1.9mmol)和三乙胺(0.28g，0.39ml，2.8mmol)。在140℃搅拌所得混合物24小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并用水(30ml)稀释，然后用乙酸乙酯(45ml x 2)萃取。用25ml盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩合并的有机层。用0-15％乙酸乙酯在正己烷中通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化去除溶剂后得到的残留物，得到所需的为浅黄色粘性液体的化合物(实施例139a)。产率：(0.2g，40％)；进行lc_ms计算。对于c
25h37
n7osi：479.28；观察后：480.45；[m+h]
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.51(t，j＝7.6hz，1h)，7.08(d，j＝7.6hz，1h)，7.00(d，j＝7.6hz，1h)，6.44(bs，1h)，5.94(bs，2h)，4.01(t，j＝6.0hz，2h)，3.87(q，j＝6.0hz，2h)，3.08-3.02(m，4h)，2.56(q，j＝7.2hz，2h)，2.32(s，3h)，1.19(t，j＝6.0hz，3h)，0.86(s，9h)，0.08(s，6h)。
[1775]
步骤-2:7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(2-羟乙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1776]
向thf(10ml)中的7-氨基-5-((2-(6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例139a)(0.20g，0.42mmol)的搅拌溶液中，添加tbaf(0.84ml，在thf中1m，0.84mmol)，在室温下搅拌反应混合物16小时。通过tlc监测反应进展。用水(20ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(30ml)萃取。用无水硫酸钠干燥并真空浓缩合并的有机层，得到所需化合物。用正戊烷(5ml)洗涤粗化合物，得到所需的为米白色固体的纯产物(实施例139)。产率：0.11g(72％)；进行lc_ms计算。对于c
19h23
n7o：365.19；观察后：366.35；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(bs，2h)，7.62(t，j＝7.6hz，1h)，7.11-7.10(m，2h)，6.85(t，j＝4.8hz，1h)，4.61(bs，1h)，3.74(q，j＝6.4hz，2h)，3.66(q，j＝6.4hz，2h)，3.01(t，j＝6.4hz，2h)，2.88(t，j＝6.4hz，2h)，2.47-2.44(m，2h)，2.25(s，3h)，1.13(t，j＝7.6hz，3h)。hplc：7.892分钟；96.98％；柱：int ods 3v-c18(4.6x150)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈。
[1777]
实施例140:7-氨基-2,3-二甲基-5-((2-(6-甲基吡嗪-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1778][1779]
向2-丙醇(6ml)中的7-氨基-2,3-二甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈i(300mg，1.13mmol)的搅拌溶液中，添加三乙胺(687mg，946μl，6.79mmol)和2-(6-甲基吡嗪-2-基)乙-1-胺lxvi(341mg，2.49mmol)，并在140℃搅拌反应混合物24小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(25ml)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用0-5％dcm中的甲醇通过硅胶(230-400)柱色谱法纯化粗残留物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例140)。产率：(100mg，27％)；进行lc_ms计算。对于c
16h18
n8：322.16；观察后：323.30；[m+h]
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.35(d，j＝6.4hz，2h)，8.11(bs，2h)，6.82(s，1h)，3.70(d，j＝6.4hz，2h)，3.04(t，j＝6.4hz，2h)，2.48(s，3h)，2.23(s，3h)，1.95(s，3h)。hplc：rt＝10.813分钟；纯度＝97.81％；柱：int ods 3v-c18(4.6x250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈。
[1780]
实施例141:7-氨基-5-((2-(1-(3-氨丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1781][1782]
步骤-1：叔丁基(3-(3-(2-((7-氨基-6-氰基-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)氨基甲酸酯(实施例141a)
[1783]
在密封管中，n2气氛下，向异丙醇(5ml)中的7-氨基-2,3-二甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈i(170mg，64μmol)的搅拌溶液中，添加tea(536μl，3.84mmol)和叔丁基(3-(3-(2-氨乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)氨基甲酸酯lxi(284mg，961μmol)。在120℃搅拌反应混合物36小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应冷却至室温，并减压浓缩反应混合物。用0-3％meoh/dcm通过柱色谱法(硅胶；230-400目)纯化残留化合物，得到所需的为米白色固体的产物(实施例141a)。产率：150mg(49％)；进行lc_ms计算。对于c
24h32
n8o3：480.50；观察后：481.40；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):8.05(bs，2h)，7.55(d，j＝6.0hz，1h)，7.27(d，j＝5.6hz，1h)，6.85(s，1h)，6.69(t，j＝5.2hz，1h)，6.16(t，j＝6.8hz，1h)，3.88(t，j＝6.8hz，2h)，3.52(q，j＝6.4hz，2h)，2.92(d，j＝6.0hz，2h)，2.73(t，j＝6.8hz，2h)，2.28(s，3h)，1.98(s，3h)，1.73(t，j＝6.8hz，2h),1.37(s，9h)。
[1784]
步骤-2:7-氨基-5-((2-(1-(3-氨丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈盐酸盐
[1785]
将1-4-二氧六环(5ml)中的叔丁基(3-(3-(2-((7-氨基-6-氰基-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)氨基甲酸酯(实施例141a)(150mg，312μmol)的溶液冷却至0℃，并添加二氧六环(780μl，4mol，3.12mmol)中的氯化氢。在室温下搅拌反应混合物16小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，用二乙醚(2ml x 2)洗涤减压浓缩的反应混合物和获得的固体，得到所需的为米白色固体的产物(实施例141)。产率：74.1mg(57％)；进行lc_ms计算。对于c
17h19
n7：380.20；观察后：381.35；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):8.35(bs，2h)，7.96(bs，3h)，7.67(d，j＝6.0hz，1h)，7.39(d，j＝6.0hz，1h)，6.28(t，j＝6.8hz,1h)，4.03(t，j＝6.4hz，2h)，3.54(d，j＝6.4hz，2h)，2.76(t，j＝6.8hz，4h)，2.24(s，3h)，2.03-1.96(m，5h)；hplc：7.617分钟；95.87％；柱：int ods3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1786]
实施例142:7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-(2-(甲硫基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1787][1788]
向密封管中的ipa(50ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(4g，0.01mol)的搅拌溶液中，添加tea(12.5ml，0.09mol)和3-(2-氨乙基)-1-(2-(甲硫基)乙基)吡啶-2(1h)-酮lxvii(7g，0.03mol)。在140℃搅拌反应混合物48小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应冷却至室温并添加水(50ml)。用乙酸乙酯(100ml x 3)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层，得到粗化合物。用0-5％dcm中的甲醇通过快速柱色谱法(硅胶，230-400)纯化粗化合物，得到所需的为黄色固体的化合物。产率：2.0g(30％)；进行lc_ms计算。对于c
20h25
n7os：411.18；观察后：412.25；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.04(bs，2h)，7.58(d，j＝5.2hz，1h)，7.31(s，j＝4.8hz，1h)，6.70(s，1h)，6.17(s，1h)，4.07(s，2h)，3.52(s，2h)，2.75-2.67(m，4h)，2.44(d，j＝7.2hz，2h)，2.23(s，3h)，2.06(s，3h)，1.67(d，j＝6.4hz，3h)。hplc：11.96分钟；99.40％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1789]
实施例143：外消旋(+-)7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1790]
实施例144a：(+)7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1791]
实施例144b：(-)7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1792][1793]
将乙酸(5ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-(2-(甲硫基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例142)(0.230g，0.559mmol)的溶液冷却至0℃，并添加h2o2(205μl，6.71mmol)。在室温下搅拌反应混合物24小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用nahco3饱和溶液(20ml)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100ml x 3)萃取。减压浓缩合并的有机层。用0-3％meoh/dcm通过柱色谱法(硅胶230-400目)纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例143)。产率：180mg(75％)；进行lc_ms计算。对于c
20h25
n7o2s：427.18；观察后：428.30；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.04(bs，2h)，7.56(d，j＝6.0hz，1h)，7.31(d，j＝5.6hz，1h)，6.67(s，1h)，6.21(d，j＝6.4hz，1h)，4.33(t，j＝6.0hz，1h)，4.15(t，j＝6.4hz，1h)，3.51(d，j＝4.4hz，2h)，3.22(m，2h)，3.06-3.02(m，1h)，2.75(s，2h)，2.60(s，2h)，2.49-2.41(m，2h)，2.23(s，3h)，1.10(t，j＝6.8hz，3h)；hplc：9.537分钟；99.04％；柱：int ods3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1794]
此外，对外消旋化合物(实施例143)进行手性sfc(柱：ic(21*250)mm，5μm；共溶剂名称：meoh；共溶剂：40％；abpr压力：1500psi)，并分解为峰1(实施例144a)和峰2(实施例144b)。手性中心的绝对立体化学是未知的。
[1795]
峰1(实施例144a)：
[1796]
产率：16.2mg；进行lc_ms计算。对于c
20h25
n7o2s：427.18；观察后：428.30；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.07(bs，2h)，7.56(q，j＝1.6hz，1h)，7.32(q，j＝1.6hz，1h)，6.70(t，j＝5.2hz，1h)，6.21(t，j＝6.8hz，1h)，4.36-4.30(m，1h)，4.15-4.14(m，1h)，3.52(q，j＝6.4hz，2h)，3.26-3.16(m，1h)，3.07-2.99(m，1h)，2.75(t，j＝6.8hz，2h)，2.60(s，3h)，2.45-2.42(m，2h)，2.24(s，3h)，1.10(t，j＝7.6hz，3h)；hplc：9.468分钟；99.20％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；手性hplc：8.582分钟；100％；柱名称：ic(4.6*250)mm，5μm；共溶剂名称：meoh；总流速：3g/ml；共溶剂：40％；温度：30℃；abpr压力：1500psi；比旋度([α]d)：(meoh中的c0.1)＝75.62。
[1797]
峰2(实施例144b)：
[1798]
产率：16.2mg。进行lc_ms计算。对于c
20h25
n7o2s：427.18；观察后：428.30；[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.06(bs，2h)，7.57(d，j＝6.0hz，1h)，7.32(d，j＝6.0hz，1h)，6.69(bs，1h)，6.21(t，j＝6.8hz，1h)，4.34-4.32(m，1h)，4.18-4.16(m，1h)，3.53-3.52(m，2h)，3.26-3.21(m，1h)，3.06-3.10(m，1h)，2.77(bs，2h)，2.60(s，3h)，2.45-2.42(m，2h)，2.24(s，3h)，1.11(t，j＝7.6hz，3h)；hplc：9.436分钟；97.05％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；手性hplc：9.293分钟；97.46％；柱名称：ic(4.6*250)mm，5μm；共溶剂名称：meoh；总流速：3g/ml；共溶剂：40％；温度：30℃；abpr压力：1500psi；比旋度([α]d)：(meoh中的c0.1)＝-48.96。
