抗VISTA抗体及其用途的制作方法

本公开提供了针对t细胞活化v结构域含ig抑制因子(v-domain ig-containingsuppressor of t cell activation；vista)的抗体以及包含此类抗体的组合物。还提供了使用与vista特异性结合的抗体来治疗疾病(例如治疗癌症、自身免疫性疾病和感染，例如细菌和真菌感染)的方法。

背景技术：

1、vista是b7家族的一种免疫抑制性细胞表面蛋白，与程序性死亡配体1(pd-l1)呈现出相似性。vista既作为抗原呈递细胞的配体又作为t细胞的受体起作用(等人,oncoimmunology.2017；6(4):e1293215(2017))。vista主要在造血组织(例如，脾脏、胸腺和骨髓)以及在骨髓细胞、嗜中性粒细胞、自然杀伤(nk)细胞和调节性t细胞(treg)上表达(wang等人,j.exp.med.第208卷,第3期,577-592)。

2、特别地，vista在其介导免疫抑制的肿瘤微环境中在骨髓衍生的抑制细胞(mdsc)和treg上高度表达。特别地，vista通过抑制t细胞受体活化来抑制t细胞应答，导致细胞周期停滞，但不会导致细胞凋亡(wang等人,j.exp.med.第208卷,第3期,577-592)。vista在“冷肿瘤”(未被t细胞浸润的肿瘤)中高度表达，并且高vista表达与癌症患者(例如，胰腺癌)的生存率低相关(blando等人,2019,proc nat acad sci.116(5):1692-97)。vista表达已被证明在用检查点抑制剂疗法治疗后会在前列腺癌和黑素瘤中增加，表明存在潜在的耐药机制(kakavand等人,2017,modern pathology 30:1666-1676；gao等人,2017年5月,natmed.；23(5):551-555)。

3、对于抗体工程化，不同的同种型和亚类对于抗体优化和功能是很重要的，因为序列变异发生在决定新生儿fc受体(fcrn)、fcα受体、fcγ受体和补体蛋白c1q的亲和力和特异性的位点(woof,j.m.和burton,d.r.nat.rev.immunol.4(2004)89-99)。有5种fcγ受体(fcγr)在与igg结合时活化效应细胞。在活化受体中，有fcγri、fcγriia、fcγriic、fcγriiia和fcγriiib(nimmerjahn,f.和revetch,j.v.nat.rev.immunol.8(2008)34-47)。有一种抑制性fcγ受体fcγriib。fcγr是多态性的，其中某些等位基因比其他等位基因对fc表现出更高的亲和力。与这些受体结合的抗体可以促进效应细胞募集到受调理的靶细胞或受调理的病原体以进行清除(nimmerjahn,f.和revetch,j.v.nat.rev.immunol.8(2008)34-47)。因此，抗体的fc和铰链区的序列变化和翻译后修饰允许人们操纵给定抗体或抗体样蛋白的效应子功能和循环(presta,l.g.curr.opin.immunol.20(2008)460-470)。除了序列变异之外，fc区还在残基297处含有n连接的糖基化位点，所述残基对于fc结构和功能是很重要的(dwek,r.r.等人,j.anat.187(1995)279-292)。已经描述了与fcγ受体的结合减少并且fcγ受体介导的活性降低的突变fc区(美国专利号10,053,513b2)。

4、抗体消除主要通过胞饮作用或受体介导的内吞作用过程摄取后溶酶体降解为氨基酸的胞内分解代谢发生(waldmann,t.a.和strober,w.prog.allergy13(1969)1-110)。

5、抗体的受体介导的内吞作用由细胞表面受体与抗体的fc结构域或fab结合结构域中的一个相互作用产生。这种结合事件会触发抗体内吞内化到囊泡中，随后发生溶酶体降解。当结合发生在抗体fab与其抗原之间时，产生的内吞作用和消除被称为靶介导的药物处置(tmdd)(mager,d.e.和jusko,w.j.j.pharmacokinet.pharmacodyn.28(2001)507-5320)。

6、通过tmdd消除抗体的速率取决于抗原受体靶标的表达、mab对抗原的亲和力、mab的剂量、受体-抗体复合物内化和再循环的速率以及靶细胞内分解代谢的速率。主要通过tmdd清除的抗体将具有剂量依赖性非线性消除。对于具有浆膜表达的靶标如vista的抗体，tmdd是主要的消除途径，特别是在低剂量和浓度的治疗性抗体下(ryman,j.t.和meibohm,b.cpt pharmacometrics syst.pharmacol.6(2017)576-588)。

