具有新杂二环残基的靛玉红衍生物以及其用途的制作方法

本发明涉及具有新杂二环残基的靛玉红衍生物以及其作为flt3(fms-liketyrosine kinase 3；fms样络氨酸激酶3)抑制剂以及转染重排的(rearranged duringtransfection；ret)激酶抑制剂的用途。

背景技术：

1、fms-样酪氨酸激酶3(fms-like tyrosine kinase 3；flt3)是属于iii型受体酪氨酸激酶的蛋白质。flt3在正常的cd34阳性人骨髓前体细胞以及树突状祖细胞上确认到表达，对这些细胞的增殖/分化等起到重要的作用(brown p et al.,european journal ofcancer,40th,pp.707-721,2004)。另外，flt3的配体(fl)在骨髓间质细胞及t细胞中表达，是对多数的造血系统的细胞产生造成影响，并通过与其他生长因子的相互作用而刺激干细胞、前体细胞、树突状细胞及自然杀伤细胞的增殖的细胞因子之一。

2、周知flt3还是急性髓细胞性白血病(aml)的靶抗原，当与健康的细胞进行比较时，在aml患者blast中过度表达，而且在患者的大部分细胞中表达(carow et al.,feb 2,1996blood:87(3)；birg et al.,nov 1992blood:99-6 2022-02-14 80(10))。尤其是，flt3是在aml患者中频繁突变的基因，而且突变与不良预后有关(abu-duhier et al.,britishjournal of haematology 2000oct；111(1):190-5,yamamoto et al.,april 15,2001；blood:97(8))。另外，最近有报告指出flt3有可能是与胰腺癌预后有关的重要的生物标志物(ger et al.,anticancer research 38:5759-5765(2018))和flt3的配体(fl)促进食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma)的阻抗性((zhu et al.,frontiersin pharmacology,may 2021,vol 12,article 659735)等，还确认到flt3激酶和胰腺癌以及食道癌之间的相关性。

3、ret激酶是在包括末梢神经系、中枢神经系以及肾脏的各种组织的发育中表达，属于为了若干组织和细胞类型的发育、成熟和维持所必需的酪氨酸激酶的单次跨膜受体(mulligan,l.m.,nature reviews cancer,2014,14,173-186)。ret蛋白质由具有细胞外配体-结合结构域、疏水性跨膜结构域以及通过27个氨基酸的插入分割的酪氨酸激酶结构域的细胞质部分的3个结构域构成。在肺癌以及甲状腺癌患者等中发现了ret激酶的活性化突变，被视为是对这些癌症的诱导物质突变(kohno,t.et al.,nature medicine,2012,18(3),pp.375-377,matsubara,d.et al.,journal of thoracic oncology,2012,7(12),pp.1872-1876)。另外，有报告指出ret-介导自噬(autophagy)抑制和aml之间的相互依赖性和在作为aml细胞株的molm-13以及molm-14中表达ret激酶的事实等(rudat,etal.,leukemia 32,2189-2202(2018))，确认到ret激酶的活性化突变和aml诱导的相关性。

技术实现思路

1、要解决的技术问题

2、本发明人为了找出具有flt3和ret激酶的抑制功能的新化合物而努力研究的结果，查明具有新杂二环残基的靛玉红衍生物化合物相比现有公知的靛玉红衍生物化合物能够有效抑制flt3，尤其是突变flt3，而且ret激酶的抑制功能也优秀，由此完成了本发明。

3、本发明的目的在于，提供具有flt3以及ret激酶的抑制功能的、具有新杂二环残基的靛玉红衍生物化合物以及其药学上可接受的盐。

4、本发明的其他目的在于，提供包括具有新杂二环残基的靛玉红衍生物化合物的、flt3以及ret激酶相关疾病的预防或者治疗用药学组合物、所述新化合物的预防或者治疗flt3以及ret激酶相关疾病的用途以及包括向需要所述新化合物的对象体给药所述新化合物的步骤的、flt3以及ret激酶相关疾病的预防或者治疗方法。