[1799]
实施例145:n-(3-(3-(2-((7-氨基-6-氰基-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)乙酰胺
[1800][1801]
在n2气氛下，向密封管中的ipa(6ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(100mg，358μmol)的搅拌溶液中，添加tea(299μl，2.15mmol)和n-(3-(3-(2-氨乙基)-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙基)乙酰胺lxviii(212mg，895μmol)。在140℃搅拌反应混合物48小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应冷却至室温并用水(50ml)淬灭。用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用dcm中的甲醇(0-5％)通过快速柱色谱法(硅胶，230-400)纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例145)。产率：120mg(77％)；进行lc_ms计算。对于c
22h28
n8o2：436.23；观察后：437.40；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.05(bs，2h)，7.85(s，1h)，7.56(d，j＝6.4hz，1h)，7.27(d，j＝6.4hz，1h)，6.72(s，1h)，6.17(t，j＝6.8hz，1h)，3.89(t，j＝6.4hz，2h)，3.52(d，j＝5.2hz，2h)，3.03(q，j＝6.4hz，2h)，2.74(t，j＝6.0hz，2h)，2.43(t，j＝7.2hz，2h)，2.24(s，3h)，1.80-1.74(m，5h)，1.11(t，j＝7.2hz，3h)；hplc：9.668分钟；98.89％；柱：int ods3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1802]
实施例146:7-氨基-5-((2-(1-(1-(氨甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1803][1804]
步骤-1：(1-(3-(2-((7-氨基-6-氰基-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲基磺酸甲酯(实施例146a)
[1805]
向thf(20ml)中的7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例39)(1.0g，2.6mmol)的溶液中，添加三乙胺(1.1ml，7.9mmol)，并在n2气氛下，将反应混合物冷却至0℃。然后滴加甲烷磺酰氯
(0.53ml，5.3mmol)，在室温下搅拌反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(30ml)淬灭反应混合物，并用dcm(30ml x 3)萃取。用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层，得到原材料。用0-50％正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash色谱法(230-400)纯化获得的粗产物，得到所需的为浅黄色半固体的化合物(实施例146a)。产率：0.459g(38.3％)；进行lc_ms计算。对于c
20h26
n8o3s：458.18；观察后：459.30；[m+h]
+
。
[1806]
步骤-2:7-氨基-5-((2-(1-(1-(叠氮甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例146b)
[1807]
向dmf(2ml)中的(1-(3-(2-((7-氨基-6-氰基-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲基磺酸甲酯(实施例146a)(450mg，0.98mmol)的溶液中，添加叠氮化钠(319mg，4.91mmol)，并在80℃搅拌反应混合物4小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(20ml)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(30ml x 3)萃取。用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥合并的有机层。减压浓缩溶液，得到所需的为浅棕色粘性液体的化合物(实施例146b)。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：477mg(粗产物)；进行lc_ms计算。对于c
19h23n11
：405.21；观察后：406.35；[m+h]
+
。
[1808]
步骤-3：7-氨基-5-((2-(1-(1-(氨甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1809]
在室温下，在惰性气氛下，向thf:h2o(8.0ml；3:1)中的7-氨基-5-((2-(1-(1-(叠氮甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例146b)(390mg，0.96mmol)的溶液中，添加ph3p(378mg，1.44mmol)，并搅拌反应混合物10分钟。然后添加氢氧化钾(54.0mg，0.96mmol)，在室温下搅拌反应混合物16小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(20ml)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(30ml x3)萃取。用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将混合物减压浓缩合并的有机层，得到原材料。用0-5％dcm中的甲醇氨(7m)通过快速硅胶柱色谱法(biotage)纯化粗产物，得到所需的为浅绿色半固体的化合物(实施例146)。产率：280mg(76.71％)；进行lc_ms计算。对于c
19h25
n9：379.22；观察后：380.40；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.15(bs，2h)，7.64(d,j＝2.0hz，1h)，6.57(t,j＝5.2hz，1h)，6.05(d,j＝2.4hz，1h)，3.56(q,j＝5.6hz，2h)，2.83-2.80(m，5h)，2.55-2.50(m，2h)，2.49-2.43(m，2h)，2.25(s，3h)，1.12(t,j＝7.2hz，3h)，1.05-1.02(m，2h)，0.98-0.93(m，2h)；hplc：7.967分钟；99.45％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1810]
实施例147:n-((1-(3-(2-((7-氨基-6-氰基-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲基)乙酰胺
[1811][1812]
向dcm(1ml)中的7-氨基-5-((2-(1-(1-(氨甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例146)(50mg，0.13mmol)的溶液中，添加tea(46μl，0.33mmol)。随后添加dcm(0.5ml)中的乙酸酐(12μl，0.13mmol)的溶液。在室温
下搅拌所得混合物3小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，用冷水(10ml)淬灭反应，并用dcm(10ml x 3)萃取。用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥合并的有机层。浓缩溶液，用二乙醚洗涤残留物，得到所需的为米白色固体的产物(实施例147)。产率：30mg(53.57％)；进行lc_ms计算。对于c
21h27
n9o：421.23；观察后：422.40；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(bs，2h)，7.87(bs，1h)，7.60(d,j＝1.6hz，1h)，6.59(t,j＝5.6hz，1h)，6.05(d,j＝2.0hz，1h)，3.60-3.55(m，2h)，3.42-3.33(m，2h)，2.81(t,j＝7.2hz，2h)，2.47-2.43(m，2h)，2.25(s，3h)，1.77(s，3h)，1.37-1.08(m，5h)，1.02(bs,2h)；hplc：10.766分钟；95.29％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1813]
实施例148:7-氨基-5-((2-(1-(1-(2-氨乙基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1814][1815]
步骤-1：2-(1-(3-(2-((7-氨基-6-氰基-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)乙基甲磺酸(148a)
[1816]
在n2气氛下，向dcm(100ml)中的7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(1-(2-羟乙基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例124)(860mg，2.18mmol)的搅拌溶液中，添加三乙胺(1.52ml，10.9mmol)。将所得混合物冷却至0℃，并在10分钟内滴加甲烷磺酰氯(0.187ml，2.40mmol)。在0℃搅拌反应3小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用nahco3饱和溶液(50ml)稀释反应混合物，并用dcm(50ml x 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用0-50％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400)combi-flash柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为浅黄色固体的化合物(实施例148a)。产率：197mg(19％)；进行lc_ms计算。对于c
21h28
n8o3s：472.20；观察后：473.30；[m+h]
+
。
[1817]
步骤-2:7-氨基-5-((2-(1-(1-(2-叠氮乙基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例148b)
[1818]
向dmf(5ml)中的2-(1-(3-(2-((7-氨基-6-氰基-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)乙基甲磺酸(实施例148a)(197mg，0.417mmol)的搅拌溶液中，添加叠氮化钠(108mg，1.67mmol)。在80℃搅拌反应2小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(20ml)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用0-40％正己烷中的乙酸乙酯通
过硅胶(230-400)combi-flash柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例148b)。产率：90mg(51％)；进行lc_ms计算。对于c
20h25n11
：419.23；观察后：420.30；[m+h]
+
。
[1819]
步骤-3：7-氨基-5-((2-(1-(1-(2-氨乙基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1820]
向thf:h2o(8ml；3∶1)中的7-氨基-5-((2-(1-(1-(2-叠氮乙基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例148b)(90mg，0.21mmol)的搅拌溶液中，添加三苯基膦(84mg，0.32mmol)，并在室温下搅拌10分钟。随后在氮气气氛下，添加koh(12mg，0.21mmol)。在室温下搅拌反应16小时。完成后，用水(10ml)稀释反应混合物，并用dcm(50ml x 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用0-5％dcm中的甲醇通过combi-flash柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例148)。产率：70mg(83％)；进行lc_ms计算。对于c
20h27
n9：393.23；观察后：394.35；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ7.65(bs，1h)，6.55(bs，1h)，6.04(s，1h)，3.58-3.57(m，3h)，2.81(t,j＝6.8hz，2h)，2.47-2.40(m，4h)，2.25(s，3h)，1.82-1.76(m，3h)，1.14-1.08(m，5h)，0.98(s，1h)，0.93(s，2h)；hplc：8.143分钟；98.92％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1821]
实施例149:n-(2-(1-(3-(2-((7-氨基-6-氰基-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)乙基)乙酰胺(实施例149)
[1822][1823]
在惰性气氛下，向dcm(10ml)中的7-氨基-5-((2-(1-(1-(2-氨乙基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例148)(50mg，0.13mmol)的搅拌溶液中，添加三乙胺(35μl，0.25mmol)和乙酸酐(18μl，0.19mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(20ml)稀释反应混合物，并用dcm(20ml x 3)萃取。无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩有机层用。用0-10％dcm中的甲醇通过硅胶(230-400)combi-flash柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例149)。产率：10mg(18％)；进行lc_ms计算。对于c
22h29
