嘧啶衍生物的制作方法

本发明涉及新型嘧啶衍生物。更具体而言，涉及具有mpges-1抑制作用、可用作预防和/或治疗炎症、疼痛和风湿病等疾病的药物的有效成分的嘧啶衍生物。

背景技术：

1、前列腺素e2(pge2)通过pge受体参与炎症、疼痛和发热等，可通过抑制pge2的产生来抑制炎症。非甾体类抗炎药(nsaid)通过在前列腺素生物合成途径的上游抑制环氧合酶(cox)而发挥抗炎作用，但由于在前列腺素生物合成途径中会抑制所有cox参与的在前列腺素类化合物产生的下游的生物合成途径，因此产生由胃粘液的分泌或胃粘膜血流的抑制所引起的胃粘膜损伤作为副作用。

2、cox中存在cox-1和cox-2这2种同工酶。其中，cox-2通过各种促炎性的刺激(例如，白细胞介素-1β等细胞因子)而在炎症组织中被表达和诱导。就选择性抑制该cox-2的药剂而言，虽然会抑制具有血管扩张作用、血小板凝集作用的pgi2的产生，但另一方面，由于并不抑制由cox-1催化而引起血管收缩、血小板凝集的血栓烷a2(txa2)的产生，因此认为会提高血栓症的风险，进而增加心血管事件。

3、在pge2的生物合成途径的下游，通过前列腺素e合酶(pge synthase，pges)由pgh2生物合成pge2。pges中存在mpges-1(微粒体前列腺素e2合酶-1，microsomalprostaglandin e2 synthase-1)、mpges-2(微粒体前列腺素e2合酶-2，microsomalprostaglandin e2synthase-2)和cpges(胞质前列腺素e合酶，cytosolic pge synthase)这3种酶，其中，已知mpges-1是表达会由于炎症刺激而上升的三聚体的诱导型酶(proc.natl.acad.sci.usa,96,第7220-7225页,1999)，参与癌症、炎症、疼痛、发热、组织修复等。

4、mpges-1的抑制剂由于可在炎症部位选择性地抑制pge2的生物合成途径的最终阶段(pharmacol.rev.,59,第207-224页,2007；j.biol.chem.,279,第33684-33695页,2004)，因而期待作为不会如非甾体类抗炎剂那样引起胃粘膜损伤的抗炎剂。另外，期待mpges-1抑制剂对疼痛、风湿病、骨关节炎、发热、阿尔茨海默病、多发性硬化症、动脉硬化、青光眼等高眼压症、缺血性视网膜疾病、全身性硬皮病、大肠癌等恶性肿瘤、或者抑制pge2的产生会显示有效性的疾病的预防和/或治疗有效(关于pge2、pges和mpges-1、以及mpges-1抑制剂的用途等，参照国际公开wo2015/125842)。需要说明的是，还已知mpges-1抑制剂在抑制pge2产生的同时会使其他前列腺素类化合物的产生增加(j.biol.chem.,280,第16579-16585页,2005)。

5、作为mpges-1抑制剂，已知有日本专利第5601422号中公开的杂环衍生物、国际公开wo2015/59618中公开的取代嘧啶化合物、以及国际公开wo2015/125842中公开的三嗪化合物等。国际公开wo2015/59618公开了被对三氟甲基苯基和2-氯-5-异丁酰胺苄基取代的嘧啶化合物(实施例2)，国际公开wo2015/125842公开了被对三氟甲基苯基和2-氯-5-异丁酰胺苄基取代的三嗪化合物(实施例1-28)。

6、另外，国际公开wo2017/73709中公开了间亚苯基取代的具有mpges-1抑制作用的嘧啶衍生物，国际公开wo2019/44868中公开了杂环取代的具有mpges-1抑制作用的嘧啶衍生物。