5、技术方案

6、根据本发明的一实施形态，提供一种由以下化学式1表示的化合物或者其药学上可接受的盐。

7、【化学式1】

8、

9、在所述化学式1中，

10、r1为氢或者卤素，

11、r2为或者

12、r3为选自由

13、以及而成的组中的任一种，

14、其中，所述x1为c-rarb，x2为c-rcrd，x3为c-rerf，

15、r4、r5、ra、rb、rc、rd、re以及rf各自独立为氢或者c1-c8烷基，n、m以及l各自独立为1至3的整数。

16、本申请中公开的化合物对flt3和ret激酶具有高的抑制活性。

17、本申请中公开的化合物以及药学组合物例如通过向对象体给药所述化合物或者组合物，从而在预防或者治疗flt3相关疾病或者ret激酶相关疾病上有用。

18、发明效果

19、本发明的具有杂二环残基的靛玉红衍生物化合物作为现有未公知的新化合物，能够有效抑制flt3以及ret激酶的活性，在预防或者治疗突变flt3以及突变ret-相关疾病，尤其是急性髓细胞性白血病上有用。

技术特征：

1.一种由以下化学式1表示的化合物或者其药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，所述r4、r5、ra、rb、rc、rd、re以及rf各自独立为氢或者c1-c3烷基，n、m以及l为1。

3.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，所述r3为选自由

4.根据权利要求3所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，所述r4、r5、ra、rb、rc以及rd各自独立为氢或者c1-c3烷基，n以及m为1。

5.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，所述r1为氢或者卤素，所述r2为选自由

6.根据权利要求5所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，所述r1为氢或者卤素，所述r2为选自由

7.根据权利要求5所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，所述r1为氢或者氟，所述r2为选自由以及而成的组中的任一种。

8.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，所述化学式1的化合物选自由以下化合物1至20构成的组中：

9.一种用于预防或者治疗flt3以及ret-相关疾病的制药组合物，所述制药组合物包括权利要求1至8中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐。

10.一种用于预防或者治疗白血病或者淋巴瘤的制药组合物，所述制药组合物包括权利要求1至8中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐。

11.一种用于预防或者治疗多发性骨髓瘤、恶性浆细胞肿瘤、霍奇金淋巴瘤、结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤、卡勒氏病和骨髓瘤、浆细胞白血病、浆细胞瘤、b细胞幼淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、b细胞非霍奇金淋巴瘤、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、滤泡型淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、前体b淋巴母细胞淋巴瘤、骨髓性白血病、华氏巨球蛋白血症、弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、小细胞淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、淋巴结边缘区b细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、富于t细胞/组织细胞大b细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性皮肤弥漫性大b细胞淋巴瘤(腿型)、老年人ebv阳性弥漫性大b细胞淋巴瘤、炎症相关弥漫性大b细胞淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、alk阳性大b细胞淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤、hhv8相关多中心卡斯特曼病引起的大b细胞淋巴瘤、具有弥漫性大b细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的中间特征的未分类b细胞淋巴瘤、或者具有弥漫性大b-细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤的中间特征的未分类b细胞淋巴瘤的制药组合物，所述制药组合物包括权利要求1至8中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐。

12.根据权利要求11所述的制药组合物，其中，所述制药组合物用于预防或者治疗急性髓细胞性白血病。

13.根据权利要求12所述的制药组合物，其中，所述急性髓细胞性白血病由突变flt3或者突变ret激酶表达。

技术总结
本发明涉及具有新杂二环残基的靛玉红衍生物以及其作为FLT3(fms‑like tyrosine kinase 3；FMS样络氨酸激酶3)以及转染重排的(rearranged during transfection；RET)激酶抑制剂的用途。本发明的化合物能够有效抑制FLT3以及RET激酶的活性，在预防或者治疗突变FLT3以及突变RET‑相关疾病，尤其是急性髓细胞性白血病上有用。

技术研发人员：张秀延,金明陈,朴真喜,李稣德,吴守真,李垠知,金容哲,金佑瓒,李帝宪
受保护的技术使用者：佩勒梅德有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15