n9o：435.25；观察后：436.40；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(bs，2h)，7.68(bs，2h)，6.59(bs，1h)，6.05(bs，1h)，3.58-3.57(m，2h)，2.94-2.92(m，2h)，2.82(bs，2h)，2.25(s，3h)，1.83(bs，2h)，1.74(s，3h)，1.14-1.09(m，5h)，2.01(s，2h)；hplc：11.045分钟；99.30％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1824]
实施例150:7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(2-羟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1825][1826]
步骤-1:7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例150a)
[1827]
向异丙醇(10ml)中的2-(6-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-二氢吡啶-2-基)乙-1-胺lxix(0.3g，2mmol)的搅拌溶液中，添加7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.5g，2mmol)和三乙胺(0.4ml，3mmol)。在120℃搅拌反应16小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，并用水(50ml)稀释。用乙酸乙酯(100ml x 3)萃取混合物。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用0-50％正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash硅胶(230-400)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例150a)。产率：0.35g(58％)；进行lc_ms计算。对于c
20h25
n7o2：395.21；观察后：[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ7.49(t,j＝7.6hz，1h)，6.74(d,j＝7.6hz，1h)，6.67(d,j＝8.0hz，1h)，5.98(s,2h)，5.73(s，1h)，4.56(t,j＝4.8hz，2h)，3.87(q,j＝6.0hz，2h)，3.45(s，3h)，3.02(t,j＝6.4hz，2h)，2.56(q,j＝7.2hz，2h)，2.32(s，3h)，1.19(t,j＝7.6hz，3h)。
[1828]
步骤-2:7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(2-羟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1829]
向dcm(20ml)中的7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例150a)(250mg，0.632mmol)的搅拌溶液中，添加bbr3(65.7μl，0.695mmol)。在0℃搅拌反应3小时，并通过tlc分析监测反应。完成后，用nahco3饱和溶液(10ml)稀释反应混合物，并用dcm(20ml x 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用0-5％dcm中的甲醇通过combi-flash硅胶(230-400)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例150)。产率：150mg(62％)；进行lc_ms计算。对于c
19h23
n7o2：381.19；观察后：382.30；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.09(bs，2h)，7.61(t,j＝7.6hz，1h)，6.83(t,j＝7.6hz，1h)，6.63(t,j＝8.0hz，2h)，4.79(t,j＝5.6hz，1h)，4.29(t,j＝8.0hz，1h)，3.73-3.65(m，4h)，2.95(t,j＝7.2hz，2h)，2.47-2.43(m，2h)，2.25(s，3h)，1.13(t,j＝7.6hz，3h)；hplc：11.872分钟；98.65％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1830]
实施例151:7-氨基-5-((2-(1-(1-(2-氨乙基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1831][1832]
步骤-1:2-(1-(3-(2-((7-氨基-3-氯-6-氰基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)乙基甲磺酸(实施例151a)
[1833]
向dcm(50ml)中的7-氨基-3-氯-5-((2-(1-(1-(2-羟乙基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例112)(460mg，1.15mmol)的搅拌溶液中，缓慢添加三乙胺(0.800ml，5.74mmol)，并在惰性气氛下将所得混合物冷却至0℃。随后在10分钟内滴加dcm(1ml)中的甲烷磺酰氯(0.098ml，1.26mmol)的溶液。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用nahco3溶液(50ml)稀释反应，并用dcm(50ml x 3)萃取。用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层，得到所需的为浅黄色粘性液体的化合物(实施例151a)。粗化合物无需纯化用于下一步骤。产率：0.5g(90％)；进行lc_ms计算。对于c
19h23
cln8o3s：478.13；观察后：479.25；[m+h]
+
。
[1834]
步骤-2:7-氨基-5-((2-(1-(1-(2-叠氮乙基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(151b)
[1835]
向dmf(5ml)中的2-(1-(3-(2-((7-氨基-3-氯-6-氰基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-5-基)氨基)乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)乙基甲磺酸(实施例151a)(500mg，mmol)的搅拌溶液中，添加叠氮化钠(271mg，4.18mmol)，并在80℃搅拌反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，并用水(20ml)稀释。用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取混合物。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用0-30％正己烷中的乙酸乙酯通过combi-flash硅胶(230-400)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为浅黄色粘性液体的化合物(实施例151b)。产率：0.135g(30％)；进行lc_ms计算。对于c
18h20
cln
11
：425.16；观察后：426.25；[m+h]
+
。步骤-3：7-氨基-5-((2-(1-(1-(2-氨乙基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1836]
向thf:水(8ml；3:1)中的7-氨基-5-((2-(1-(1-(2-叠氮乙基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例151b)(135mg，0.317mmol)的搅拌溶液中，添加三苯基膦(83.1mg，0.317mmol)，并在室温下搅拌10分钟。随后在氮气气氛下，添加koh(26.7mg，0.475mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(10ml)稀释反应混合物，并用dcm(50ml x 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用dcm中的甲醇(0-15％)通过硅胶(230-400)biotage柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例151)。产率：35mg(27％)；进行lc_ms计算。对于c
18h22
cln9：399.16；观察后：400.15；[m+h]
+
。1h nmr
(400mhz,dmso-d6):δ7.98(bs，4h)，7.74(d,j＝2.0hz，1h)，6.96(t,j＝5.2hz，1h)，6.11(d,j＝2.4hz，1h)，3.64-3.59(m，2h)，2.83(t,j＝7.2hz，2h)，2.72-2.68(m，2h)，2.28(s，3h)，2.01-1.97(m，2h)，1.16-1.14(m，2h)，0.98-0.95(m,2h)；hplc：8.050分钟；99.35％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1837]
实施例152:7-氨基-5-((2-(6-(2-羟乙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1838][1839]
步骤-1:7-氨基-5-((2-(6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例152a)
[1840]
在室温下，在惰性气氛下，向异丙醇(5ml)中的7-氨基-2,3-二甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(0.2g，0.7mmol)和2-(6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶-2-基)乙-1-胺lxv的搅拌溶液中，添加tea(0.6ml，4mmol)。在120℃搅拌所得反应混合物36小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应冷却至室温，用水(100ml)稀释。用乙酸乙酯(20ml x 2)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到为浅黄色粘性液体的实施例152a。粗化合物无需进一步纯化用于下一步骤。产率：0.120g(粗产物)。
[1841]
步骤-2:7-氨基-5-((2-(6-(2-羟乙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2,3-二甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1842]
在0℃，在n2气氛下，向thf(10ml)中的7-氨基-5-((2-(6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2，3-二甲基吡唑[1，5-a]并嘧啶-6-腈(实施例152a)(0.09g，0.2mmol)的搅拌溶液中，添加tbaf(0.3ml，在thf中1m，0.3mmol)，并在室温下搅拌15分钟。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(20ml)稀释并用dcm(15ml x 3)萃取反应混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层，得到棕色粘性液体。用0-4％dcm中的甲醇洗脱粗化合物，通过combi-flash色谱法纯化，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例152)。产率：30mg(42％)；进行lc_ms计算。对于c
18h21
n7o：351.18；观察后：352.30；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.12(bs，3h)，7.43(bs,2h)，6.86(bs，1h)，5.12-4.50(bs，1h)，3.75-3.73(m，4h)，3.16-3.00(m，4h)，2.22(s，3h)，1.93(m，3h)；hplc：7.50分钟；98.09％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1843]
实施例153:7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-(3-(甲硫基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的外消旋产物。产率：0.4g(78.0％)；进行lc_ms计算。对于c
21h27
n7o2s：441.19；观察后：442；[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.05(s，2h)，7.57(d，j＝6.0hz,1h)，7.29(d，j＝5.6hz,1h)，6.71(s，1h)，6.18(t，j＝6.4hz,1h)，4.01(s，2h)，3.52(d，j＝4.8hz，2h)，2.75-2.65(m，3h)，2.45-2.43(m，6h)，2.24(s，3h)，2.04-2.01(m，2h)，1.11(t，j＝7.2hz，3h)；hplc：9.406分钟；99.57％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1850]
此外，对上述外消旋化合物进行手性sfc(柱名称：手性pak ic(21*250)mm，5μm；共溶剂名称：meoh:正己烷(1:1)+0.1％tea；总流速：3g/ml；共溶剂：35％；回压：1500psi)，并分解为峰1(实施例154a)和峰2(实施例154b)。
[1851]
峰1(实施例154a)：(39mg)
[1852]
进行lc_ms计算。对于c
21h27
n7o2s：441.19；观察后：442.35；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.06(bs，2h)，7.57(bs,1h)，7.28(bs,1h)，6.72(bs,1h)，6.18(bs,1h)，4.01(bs，2h)，3.52(bs，2h)，2.75(bs，3h)，2.66(bs，4h)，2.33(bs，2h)，2.24(s，3h)，2.02(bs，2h)，1.11(bs，3h)；hplc：9.410分钟；99.56％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟；手性hplc：34.165分钟；98.46％；柱名称：ig(4.6*250mm)，5μm；共溶剂名称：etoh:meoh(1:1)(0.1％dea)；总流速：3g/ml；共溶剂：40％；温度：30℃；abpr压力：1500psi；比旋度([α]d)：(meoh中的c0.1)＝-20.59。
[1853]
峰2(实施例154b)：(39mg)
[1854]
进行lc_ms计算。对于c
21h27