7、现有技术文献

8、专利文献

9、专利文献1：日本专利第5601422号；

10、专利文献2：国际公开wo2015/59618；

11、专利文献3：国际公开wo2015/125842；

12、专利文献4：国际公开wo2017/73709；

13、专利文献5：国际公开wo2019/44868；

14、非专利文献

15、非专利文献1：proc.natl.acad.sci.usa,96,第7220-7225页,1999；

16、非专利文献2：pharmacol.rev.,59,第207-224页,2007；

17、非专利文献3：j.biol.chem.,279,第33684-33695页,2004；

18、非专利文献4：j.biol.chem.,280,第16579-16585页,2005。

技术实现思路

1、发明所要解决的课题

2、本发明的课题在于提供具有mpges-1抑制作用，作为用于预防和/或治疗炎症、疼痛或风湿病等疾病的药物的有效成分有用的新型化合物。

3、用于解决课题的手段

4、本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，对于间亚苯基取代的嘧啶衍生物进行了各种评价，发现下述通式(i)所表示的嘧啶衍生物对mpges-1具有强抑制作用，作为用于预防和/或治疗炎症、疼痛或风湿病等疾病的药物的有效成分有用，并且该嘧啶衍生物具有高溶解性，在口服给药时可快速地实现提供高血中浓度，体现出可靠的药效，从而完成了本发明。需要说明的是，在国际公开wo2017/73709中并未具体公开下式所表示的嘧啶衍生物。

5、即，根据本发明，可提供下述通式(i)所表示的化合物或其盐：

6、[化学式1]

7、

8、(式中，r表示甲基或氟原子)。

9、根据上述发明优选的方式，可提供r为甲基的上述通式(i)所表示的化合物或其盐。

10、从另一观点出发，通过本发明，可提供含有上述通式(i)所表示的化合物或其盐的mpges-1抑制剂；以及含有上述通式(i)所表示的化合物或其盐的pge2生物合成抑制剂。

11、进而，从另一观点出发，通过本发明，可提供含有上述通式(i)所表示的化合物或其生理学上可接受的盐作为有效成分的药物。上述药物可以用于例如炎症、疼痛、风湿病、骨关节炎、发热、阿尔茨海默病、多发性硬化症、动脉硬化、青光眼等高眼压症、缺血性视网膜疾病、全身性硬皮病、大肠癌等恶性肿瘤、或者抑制pge2的产生会显示有效性的疾病的预防和/或治疗。

12、另外，通过本发明，提供上述通式(i)表示的化合物或其盐用于制造上述mpges-1抑制剂、上述pge2生物合成抑制剂或上述药物中的用途；在包括人在内的哺乳类动物的生物体内抑制mpges-1的方法，所述方法包括将有效量的上述通式(i)所表示的化合物或其生理学上可接受的盐给予至包括人在内的哺乳类动物的工序；在包括人在内的哺乳类动物的生物体内抑制pge2的生物合成的方法，所述方法包括将有效量的上述通式(i)所表示的化合物或其生理学上可接受的盐给予至包括人在内的哺乳类动物的工序；以及在包括人在内的哺乳类动物的生物体内通过抑制pge2的生物合成来促进其他前列腺素类化合物的产生的方法，所述方法包括将有效量的上述通式(i)表示的化合物或其生理学上可接受的盐给予至包括人在内的哺乳类动物的工序。

13、发明效果

14、由本发明提供的上述通式(i)表示的化合物或其盐对mpges-1发挥强抑制作用，可抑制pge2的生物合成。另外，上述通式(i)所表示的化合物或其盐具有高溶解性，通过口服给药被快速吸收，在短时间内提供高的血中浓度，有生物利用度优异的特征。另外，有代谢稳定性(对细胞色素p450(cyp)或udp-葡萄糖醛酸转移酶(ugt)的稳定性)优异的特征。

15、因此，上述通式(i)表示的化合物或其盐作为用于预防和/或治疗例如炎症、疼痛、风湿病、骨关节炎、发热、阿尔茨海默病、多发性硬化症、动脉硬化、青光眼等高眼压症、缺血性视网膜疾病、全身性硬皮病、大肠癌等恶性肿瘤、或者抑制pge2的产生会显示有效性的疾病的药物的有效成分是有用的。