n7o2s：441.19；观察后：442.35；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.04(bs，2h)，7.58-7.56(m，1h)，7.29(d，j＝5.2hz,1h)，6.69(bs,1h)，6.18(t，j＝6.4hz,1h)，4.03-3.99(m，2h)，3.52(q，j＝6.4hz，2h)，2.78-2.73(m，2h)，2.68-2.63(m，1h)，2.52-2.5(m，4h)，2.47-2.41(m，2h)，2.24(s，3h)，2.02(m，2h)，1.1(t，j＝7.6hz，3h)；hplc：9.408分钟；99.12％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟；手性hplc：44.033分钟；95.30％；柱名称：ig(4.6*250)mm，5μm；共溶剂名称：etoh:meoh(0.1％dea)；总流速：3g/ml；共溶剂：40％；温度：30℃；abpr压力：1500psi；比旋度([α]d)：(meoh中的c0.1)＝+23.05。
[1855]
实施例155:7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(3-羟丙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1856][1857]
在氮气气氛下，向2-丙醇(20ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.3g，1mmol)的搅拌溶液中，添加3-(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)丙-1-醇lxxi(0.7g，4mmol)和三乙胺(0.7g，0.9ml，6mmol)。在130℃搅拌所得混合物36小
时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并用水(30ml)稀释，然后用乙酸乙酯(45ml x 3)萃取。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用0-5％dcm中的meoh通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化去除溶剂后获得的残留物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例155)。产率：(0.028g，7％)；进行lc_ms计算。对于c
20h25
n7o：379.21；观察后：380.35；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(bs，2h)，7.61(t，j＝7.6hz，1h)，7.07(d，j＝7.6hz，2h)，6.86(t，j＝5.2hz，1h)，4.46(t，j＝5.2hz，1h)，3.67(q，j＝6.8hz，2h)，3.44(q，j＝6.8hz，2h)，3.00(t，j＝6.8hz，2h)，2.75(t，j＝6.8hz，2h)，2.47-2.43(m，2h)，2.25(s，3h)，1.81(quint，j＝6.8hz，2h)，1.12(t，j＝6.8hz，3h)。hplc：rt＝7.837分钟；纯度＝99.59％；柱：int ods3v-c18(4.6x250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈。
[1858]
实施例156:7-氨基-5-((2-(1-(3-羟丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-2-甲基-3-丙基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1859][1860]
步骤-1:7-氨基-5-((2-(1-(3-甲氧基丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-2-甲基-3-丙基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例156a)
[1861]
在惰性气氛下，向密封管中的异丙醇(5ml)中的7-氨基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)-3-丙基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈lxxii(250mg，852μmol)和3-(2-氨乙基)-1-(3-甲氧基丙基)吡啶-2(1h)-酮lv(394mg，1.87mmol)的搅拌溶液中，添加tea(0.713ml，5.11mmol)。在140℃搅拌反应混合物48小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应冷却至室温，并用水(10ml)稀释反应混合物。用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取所得混合物，用无水硫酸钠干燥合并的有机层。减压浓缩溶液。用0-5％dcm中的甲醇通过快速柱色谱法(硅胶，230-400；10g)纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例156a)。产率：136mg(36.0％)；进行lc_ms计算。对于c
22h29
n7o2：423.52；观察后：424.35；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.06(bs，2h)，7.66(d,j＝6.4hz，1h)，7.27(d,j＝6.4hz，1h)，6.71(s，1h)，6.15(t,j＝6.4hz，1h)，3.92(t，j＝6.4hz，2h)，3.50(d，j＝5.2hz，2h)，3.30(t，j＝12.4hz，2h)，3.21(s，3h)，2.70(d，j＝26.8hz，2h)，2.40-2.23(m，5h)，1.87(t，j＝6.8hz，2h)，1.53(q，j＝6.8hz，2h)，0.86(t,j＝7.2hz，3h)。
[1862]
步骤-4：7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(3-羟丙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1863]
在0℃，在n2气氛下，向dcm(15ml)中的7-氨基-5-((2-(1-(3-甲氧基丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙基)氨基)-2-甲基-3-丙基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例156a)(130mg，307μmol)的溶液中，滴加bbr3(43.5μl，460μmol)。在0℃搅拌反应混合物4小
时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，用nahco3饱和溶液(20ml)淬灭反应，并用dcm(100ml x 3)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用0-5％dcm中的甲醇通过快速硅胶柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例156)。产率：20mg(16.0％)；进行lc_ms计算。对于c
21h27
n7o2：409.22；观察后：410.35；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.05(bs，2h)，7.51(d,j＝5.2hz，1h)，7.27(d,j＝5.6hz，1h)，6.72(s，1h)，6.16(t,j＝6.8hz，1h)，4.58(s，1h)，3.94(t，j＝6.4hz，2h)，3.48(q，j＝6.8hz，2h)，3.38(t，j＝5.2hz，2h)，2.74(t，j＝6.8hz，2h)，2.41(d，j＝7.2hz，2h)，2.23(s，3h)，1.78(p，j＝6.4hz，2h)，1.58-1.49(m，2h)，0.86(t,j＝7.6hz，3h)。hplc：10.555分钟；98.04％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1864]
实施例157:7-氨基-5-((2-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基-3-丙基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1865][1866]
在惰性气氛下，向异丙醇(10ml)中的7-氨基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)-3-丙基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈lxxii(0.2g，682μmol)和(6-(2-氨乙基)吡啶-2-基)甲醇xliii(311mg，2.05mmol)的搅拌溶液中，添加三乙胺(570μl，4.09mmol)。在140℃搅拌密封管中的所得混合物24小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应冷却至室温并添加水(100ml)。用乙酸乙酯(100ml x 3)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用0-5％dcm中的meoh通过硅胶(230-400)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例157)。产率：120mg(48％)；进行lc_ms计算。对于c
19h23
n7o：365.20；观察后：366.35；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.11(bs，2h)，7.72(t,j＝7.6hz，1h)，7.31(d,j＝8.0hz，1h)，7.13(d,j＝7.6hz，1h)，6.87(bs，1h)，5.37(t,j＝5.6hz，1h)，4.58(d，j＝5.2hz，2h)，3.65(d，j＝7.6hz，2h)，3.01(t，j＝6.4hz，2h)，2.43(t，j＝6.8hz，2h)，2.24(s，3h)，1.56(q,j＝6.8hz，2h)，0.87(t,j＝6.8hz，3h)；hplc：8.609分钟；99.43％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1867]
实施例158:7-氨基-5-((2-(1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基-3-丙基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1868][1869]
向密封管中的异丙醇(10ml)中的(1-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环丙基)甲醇xxiv(232mg，1.28mmol)和7-氨基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)-3-丙基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈lxxii(150mg，511μmol)的搅拌溶液中，添加三乙胺(214μl，1.53mmol)，并在140℃搅拌反应混合物3天。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，并用水(50ml)稀释。用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取所得混合物，用无水na2so4干燥合并的有机层。减压去除溶剂。用0-3％dcm中的甲醇通过硅胶(230-400)combi-flash柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例158)。产率：130mg(64.0％)；进行lc_ms计算。对于c
20h26
n8o：394.22；观察后：395.35；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(bs，2h)，7.61(s,1h)，6.61(s，1h)，6.03(s，1h)，4.88(s,1h)，3.57(q,j＝5.2hz，4h)，2.80(s，2h)，2.42(s，2h)，2.23(s，3h)，1.56(t，j＝6.8hz，2h)，1.07(s，2h),0.96(s，2h)，0.86(t,j＝6.8hz，3h)；hplc：11.706分钟；99.15％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1870]
实施例159a：(+)-7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(1-羟乙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1871]
实施例159b：(-)-7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(1-羟乙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1872][1873]
步骤-1:7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-甲酰基吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例100a)
[1874]
在惰性气氛下，向dcm(5ml)中的7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例45)(200mg，0.57mmol)的搅拌溶液中，添加dess-martin高价碘化物(290mg，0.683mmol)。在0℃搅拌反应混合物2小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，通过硅藻土床过滤反应混合物，并用乙酸乙酯(50ml x 2)洗涤。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的滤液。用20％正己烷中的乙酸乙酯通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗产物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例100a)。产
率：135mg(67.8％)；进行lc_ms计算。对于c
18h19
n7o：349.17；观察后：350.35；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ10.17(s，1h)，7.86-7.79(m，2h)，7.42(q，j＝0.8hz，1h)，6.17(s，1h)，6.03(s，2h)，3.96(q，j＝6.0hz，2h)，3.23(t，j＝6.0hz，2h)，2.56(q，j＝7.6hz，2h)，2.32(s，3h)，1.19(t，j＝8.0hz，3h)。
[1875]
步骤-2:7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-(1-羟乙基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例100)
[1876]
将thf(3ml)中的7-氨基-3-乙基-5-((2-(6-甲酰基吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例100a)(130mg，0.372mmol)的溶液冷却至0℃，并添加甲基溴化镁(0.446ml，在thf中1m，0.446mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，用nh4cl饱和溶液(20ml)淬灭反应，并用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用10-50％正己烷中的乙酸乙酯通过快速硅胶色谱法纯化粗产物，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例100)。产率：(18mg，7％)；进行lc_ms计算。对于c
19h23
n7o7：365.20；观察后：366.40；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(bs，2h)，7.70(t，j＝7.2hz，1h)，7.34(d，j＝7.6hz，1h)，7.13(d，j＝7.2hz，1h)，6.82(bs，1h)，5.29(d，j＝3.2hz，1h)，4.75(t，j＝5.6hz，1h)，3.68(d，j＝5.6hz，2h)，3.02(t，j＝6.0hz，2h)，2.45(t，j＝7.6hz，2h)，2.25(s，3h)，1.36(d，j＝6.0hz，3h)，1.13(t，j＝7.2hz，3h)。hplc：8.497分钟；98.85％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1877]
此外，对外消旋化合物(实施例100)(2.50g)进行手性sfc纯化(柱名称：手性pak ic(21*250)mm，5μm；共溶剂名称：甲醇：ipa(1:1)+0.1％tea；共溶剂：25％；温度：25℃；流速：1.0ml/分钟)，分解为称作峰1(实施例159a)和峰2(实施例159b)的非对映异构体。
[1878]
峰1(实施例159a)：产率：708mg；进行lc_ms计算。对于c
19h23
n7o：365.20；观察后：366.30；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(bs，2h)，7.70(t，j＝7.2hz，1h)，7.34(d，j＝7.6hz，1h)，7.13(d，j＝7.2hz，1h)，6.82(bs，1h)，5.29(d，j＝3.2hz，1h)，4.75(t，j＝5.6hz，1h)，3.68(d，j＝5.6hz，2h)，3.02(t，j＝6.0hz，2h)，2.45(t，j＝7.6hz，2h)，2.24(s，3h)，1.36(d，j＝6.0hz，3h)，1.13(t，j＝7.2hz，3h)。hplc：8.354分钟；99.38％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；手性hplc：100％；rt＝5.692分钟；柱名称：手性pak ic(4.6*250)mm，5μm；共溶剂名称：甲醇：ipa(1:1)+0.1％tea；总流速：3g/ml；共溶剂：25％；温度：25℃；abpr压力：1500psi；比旋度：+36.63。
[1879]
峰2(实施例159b)：产率：711mg；进行lc_ms计算。对于c
19h23
n7o：365.20；观察后：366.30；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(bs，2h)，7.70(t，j＝7.2hz，1h)，7.34(d，j＝7.6hz，1h)，7.13(d，j＝7.2hz，1h)，6.82(bs，1h)，5.29(d，j＝3.2hz，1h)，4.75(t，j＝5.6hz，1h)，3.68(d，j＝5.6hz，2h)，3.02(t，j＝6.0hz，2h)，2.45(t，j＝7.6hz，2h)，2.24(s，3h)，1.36(d，j＝6.0hz，3h)，1.13(t，j＝7.2hz，3h)。hplc：8.360分钟；99.10％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；手性hplc：96.20％；rt＝6.173分钟；柱名称：手性pak ic(4.6*250)mm，5μm；共溶剂名称：甲醇：ipa(1:1)+0.1％tea；总流速：3g/ml；共溶剂：25％；温度：25℃；abpr压力：1500psi；比旋度：-16.070。
[1880]
实施例160a：(+)7-氨基-5-((2-(1-(4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基-3-丙基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1881]
实施例160b：(-)7-氨基-5-((2-(1-(4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基-3-丙基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1882][1883]
将7-氨基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)-3-丙基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈lxxii(230mg，0.784mmol)和(4-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)四氢呋喃-3-基)甲醇lvii(199mg，0.941mmol)溶于50ml密封管中的异丙醇(15ml)中。用n2气体净化混合物5分钟。向其中添加tea(0.656ml，4.70mmol)，并在140℃搅拌反应混合物3天。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，并添加水(20ml)。用乙酸乙酯(25ml
×
3)萃取所得混合物。用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥合并的有机层。减压浓缩溶液，得到原材料。用0-3％dcm中的甲醇通过硅胶柱色谱法纯化原材料，得到所需的为米白色固体的化合物。产率：0.12g(36.0％)。
[1884]
此外，对外消旋化合物进行手性sfc纯化(柱：手性pak ig(250*21)mm，5μ；共溶剂名称：mecn:meoh(1:1)+0.1％tea；总流速：3g/ml；共溶剂：30％；温度：30℃；abpr压力：1500psi)，分解为称作峰1(实施例160a)和峰2(实施例160b)的非对映异构体。
[1885]
峰1(实施例160a)：产率：22mg；进行lc_ms计算。对于c
21h28
n8o2：424.51；观察后：425.35；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.08(bs，2h)，7.66(d，j＝1.6hz，1h)，6.61(bs，1h)，6.08(d，j＝1.6hz，1h)，4.84(t，j＝4.8hz，1h)，4.67(q,j＝4.8hz，1h)，4.07-3.98(m，2h)，3.85(q，j＝4.0hz，1h)，3.62-3.53(m，3h)，3.46(q，j＝6.8hz，2h)，2.83(t，j＝7.2hz，2h)，2.66(q，j＝6.0hz，1h)，2.42(t，j＝7.2hz，2h)，2.23(s，3h)，1.55(q，j＝7.2hz，2h)，0.86(t，j＝7.2hz，3h)。hplc：11.559分钟；99.57％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；手性hplc：98.37％；rt＝6.704分钟；柱：手性pak ig(250*4.6)mm，5μ；流动相：mecn:meoh(1:1)+0.1％tea；总流速：3g/ml；共溶剂：30％；温度：30℃；abpr压力：1500psi。
[1886]
峰2(实施例160b)：产率：19.5mg；进行lc_ms计算。对于c
21h28
n8o2：424.51；观察后：425.35；[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.08(bs，2h)，7.66(d，j＝2.0hz，1h)，6.61(bs，1h)，6.07(d，j＝2.0hz，1h)，4.83(t，j＝5.2hz，1h)，4.67(q，j＝6.4hz，1h)，4.07-3.98(m，2h)，3.84(q，j＝4.0hz，1h)，3.62-3.53(m，2h)，3.45(q，j＝2.4hz，2h)，2.83(t，j＝7.2hz，2h)，2.67(s，1h)，2.42(t，j＝7.2hz，2h)，2.24(s，3h)，1.56(q，j＝7.2hz，2h)，0.86(t，j＝7.2hz，3h)。hplc：11.561分钟；99.45％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：
0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；手性hplc：98.84％；rt＝8.492分钟；柱：手性pak ig(250*4.6)mm，5μ；流动相：mecn:meoh(1:1)+0.1％tea；总流速：3g/ml；共溶剂：30％；温度：30℃；abpr压力：1500psi。
[1887]
实施例161:7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-(3-(甲硫基)丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1888][1889]
在室温下，在氮气气氛下，向密封管中的异丙醇(10ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(500mg，1.79mmol)和2-(1-(3-(甲硫基)丙基)-1h-吡唑-3-基)乙-1-胺lxxiii(892mg，4.48mmol)的溶液中，添加三乙胺(1.50ml，10.7mmol)。在150℃搅拌所得反应混合物16小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应冷却至室温，并用水(50ml)稀释。用乙酸乙酯(2x 25ml)萃取混合物。用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用0-1％dcm中的甲醇通过combi-flash(硅胶230-400)柱色谱法纯化原材料，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例161)。产率：350mg(44.9％)；进行lc_ms计算。对于c
19h26
n8s：398.20；观察后：399.35；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(bs，2h)，7.61(d，j＝1.6hz,1h)，6.64(t，j＝5.2hz,1h)，6.07(bs,1h)，4.11(t，j＝6.8hz,2h)，3.57(q，j＝6.4hz，2h)，2.82(t，j＝6.8hz，2h)，2.46-2.43(m，2h)，2.38(t，j＝6.8hz，2h)，2.25(s，3h)，2.03-2.00(m，5h)，1.12(t,j＝7.2hz，3h)；hplc：13.280分钟；99.11％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1890]
实施例162a：(-)-7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-(3-(甲基亚磺酰基)丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1891]
实施例162b：(+)-7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-(3-(甲基亚磺酰基)丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1892][1893]
在0℃，氮气气氛下，向乙酸(5ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-(3-(甲
硫基)丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例161)(310mg，0.778mmol)的溶液中，滴加h2o2(9.53ml，3％wt，9.33mmol)。在室温下搅拌所得混合物16小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并添加水(50ml)。用乙酸乙酯(25ml x 2)萃取混合物。用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用二乙醚研磨并干燥原材料，得到所需的为米白色固体的化合物。产率：0.35g(95.9％)。
[1894]
此外，对外消旋化合物进行手性sfc纯化(利用柱：手性pack ia(21*250mm)，5μm；共溶剂名称：etoh:meoh(1:1)(tea 0.1％)；
[1895]
总流速：3g/ml；共溶剂：30％)，并分解为称作峰1(实施例162a)和峰2(实施例162b)的对映异构体。
[1896]
峰1(实施例162a)：(39mg)
[1897]
进行lc_ms计算。对于c
19h26
n8os：414.19；观察后：415.30；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.11(bs，2h)，7.65(s，1h)，6.65(bs,1h)，6.09(s,1h)，4.16(t，j＝6.4hz,2h)，3.57(q，j＝6.4hz，2h)，2.83(t，j＝7.2hz，2h)，2.73-2.56(m，3h)，2.50-2.43(m，4h)，2.25(s，3h)，2.12(t，j＝7.2hz，2h)，1.12(t,j＝7.2hz，3h)；hplc：10.354分钟；99.50％；柱：int ods3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟；手性hplc：12.297分钟；100％；柱名称：ia(4.6*250mm)，5μm；共溶剂名称：meoh；总流速：3g/ml；共溶剂：30％；温度：30℃；abpr压力：1500psi；比旋度([α]d)：(meoh中的c0.1)＝-21.359。
[1898]
峰2(实施例162b)：(39mg)
[1899]
进行lc_ms计算。对于c
19h26
n8os：414.19；观察后：415.35；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.11(bs，2h)，7.64(d,j＝2.0hz，1h)，6.65(m,1h)，6.08(d，j＝2.0hz,1h)，4.16(t，j＝6.4hz,2h)，3.57(d，j＝5.6hz，2h)，2.83(t，j＝6.8hz，2h)，2.68-2.56(m，3h)，2.50-2.43(m，4h)，2.25(s，3h)，2.14-2.10(m，2h)，1.12(t,j＝7.2hz，3h)；hplc：10.343分钟；99.03％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟；手性hplc：18.799分钟；100％；柱名称：ia(4.6*250mm)，5μm；共溶剂名称：meoh；总流速：3g/ml；共溶剂：30％；温度：30℃；abpr压力：1500psi；比旋度([α]d)：(meoh中的c0.1)＝26.47。
[1900]
实施例163a：(-)-7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-(1-(((2-(甲基亚磺酰基)乙基)氨基)甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1901]
实施例163b：(+)-7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-(1-(((2-(甲基亚磺酰基)乙基)氨基)甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1902][1903]
步骤-1：7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-(1-(((2-(甲硫基)乙基)氨基)甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例106b)
[1904]
在惰性气氛下，向dmf(5ml)中的7-氨基-5-((2-(1-(1-(溴甲基)环丙基)-1h-吡
唑-3-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例106a)(426mg，0.961mmol)的溶液中，添加dipea(0.502ml，2.88mmol)和2-(甲硫基)乙-1-胺(0.180ml，1.92mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物3天，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(20ml)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(30ml x 3)萃取。用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用0-5％dcm中的甲醇通过快速硅胶柱色谱法(biotage)纯化原材料，得到所需的为米白色固体的化合物(实施例106b)。产率：390mg(89.9％)；进行lc_ms计算。对于c
22h31
n9s：453.24；观察后：454.35；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ7.45(bs，1h)，6.06(bs,1h)，5.97(bs,2h)，5.61(bs,1h)，3.80-3.78(m，2h)，2.98-2.94(m，4h)，2.78-2.76(m，2h)，2.57-2.54(m，4h)，2.32(s，3h)，2.04(s，3h)，1.27(bs，3h)，1.18(t，j＝7.2hz，3h)，1.02(bs，2h)。
[1905]
步骤-2:7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-(1-(((2-(甲基亚磺酰基)乙基)氨基)甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1906]
将乙酸(8ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(1-(1-(((2-(甲硫基)乙基)氨基)甲基)环丙基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例106b)(392mg，0.864mmol)的溶液冷却至0℃，并滴加h2o2(11.8ml，3％wt，10.4mmol)。在室温下搅拌所得混合物1小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至0℃，并用碳酸氢钠饱和溶液淬灭(直到泡腾停止)。用dcm(50ml x 6)萃取混合物，先用水(20ml)，然后用盐水洗涤合并的有机层。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩有机层。用0-5％dcm中的甲醇通过快速硅胶柱色谱法(biotage)纯化原材料，得到所需的为米白色固体的化合物。产率：0.27g(66.6％)。此外，对外消旋化合物进行手性sfc纯化(柱名称：手性pak ic(21*250)mm，5μm；共溶剂名称：meoh；总流速：3g/ml；共溶剂：30％；温度：30℃；abpr压力：1500psi)，分解为峰1(实施例163a)和峰2(实施例163b)。
[1907]
峰1(实施例163a)：(39mg)
[1908]
进行lc_ms计算。对于c
22h31
n9os：469.23；观察后：470.35；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.08(bs，2h)，7.65(bs,1h)，6.55(bs,1h)，6.04(bs,1h)，3.58-3.56(m，2h)，2.88-2.60(m，8h)，2.47-2.42(m，5h)，2.25(s，3h)，1.87(bs，1h)，1.14-1.08(m，5h)，0.94(bs，2h)。hplc：7.945分钟；98.91％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟；手性hplc：13.070分钟；100％；柱名称：手性pak ic(4.6*250)mm，5μm；共溶剂名称：meoh；总流速：3g/ml；共溶剂：30％；温度：30℃；abpr压力：1500psi；比旋度([α]d)：(meoh中的c0.1)＝-37.00。
[1909]
峰2(实施例163b)：(39mg)
[1910]
进行lc_ms计算。对于c
22h31
n9os：469.23；观察后：470.35；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.08(bs，2h)，7.65(bs,1h)，6.55(bs,1h)，6.04(bs,1h)，3.57(bs,2h)，2.99-2.67(m，8h)，2.49-2.79(m，5h)，2.25(s，3h)，1.86(bs，1h)，1.13-1.08(m，5h)，0.94(bs，2h)。hplc：7.950分钟；99.28％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟；手性hplc：14.490分钟；95.87％；柱名称：手性pak ic(4.6*250)mm，5μm；共溶剂名称：meoh；总流速：3g/ml；共溶剂：30％；温度：30℃；abpr压力：1500psi；比旋度([α]d)：(meoh中的c0.1)＝+36.40。
[1911]
实施例164:7-氨基-2-甲基-5-((2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-丙基吡唑
[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1912][1913]
向ipa(15ml)中的2-(6-甲基吡啶-2-基)乙-1-胺xiv(279mg，2.05mmol)和7-氨基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)-3-丙基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈lxxii(300mg，1.02mmol)的搅拌溶液中，添加三乙胺(0.855ml，6.14mmol)。在140℃搅拌所得混合物48小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，将反应冷却至室温并用水(50ml)稀释。用乙酸乙酯(150ml x 3)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层，得到粗棕色半固体。用0-3％dcm中的meoh通过快速硅胶(biotage)柱色谱法纯化原材料，得到所需的为浅棕色固体的化合物(实施例164)。产率：230mg(64.4％)；进行lc_ms计算。对于c
19h23
n7：349.20；观察后：350.35；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.11(bs，2h)，7.60(t,j＝8.0hz，1h)，7.08(t,j＝6.4hz，2h)，6.94(d,j＝5.2hz，1h)，3.65(q,j＝6.8hz，2h)，2.99(t，j＝7.2，2h)，2.47(s，3h)，2.43(t，j＝6.8，2h)，2.24(s，3h)，1.55(q,j＝6.8hz，2h)，0.87(t,j＝7.2hz，3h)；hplc：8.220分钟；98.88％；柱：int ods3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟。
[1914]
实施例165a：(+)-7-氨基-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基-3-丙基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1915]
实施例165b：(-)-7-氨基-5-((2-(1-(2-(羟甲基)环丁基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基-3-丙基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1916][1917]
向异丙醇(15ml)中的7-氨基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)-3-丙基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈lxxii(0.5g，1.70mmol)和(2-(3-(2-氨乙基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)甲醇xxxix(0.67g，3.41mmol)的溶液中，添加三乙胺(0.713ml，5.11mmol)，并在130℃搅拌反应混合物72小时。通过tlc分析监测反应进展。反应完成后，用水(20ml)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用己烷中的乙酸乙酯(0-70％)通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的产
物。产率：0.172g(25.0％)。
[1918]
此外，对外消旋化合物进行手性sfc纯化(柱名称：ig(21*250)mm，5μm；共溶剂名称：etoh:ipa+0.1％tea；总流速：3g/ml；共溶剂：30％；温度：30℃；abpr压力：1500psi)，分解为峰1(实施例165a)和峰2(实施例165b)。峰1(实施例165a)：(39mg)
[1919]
进行lc_ms计算。对于c
21h28
n8o：408.24；观察后：409.4；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.11(bs，2h)，7.65(bs,1h)，6.69(bs,1h)，6.10(bs,1h)，4.61-4.59(m,1h)，4.50(d，j＝8.4hz，1h)，3.56(d，j＝5.6hz，2h)，3.41-3.90(m，2h)，2.82(t，j＝6.8hz，3h)，2.42(t，j＝7.2hz，2h)，2.32-2.21(m，5h)，1.79(d，j＝9.6hz，1h)，1.56(m，3h)，0.86(t，j＝7.2hz，3h)；hplc：12.404分钟；99.46％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟；手性hplc：5.319分钟；100％；柱名称：ig(4.6*250)mm，5μm；共溶剂名称：etoh:ipa+0.1％tea；总流速：3g/ml；共溶剂：30％；温度：30℃；abpr压力：1500psi；比旋度([α]d)：(meoh中的c0.1)＝+43.98。
[1920]
峰2(实施例165b)：(39mg)
[1921]
进行lc_ms计算。对于c
21h28
n8o：408.24；观察后：409.4；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.11(bs，2h)，7.65(bs,1h)，6.69(bs,1h)，6.10(bs,1h)，4.61(bs,1h)，4.54-4.48(q，j＝8.8hz，1h)，3.5(d，j＝6.0hz，2h)，3.4(s，2h)，2.82(t，j＝6.4hz，3h)，2.42(t，j＝7.2hz，2h)，2.32-2.18(m,5h)，1.79(q，j＝8.4hz，1h)，1.57(m，3h)，0.86(t，j＝7.2hz，3h)；hplc：12.407分钟；99.32％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟；手性hplc：5.712分钟；96.58％；柱名称：ig(4.6*250)mm，5μ；共溶剂名称：etoh:ipa+0.1％tea；总流速：3g/ml；共溶剂：30％；温度：30℃；abpr压力：1500psi；比旋度([α]d)：(meoh中的c0.1)＝-27.72。
[1922]
实施例166：(r)-7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-((2-(6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1923][1924]
在0℃，向dmf(10ml)中的(r)-四氢呋喃-3-醇(cas：86087-24-3，0.038mg，0.434mmol)的溶液中，添加氢化钠(10mg，0.434mmol)，并在惰性气氛下，搅拌混合物5分钟。随后滴加dmf(1ml)中的7-氨基-5-((2-(6-(溴甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-乙基-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈(实施例96a)(0.18g，434mmol)的溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时，并通过tlc分析监测反应进展。完成后，用水(20ml)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(30ml x 3)萃取。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩合并的有机层。用正己烷中的乙酸乙酯(0-30％)通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的产物
(实施例166)。产率：0.045g(24.0％)；进行lc_ms计算。对于c
22h27
n7o2：421.22；观察后:422；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.12(bs，2h)，7.73(t，j＝7.6hz,1h)，7.26(d，j＝7.6hz,1h)，7.19(d，j＝7.2hz,1h)，6.87(bs,1h)，4.57(t，j＝14.8hz，2h)，4.26(bs，1h)，3.79-3.75(m，2h)，3.68(t，j＝7.2hz，4h)，3.026(t，j＝6hz，2h)，2.48-2.45(m，2h)，2.33-2.25(m，3h)，1.97(d，j＝4.0hz，2h)，1.14-1.06(m，3h)；hplc：10.260分钟；98.27％；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟；手性hplc：5.602分钟；100.00％；柱名称：ic(4.6*250)mm，5μm；共溶剂名称：etoh；总流速：3g/ml；共溶剂：30％；温度：30℃；abpr压力：1500psi；比旋光([α]d)：(meoh中的c0.1)＝-0.784。
[1925]
实施例167：(-)-7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1926]
实施例168：(+)-7-氨基-3-乙基-5-((2-(1-(4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑-3-基)乙基)氨基)-2-甲基吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈
[1927][1928]
向2-丙醇(5ml)中的7-氨基-3-乙基-2-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑[1,5-a]并嘧啶-6-腈ii(0.5g，1.18mmol)的搅拌溶液中，添加(4-(3-(2-氨乙基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)四氢呋喃-3-基)甲醇lxxiv(0.6g，2.66mmol)和三乙胺(1.5ml，10.76mmol)。在密封管中在140℃搅拌反应混合物48小时。通过tlc分析监测反应进展。完成后，冷却反应混合物，并用水(20ml)稀释。用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取混合物。用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩合并的有机层。用乙酸乙酯(10-50％)在正己烷中通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化粗化合物，得到所需的为米白色固体的产物。产率：0.3g(59.7％)。通过sfc对外消旋化合物(0.3g)进行手性分离{样品溶于4.5ml四氢呋喃：甲醇(1:1)中}。柱：手性pak ig(250*21)mm，5.0μm；流动相：82:18(a:b)。a＝液体co2，b＝0.1％乙腈：甲醇(1:1)中的三乙胺；流速：18ml/分钟；波长：254nm，分别得到为米白色固体的56mg峰1(实施例167)([α]d＝-27.00
°
，c＝0.1，meoh)和58mg峰2(实施例168)([α]d＝+33.00
°
，c＝0.1，meoh)。
[1929]
峰1(实施例167)：进行lc_ms计算。对于c
21h28
n8o2：425.23；观察后：425.40；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.11(bs，2h)，6.56(t，j＝4.8hz，1h)，5.88(s，1h)，6.12(s，1h)，4.83(t，j＝5.2hz，1h)，4.65-4.61(m，1h)，4.05(q，j＝8.0hz，2h)，3.81(t，j＝8.4hz，1h)，3.64(t，j＝5.2hz，1h)，3.55-3.52(m，2h)，3.41(t，j＝5.6hz，2h)，2.76(t，j＝7.2hz，2h)，2.72-2.67(m，1h)，2.47-2.43(m，1h)，2.25(s，3h)，2.23(s，3h)，1.12(t，j＝7.6hz，3h)；hplc：11.220分钟；97.97％；柱：int ods3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟；手性hplc：18.698分钟；100％；柱名称：ig(4.6*250)
mm，5μm；共溶剂名称：mecn:meoh+0.1％dea；总流速：3g/ml；共溶剂：20％；温度：30℃；abpr压力：1500psi。
[1930]
峰2(实施例168)：进行lc_ms计算。对于c
21h28
n8o2：425.23；观察后：425.40；[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.12(bs，2h)，6.55(bs，1h)，5.89(s，1h)，6.12(s，1h)，4.83(bs，1h)，4.64-4.62(m，1h)，4.05(q，j＝8.0hz，2h)，3.82(t，j＝6.4hz，1h)，3.65-3.62(m，1h)，3.55-3.52(m，2h)，3.41(bs，2h)，2.76(t，j＝6.8hz，2h)，2.75-2.69(m，1h)，2.47-2.43(m，1h)，2.25(s，3h)，2.23(s，3h)，1.12(t，j＝7.6hz，3h)；hplc：11.218分钟；98.62％；柱：int ods 3v-c18(4.6*250)mm，5μ；流动相a：0.1％水中的甲酸；流动相b：乙腈；流速：1.0ml/分钟；手性hplc：22.260分钟；99.13％；柱名称：ig(4.6*250)mm，5μm；共溶剂名称：mecn:meoh+0.1％dea；总流速：3g/ml；共溶剂：20％；温度：30℃；abpr压力：1500psi。
[1931]
生物活性
[1932]
hek中camp的抑制作用
[1933]
腺苷a2a受体和腺苷a2b受体在被激动剂如腺苷或5
′‑
(n-乙基甲酰胺基)腺苷(neca)激活/刺激时诱导camp的产生。使用时间分辨荧光能量转移(tr-fret)测定来显示经本公开中的式i化合物处理后hek细胞中的这种camp的产生的抑制作用。
[1934]
使用5
′‑
(n-乙基甲酰胺基)腺苷(neca)作为激动剂，确定腺苷2a受体(a2ar)和腺苷2b受体(a2br)拮抗剂ic50
[1935]
从perkinelmer获得表达a2a受体(#es-011-c)或a2b受体(#es 013-c)的hek-293细胞。在37℃下，将细胞维持在补充有10％的fbs、200μg/mlg418和5％的co2的dmem培养基中。在测定前，在无抗生素培养基中培养细胞16-20小时。测定的所有后续步骤均在室温(22-24℃)下进行。通过用pbs温和冲洗，以约80％的克隆率获得细胞，通过离心复苏细胞，并以5.0x106个细胞/ml浓度将细胞重新悬浮在刺激缓冲液中。用本发明的化合物预培养每孔约800-1000个细胞10分钟，然后在30分钟的总刺激时间内，添加与5nm的各自的ec
90
相对应的针对a2a激动剂neca和针对a2b 30nm的激动剂neca。
[1936]
通过使用lance ultra camp试剂盒(perkinelmer，trf0263)在白色384孔板(corning 3572)上评估camp水平，确定式i化合物的ic
50
。在含有1x dmem、5mm hepes、0.1％bsa稳定剂和20-30μm rolipram的刺激缓冲液中进行测定。在刺激缓冲液中连续稀释化合物，以在10μl反应体积中达到高微摩尔级(10μm至0.08nm)的最终浓度。总反应体积为10μl(5μl细胞、2.5μl拮抗剂和2.5μl激动剂)。刺激结束，通过添加5μl4x eu-camp示踪工作液和5μl4x ulight-anti-camp工作液完成反应。在培养1小时后使用tecan m1000读取器测量tr-fret信号。
[1937]
使用高浓度腺苷(30μm)模拟病理条件，测定腺苷2a受体(a
2a
r)和腺苷2b受体(a
2b
r)拮抗剂ic
50
[1938]
从perkinelmer获得表达a
2a
受体(#es-011-c)或a
2b
受体(#es 013-c)的hek-293细胞。在37℃下，将细胞维持在补充有10％的fbs、200μg/mlg418和5％的co2的dmem培养基中。在测定前，在无抗生素培养基中培养细胞16-20小时。测定的所有后续步骤均在室温(22-24℃)下进行。通过用pbs温和冲洗，以约80％的克隆率获得细胞，通过离心复苏细胞，并以5.0x106个细胞/ml浓度将细胞重新悬浮在刺激缓冲液中。用本发明的化合物预培养每孔约1500个细胞10分钟，然后在30分钟的总刺激时间内，添加高浓度(30μm)的激动剂腺苷。通过
使用lance ultra camp试剂盒(perkinelmer，trf0263)在白色384孔板(corning 3572)上评估camp水平，确定式i化合物的ic
50
s。在含有1x dmem、5mm hepes、2％人血清白蛋白(hsa)、100μm rolipram和30μm红-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤(ehna)的刺激缓冲液中进行测定。在刺激缓冲液中连续稀释化合物，以在10μl反应体积中达到高微摩尔级的最终浓度。总反应体积为10μl(5μl细胞、2.5μl拮抗剂和2.5μl激动剂)。zm241385和ab928用作参照化合物。刺激结束，通过添加5μl4x eu-camp示踪工作液和5μl4x ulight-anti-camp工作液完成反应。在培养1小时后使用tecan m1000或perkinelmer victor nivo板读取器测量tr-fret信号。
[1939]
结果：
[1940]
针对表达a
2a
和a
2b
受体的hek-293细胞的式(i)拮抗剂的ic
50
如表1所示。
[1941]
表1
[1942]
[1943]
[1944]
[1945]
[1946][1947]
nd-未确定。
[1948]
从表1可以观察到，在腺苷激动剂(neca)的生理条件下，本公开的化合物对腺苷2ar和2br都表现出了非常强效的拮抗作用，具有次纳摩尔至纳摩尔的效力。从表1中还可以明显看出，在模拟病理疾病条件的高腺苷浓度(30μm)下本发明的化合物对腺苷2ar和2br也表现出了非常强效的功能性拮抗作用，具有纳摩尔至微摩尔的效力。因此，与参照腺苷拮抗剂(zm241385)相比，本公开的化合物显示出了优越的双重拮抗作用。
[1949]
人pbmc中细胞因子的恢复
[1950]
式(i)的代表性化合物引人关注，因为它们通过hek 293细胞中的camp的抑制作用对腺苷2a和2b受体具有强效的双重功能性拮抗作用。在腺苷激动剂(neca)环境下本文公开的本发明化合物恢复细胞因子(il-2和tnf-α)释放的能力利用人外周血单核细胞(pbmc)进行评估。
[1951]
pbmc分离
[1952]
在真空采血管中采集健康成人的外周血。通过密度梯度离心法，分离外周血单核细胞(pbmc)，该密度梯度离心法使用ficoll(histopaque缓冲液)结合短时间低速离心，从而分离不同的细胞群。将稀释的去纤维蛋白血液在ficoll上进行分层，并在22℃下以1800rpm离心20分钟。离心过程中细胞的差异迁移导致形成含有不同细胞类型的层。底层含有红细胞。剩余的细胞(即，淋巴细胞、单核细胞和血小板)密度不足以渗透ficoll培养基层(密度为1.0770g/ml)，在上血浆层和ficoll培养基层之间的界面处形成血沉棕黄层。仔细收集过量血小板的血沉棕黄层后，通过用等渗压无菌磷酸盐缓冲盐水(pbs)洗涤，去除ficoll和血浆，并将所得细胞团块重新悬浮在具有5％fbs和p/s的rpmi培养基中。使分离的pbmc在37℃下在co2培养箱中适应1小时。随后将这些细胞用于特定的下游测定。
[1953]
人pbmc中的细胞因子的恢复测定
[1954]
将分离的pbmc(3x105个细胞/200μl)铺板在96孔微量滴定板中的100单位青霉素和100μg/ml链霉素存在下的具有5％fbs的rpmi培养基中。添加最终浓度为5μm的neca，在没有neca抑制(即，没有neca对照)的情况下保持对照孔。在37℃下在co2培养箱中培养测定板4小时。将不同浓度的测试化合物分三份添加到各自的孔中。添加预洗涤的抗cd3/28免疫磁珠(2.5μl)用于cd4和cd8+t细胞刺激(以获得1:1的珠与细胞比)。在37℃下在5％co2和20％环境o2中培养测定板最多48小时。48小时后，收获激活的pbmc，并直接使用培养上清液进行进一步分析。
[1955]
48小时处理后，收集15μl无细胞上清液，并使用人白细胞介素2(hil2)-lance ultra检测试剂盒(perkinelmer)测定分泌的il2。同样，使用人tnfαlance ultra检测试剂盒(perkinelmer)确定可溶性肿瘤坏死因子α(tnfα)的水平。用tecan spark多模式板读取器测量t-fret信号。通过graph-pad prism 9进行分析数据。在腺苷激动剂下在从人pbmc恢复细胞因子释放中式(i)化合物的ec
50
如表2所示。
[1956]
表2
[1957]
实施例il-2恢复ec
50
(nm)tnf-α恢复ec
50
(nm)135.55.2394.22.3792.21.4122b1.41.21553.63.2zm24138520060.5
[1958]
herg抑制作用测定
[1959]
为了通过抑制心脏离子通道，特别是钾通道(ikr，herg)测试式i化合物是否具有任何安全风险，使用电生理测定测试化合物，以评估其对herg离子通道的潜在活性。使用qpatch htx自动化电生理学，测试式i的代表性化合物对人快速延迟性整流性钾通道基因(ether a go-go相关基因)(herg)k+通道的抑制。使用三倍连续稀释，由最大最终测试浓度300μm生成6点浓度-效应曲线，结果如表3所示。
[1960]
化合物在dmso中溶解至100mm，然后在hbps中稀释至100μm。通过3.16倍连续稀释，由最高测试浓度生成6点浓度-效应曲线。由稳定表达全长herg钾通道的中国仓鼠卵巢细胞系进行电生理记录。通过qpatch htx平台(sophion)，在室温(21-23℃)下，在全细胞膜片钳构型中测量单细胞离子流。细胞内溶液含有：120mm的kf、20mm的kcl、10mm的egta、10mm的hepes，缓冲至ph7.3。细胞外溶液(hepes缓冲生理盐水(hbps))含有：145mm的nacl、4mm的kcl、2mm的cacl2、1mm的mgcl2、10mm的hepes、10mm的葡萄糖，缓冲至ph7.4。将细胞固定在保持电位-80mv。将细胞电位阶跃至+20mv持续2秒，然后阶跃至-40mv持续3秒，然后恢复至保持电位。该扫描以10秒的间隔重复10次。通过尾部阶跃，测量herg电流，并参考保持电流。然后将化合物培养2分钟，之后通过相同的脉冲序列进行离子通道电流的第二次测量。
[1961]
表3:herg ic
50
的值
[1962]
实施例herg ic
50
(μm)13》100
39》10079》100122b》100155》100西沙必利0.14
[1963]
血浆蛋白结合测定：
[1964]
使用平衡透析技术测量蛋白结合。将化合物添加到10％的血浆中，浓度为10μm，并在37℃下用等渗压缓冲液透析18小时。通过通用lc uv/ms和针对衍生化合物的第一表观结合常数分析血浆和缓冲液溶液。然后使用结合常数来确定100％血浆中的游离百分比。
[1965]
血浆结合/未结合成分制剂的百分比计算如下：
[1966][1967][1968]
其中，tc＝总血浆浓度由腔室血浆侧的计算浓度确定；
[1969]
fc＝总血浆浓度由腔室缓冲液侧的计算浓度确定；
[1970]
to＝总化合物浓度是分析前确定的。
[1971]
表4实施例13、实施例122b、实施例39中多物种(小鼠；大鼠；狗&人)血浆蛋白结合
[1972]
物种实施例13实施例122b实施例39小鼠,cd-190.67nd87.52大鼠(sprague-dawley)90.3686.0775.14狗(beagle)91.0084.9984.44人95.0088.3390.87
[1973]
nd：未确定
[1974]
在多物种(大鼠/狗&人)的体外-体内清除外推法(ivive)和人体药动学(pk)参数的预测
[1975]
使用充分搅拌模型使用人肝细胞clint和人血浆中的游离成分(fu)预测人cl。通常采用的肝血流速率、肝重量、肝细胞数和体外-体内相关性/外推法(ivivc/e)模板用于预测(smith et al.,pharmacokinetics and metabolism in drug design,methods and principles in medicinal chemistry volume 13,2004wiley
–
vch,weinheim,germany)。
[1976]
简单地说，将解冻的冷冻保存的肝细胞转移到预热(保持在37℃)的缓冲液培养基中，通过轻轻翻转管3次来混合肝细胞。在50xg室温下离心细胞悬浮液5分钟。丢弃上清液，通过轻轻旋转离心管，使细胞团块松散。将肝细胞重新悬浮在2ml预热缓冲液中。通过台盼蓝染色排除法确定总细胞数和活细胞数。测定开始时可接受的细胞存活率为～85％。用缓冲液稀释肝细胞悬浮液，以达到100万个细胞/ml(1*106个细胞/ml)的最终浓度。
[1977]
在二甲基亚砜(dmso)中制备测试化合物和阳性对照物的储备溶液(10mm)。随后，通过用90ml dmso稀释10μl 10mm储备溶液，制备亚储备溶液(1mm)。通过用1998μl培养基稀释2μl亚储备溶液来制备最终工作储备溶液(1μm)。对于测定，将工作储备溶液(1μm)掺入肝细胞培养混合物中，以获得0.5μm的最终浓度。测定中的最终有机物含量《0.1％。
[1978]
重复进行稳定性测定(n＝2)。将稀释的200μl肝细胞悬浮液(1*106个细胞/ml)手动添加到48孔板的每个孔中。将培养基中的制备的200μl测试化合物(1μm)添加到含有肝细胞的每个孔中。测定中的肝细胞和测试化合物的最终浓度分别为0.5*106个细胞/ml(50万个细胞/ml)和0.5μm。将48孔板放置在保持在37℃、5％co2气氛和95％相对湿度的培养箱中。将肝细胞混合物培养120分钟，同时在250rpm下持续摇晃。在每个时间点(0、5、10、15、30、60、90和120分钟)，将50μl等份的肝细胞混合物添加到96深孔板中，并用200μl含乙腈的内标物沉淀。将样品涡流混合并以4000rpm离心10分钟。离心后，分离上清液(100μl)并转移到新的96孔板中，用100μl水稀释。使用lc_ms/ms方法分析样品。
[1979]
将代谢稳定性表示为从培养后(tx)的剩余nce与培养时间0(t0)的峰面积比，计算剩余母体的百分比。通过比较培养后(tx)的测试化合物的峰面积和培养时间0(t0)的峰面积，计算每个时间点剩余的母体测试化合物的百分比。类似地，使用以下等式计算半衰期(t1/2)：
[1980][1981]
固有清除率(clint)使用以下等式计算：
[1982][1983]
比例因子表示细胞数量为低百万个(hypocellularity million)细胞/克肝脏和肝脏/kg体重。
[1984]
表5从大鼠、狗和人体外肝细胞测定确定的实施例122b、实施例13和实施例39的代谢稳定性和固有清除率
[1985][1986]
表6使用大鼠、狗和人肝细胞确定的实施例122b、实施例13和实施例39的固有清除率(cl
int
)的体外-体内外推法(ivive)
[1987][1988]
[1989]
nd：未确定
[1990]
基于细胞的渗透率/外排caco-2测定：
[1991]
化合物的肠道通透性对于良好的口服吸收至关重要，因此使用caco-2测定进行确定。
[1992]
简单地说，在10μm确定caco-2单层的渗透率。在24或96孔插入板中培养21天的测定中，通过跨上皮电阻(teer)值大于350ohm的流畅单层获得高密度caco-2细胞。在进行所有转运实验之前以及在进行所有转运实验之后测量teer。在顶端a至基底侧b方向上测量p
app
。首先将转运缓冲液，即，800μl hanks平衡盐溶液(hbss)(ph7.4)(含10mm的hepes，不含蛋白)，分配到单层的基底侧。然后通过向顶端侧添加200μl化合物溶液开始测定(在ph6.5、用1％的dmso作为共溶剂的hbss中稀释所有测试化合物)。在添加测试化合物之前以及在添加测试化合物45分钟和120分钟后，分别从顶端供体室和基底侧受体室取出2μl和200μl样品。将转移孔板保持在37℃、5％co2、95％相对湿度120分钟的培养时间。培养结束时，立即将供体孔和受体孔的样品溶液与含乙腈的内标物(is)混合。通过lc/ms/ms(api-4500)分析包括起始给药溶液、供体溶液和受体溶液的样品。将测试化合物的浓度表示为分析物与内标物(is)的面积比。
[1993]
使用化学抑制剂奎尼丁(p-gp)、柳氮磺吡啶(bcrp)和苯溴马隆(mrp2)的混合物，通过caco-2细胞中的三种主要外流性转运蛋白abcb1(p-gp)、abcg2(bcrp)和abcc2(mrp2)的完全化学抑制来确定被动渗透率。
[1994]
平均表观渗透率(p
app
，x10-6
nm/sec)计算如下：
[1995][1996]
其中dq/dt＝转运速率(化合物在受体室中的转运速率)，co＝供体室中的初始浓度，a＝有效滤膜的表面积。根据时间绘制转运药物的累积量，获得转运速率。
[1997]
使用以下等式计算回收率
[1998][1999][2000]
外流比》2.0表明化合物经历了顶端流出，并提供了一种或多种转运途径参与测试化合物转运的证据。
[2001]
表7 caco-2测定中测量实施例122b、实施例13和实施例39的双向渗透率
[2002]
性质实施例122b实施例13实施例39a-b渗透率x10-6
cm/s14.458.018.4b-a渗透率x10-6
cm/s15.919.518.5
[2003]
实施例13、小鼠、大鼠和狗的实施例122b和实施例39的药动学研究：
[2004]
在不同载体和赋形剂中配制用于药动学(pk)研究的静脉注射(i.v)和口服制剂，以实现静脉和口服给药途径的理想溶解度。
[2005]
称取适量的测试化合物，并将其溶解在所需体积的载体中，然后旋转几秒钟以溶
解化合物。然后在室温下超声处理溶液(或)悬浮液5分钟，获得视觉上透明的溶液和/或均匀的悬浮液。所有制剂是在给药前在室温下新制备的。观察到所有这些制剂在室温下稳定超过24小时。表8给出了每种测试化合物的配制细节。
[2006]
啮齿动物(小鼠&大鼠)药动学(pk)研究
[2007]
在雄性sprague-dawley(sd)大鼠(8-12周龄，给药时体重280
±
20g)和cd1小鼠(8-12周龄，给药时体重30-35g)中进行啮齿动物药动学研究，以评估静脉和口服给药途径后的血浆清除率、分布体积、终末半衰期、曲线下面积(auc)、峰血浆浓度(c
max
)和峰血浆浓度时间(t
max
)。详细的实验设计如下表8所述。
[2008]
用异氟烷麻醉大鼠。对大鼠的颈静脉和股静脉进行插管，并在插管后48小时进行研究。在每个时间点，从颈静脉收集约100μl大鼠血液到有标号的含有200mm k2edta溶液(每ml血液20μl)的微量离心管中，并在样品收集后更换等体积的肝素化盐水。同样，从隐静脉收集25μl小鼠血液到有标号的含有200mm k2edta溶液的微量离心管中。
[2009]
采用连续采血法进行血液采集。在给药前和给药后0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时采集血样。处理血样，以在预定采样时间的30分钟内获得血浆样品。所有血浆样品在-70℃下储存，直到生物分析。
[2010]
非啮齿动物(狗)pk研究
[2011]
在体重最小10kg的雄性beagle狗中进行狗pk研究，以评估静脉和口服给药途径后的血浆清除率、分布体积、终末半衰期、曲线下面积(auc)、峰血浆浓度(c
max
)、峰血浆浓度时间(t
max
)和绝对生物利用度(％f)。详细的实验设计如表8中提供。
[2012]
表8小鼠、大鼠和狗中的实施例13、实施例122b和实施例39的药动学研究设计
[2013]
[2014][2015]
简单地说，将实施例13和实施例39施用于一组3只非幼稚雄性狗。第一组3只动物接受静脉给药，在7天的洗脱期后，接受实施例13的口服给药。在另外7天的洗脱期后，动物将通过实施例39的施用方式重复静脉和口服给药方案。在以下采样时间，通过静脉穿刺从颈静脉采集血样(1ml)到含有k2edta抗凝剂的管中：
[2016]
iv：给药前，给药后0.083(5分钟)、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时。
[2017]
po：给药前，给药后0.25、0.5、1、2、4、8和24小时。
[2018]
采集后立即倒置血样，以确保与抗凝剂混合，并将其放置在湿冰上。实践中，尽可能快地离心样品(3000rpm，10分钟，4℃)，将所得血浆慢慢倒入有适当标号的96孔板形式的聚丙烯管中，并储存在冷冻装置中，以保持温度为≤-65℃，直到分析。
[2019]
分析血浆样品，以适合具有定量下限的lc_ms/ms方法。采用评估auc的线性上升和下降法，通过经验证的软件(certara，美国8.4版)的非室分析工具，计算药动学参数。
[2020]
静脉注射(静脉推注)组的所有动物均处于喂食状态，口服组的动物在给药前禁食过夜(最少12小时)，给药后4小时提供食物。在研究期间，所有动物都随意饮水。表9中提供了在小鼠/大鼠和狗静脉推注和口服给药后实施例13、实施例122b和实施例39的平均(
±
sd)药动学参数。
[2021]
表9小鼠、大鼠和狗静脉推注和口服给药后实施例12、实施例122b和实施例39的平均(
±
sd)药动学参数
[2022][2023]
针对实施例13和39的狗中观察到了25％的良好生物利用度。实施例13的机体总清除率相当于肝脏清除率和高分布体积(3x全身水量(tbw))。而实施例39具有比肝脏清除率高1.7倍的清除率和高分布体积(3.3x tbw)。针对两种化合物，给药后吸收快速，具有0.5小时的t
max
为，10mg/kg剂量水平下的相似c
max
。
[2024]
在大鼠&小鼠中，实施例13的总cl与肝脏清除率相似，实施例39的总cl是肝脏清除率的1.6倍，且具有高分布体积(比tbw高2倍)。在大鼠中观察到针对实施例39的27％生物利用度，针对实施例13的《5％生物利用率。与实施例13相比，观察到针对实施例39的小鼠的高口服暴露率。
[2025]
在小鼠中实施例13的皮下(sc)给药后，暴露率比口服途径高32倍。这表明，在小鼠中，针对实施例13，皮下途径的吸收率导致明显高于口服给药途径的暴露率。总的来说，式i的代表性化合物的药动学研究表明，这些化合物适用于疾病治疗的胃肠外和口服给药途径。
[2026]
对于口服给药100mg/kg的小鼠，实施例122b显示出非常好的暴露率(auc
0-t
,
10504ng.h/ml)和c
max
(13787ng/ml)以及0.25小时的t
max
。
[2027]
对于口服给药30mg/kg的大鼠，实施例122b获得了良好的暴露率，以及21％的绝对生物利用度为。对于实施例122b，静脉推注给药后的机体总血浆清除率(cl)比肝脏血流量高1.3倍，类似地，分布体积(v
ss
)比全身水量高2.5倍，表明化合物高度分布。
[2028]
实施例13ct-26同基因结肠癌小鼠模型上的体内疗效
[2029]
balb/c中ct-26同基因结肠癌模型是一种已建立的模型，并在文献中广泛报道用于针对免疫肿瘤疗法的疗效研究中化合物的筛选。
[2030]
ct-26细胞系扩增和亚培养：ct26(ct26.wt，crl-2638)是一种n-亚硝基-n-甲基尿烷(nnmu)诱导的、未分化的结肠癌细胞系，其来源于小家鼠小鼠结肠组织。在适当的培养箱中，在37℃和5％co2下，用10％fbs和1x青霉素-链霉素溶液，通过标准技术在rpmi 1640中培养细胞。收获时，利用血球计确定细胞密度，并在微离心管中，在100μl冷pbs中制备细胞，并将其保持在冰上，直到用于接种。
[2031]
小鼠：所有动物研究均是根据机构动物护理和使用委员会进行的。6至8周龄的balb/c小鼠通常被安置在灭菌的悬浮标准聚砜笼中，该笼带有不锈钢顶部烤架，该烤架具有在肿瘤细胞注射前的两周内保持丸状食物和装在带有不锈钢吸管的聚碳酸酯瓶中的饮用水和饲养所内的环境富集物的设备。在随后的肿瘤移植和治疗评估整个过程中保持相同的条件。
[2032]
肿瘤移植：所有动物在右下腹皮下接种100μl中的5x105/小鼠。从第4天开始，使用校准的数字游标卡尺每周监测两次肿瘤生长，并使用以下公式计算肿瘤体积：肿瘤体积(mm3)＝长度x(宽度)2/2。一旦肿瘤体积在第12天达到100
±
50mm3，所有动物按照研究计划随机分到各自治疗组。有关动物设置和剂量的详细信息，请参见表1。随机分组时的肿瘤体积为90mm3。治疗启动时的肿瘤体积无统计学意义。随机分组后，用测试物质治疗动物21天。治疗组中的平均肿瘤体积/大小可达到2500mm3，超过此肿瘤大小的动物将按照通用指南进行人道处死。疗效实验设计总结于表10中对。
[2033]
制剂和给药：每天用表11中列出的成分制备制剂，每次给药前充分混合并口服给药。通过腹膜内途径施用抗pd-1抗体。
[2034]
表10：疗效实验设计
[2035]
组治疗n剂量(mg/kg)途径方案持续时间1载体1010ml/kg口服bid1到21天3pd-1抗体85腹膜内给药每三天1到21天4实施例13101口服tid1到21天5实施例13103口服tid1到21天6实施例131010口服tid1到21天7实施例131030口服tid1到21天
[2036]
tid：每天给药三次，间隔4小时(ex 9.00am,01.00pm和05.00pm)
[2037]
bid：每天给药两次，间隔约8小时(ex 9.00am和05.00pm)
[2038]
从第1天到第21天每天通过口服途径给药实施例13和载体
[2039]
每三天通过腹膜内给药途径给药抗小鼠pd-1抗体
[2040]
表11用于疗效研究的制剂
[2041][2042]
图1总结了实施例13对肿瘤体积的体内疗效。数据表示为平均值
±
sem n＝4-10，*p《0.05vs载体，单向方差分析，随后进行dunnett多项比较试验。注射ct-26的所有动物的肿瘤体积增加，与其他治疗组相比，载体治疗组从第11天开始显示肿瘤体积增加。实施例13治疗从第11天开始到研究期结束，即第22天，显示肿瘤体积呈下降趋势。尽管1mg/kg、po、tid组显示肿瘤体积没有明显变化，但3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg、po、tid组显示在第22天的肿瘤体积分别下降35％、35％和48％。与载体治疗相比，在第18天和第22天观察到肿瘤体积显著下降。pd-1抗体以5mg/kg给药；ip(每3天)对照治疗组显示肿瘤体积呈下降趋势，分别为29％和25％，但与载体治疗相比无统计学意义。
[2043]
疗效研究的肿瘤样品中的生物标记物(颗粒酶-b)分析
[2044]
在第22天，通过过量的气体麻醉对上述疗效研究的动物实施安乐死，采集肿瘤样品并记录其重量，然后通过facs分析针对颗粒酶-b进行评估。
[2045]
将约100mg的组织样品均匀化，在用抗颗粒酶-b抗体染色之前，使用miltenyi biotec和bd试剂盒基试剂固定和透性化单细胞悬浮液。对细胞进行facs分析，同时使用同型对照作为阴性对照，以确保抗体和未染色细胞的特异性结合。使用flow jo软件分析所得结果，如图2所示。
[2046]
与载体治疗组和抗pd-1抗体治疗组相比，实施例13、30mg/kg tid治疗组显示肿瘤颗粒酶-b表达显著增加。颗粒酶-b在细胞毒性t淋巴细胞和nk细胞的颗粒体中表达，是一种与其导致细胞凋亡的能力有关的重要的蛋白。肿瘤组织中颗粒酶-b表达显著增加表明，用属于具有双腺苷2a和2b受体功能性拮抗作用的式(i)化合物的测试化合物治疗时抑制肿瘤生长的可能机制。
[2047]
本发明的优点：
[2048]
本公开提供了一类新的式i杂环化合物、其药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、立体异构体、外消旋化合物、其药学活性衍生物。本公开提供了一类新的用作药物的式i杂环化合物。式i化合物用作腺苷受体的拮抗剂，特别是腺苷受体a
2a
r和a
2b
r的拮抗剂。式i化合物可广泛用于治疗由腺苷受体介导的增生性病变、疾病、病症、癌症或免疫相关疾病。
[2049]
本公开的化合物还显示在人pbmc中在腺苷激动剂背景下恢复细胞因子释放(il-2和tnf-a)，这表明通过腺苷受体a
2a
r和a
2b
r功能性拮抗作用证实了免疫激活。
[2050]
本公开的化合物表现出对herg通道的高度选择性，并且在动物和人中可能没有心脏毒性。
[2051]
本公开的化合物在大鼠体内表现出理想的药动学特征，并在ct-26同基因结肠癌小鼠模型中有效，从而通过腺苷受体a
2a
r和a
2b
r功能性拮抗作用证实了动物体内的原理论证。
[2052]
本公开还提供了一种药物组合物，其包括式i化合物和附加治疗剂。本公开还提供了式i化合物的示意性合成制备方法。