7、浆膜上的抗体-受体复合物内化到与内体区室融合的囊泡中。复合物可以在溶酶体中降解或完整地再循环到细胞表面和细胞外介质。有证据表明，这种分选决定的结果与抗体-受体结合亲和力有关，其中保持结合的复合物通常被降解，而解离的复合物被再循环(chimalakonda,a.p.等人,aaps j.15(2013)717-727)。一般来讲，内体中复合物的解离会增强抗体再循环。内体和溶酶体中抗体-受体复合物的解离可以通过ph敏感性相互作用来调节。

8、对于大多数研究的ph敏感性相互作用，ph依赖性结合依赖于可电离组氨酸(“组氨酸开关”)的存在，它们介导相互作用蛋白的结合或折叠中的结构转变(kulkarni,m.v.等人,j.biol.chem.285(2010)38524-38533；maeda,k.等人,j.control.release 82(2002)71-82；yamamoto,t.等人,biochemistry 47(2008)11647-11652)。在较低ph值下组氨酸质子化时诱导的静电相互作用的改变可能导致结合亲和力降低，并且将ph敏感性结合到蛋白质中的蛋白质工程化方法通常使用组氨酸取代策略。

9、以下是成功工程化治疗性蛋白质中的组氨酸开关以降低代谢和改善半衰期的实例。

10、igawa t.等人nat.biotechnol.28(2010)1203-1207描述了一种针对il-6受体(il-6r)的工程化抗体，该抗体在内体的酸性环境(ph6.0)内快速与il-6r解离，同时在血浆(ph7.4)中保持其对il-6r的结合亲和力。

11、wo2011/111007公开了具有ph依赖性抗原结合的抗体，这些抗体优选地在内体中与抗原解离。

12、rother等人nat.biotechnol.25(2007)1256-1264描述了补体抑制剂依库丽单抗的发现和开发，该抗体具有介导内体逃逸的组氨酸开关，用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿症。

13、wo2015/134894a1描述了与c5结合的抗体，这些抗体被工程化以在内体ph下快速与其靶标解离，从而增加其半衰期。

14、us 9,540,449 b2描述了具有改善的血清半衰期的pcsk9抗体，这些抗体在中性ph下与细胞表面受体结合，但在酸性ph下容易与靶标解离。

15、fallon等人j.biol.chem.275(1999)6790-6797描述了白介素2的突变体，这些突变体由于增强的配体再循环而显示出降低的内吞降解。突变体il-2与其受体的结合亲和力在中性ph下比在酸性ph下更高，从而允许配体受体复合物的内体分选和再循环。

16、sarkar,c.s.等人,nat.biotech.20(2002)908-913描述了使用“组氨酸开关”来改善粒细胞集落刺激因子的细胞运输。

17、已经描述了抗vista抗体(参见例如美国专利号8,231,872、8,236,304、8,501,915和10,766,959，以及美国专利申请公开号us2020/0407449 a1，以及国际专利申请公开号wo2016/207717 a8、wo 2014/197849 a9、wo 2018/169993a1、wo 2018/237287 a1、wo2019/152810a1、wo 2019/185879a1和wo 2020/016459 a1)。然而，尽管有上述所有情况，本领域仍然需要有效的治疗性抗体。

18、本公开中对参考文献的引用不应被解释为承认这样的参考文献是现有技术。

技术实现思路

1、在本公开之前已知的抗vista抗体表现出许多缺点，包括未能解决多个配体与vista受体结合这一事实、表达vista的免疫细胞的抗体依赖性细胞毒性(adcc)和毒性细胞因子释放的潜力、抗药物抗体或免疫原性、vista上具有不同功效和毒性的多个结合表位以及未优化的fc结合。本技术的发明人利用这些缺点的知识来设计新的抗vista抗体及其抗原结合片段，从而克服了这些问题。下面更详细地描述这些方面中的每一个。

2、首先，大多数已知的抗vista抗体与vista细胞外结构域上的两个显性表位中的一个结合。第一表位r54/f62/q63与抗肿瘤功效相关，但也与显著的细胞因子释放和炎症相关，从而给治疗性治疗带来严重的安全问题。第二表位h121/h122/h123转化ph敏感性结合和增加的pk，但消除大部分抗肿瘤活性。本技术的发明人已经鉴定了本文所公开的抗vista抗体及其抗原结合片段，它们与第三专有表位结合，并且在肿瘤模型中表现出改进的安全性和优异的单药剂功效(参见本文的实施例)。

3、其次，先前已知的抗vista抗体已被证明在ph 6.0或ph 7.4下仅阻断已知vista配体中的一种、两种或(至多)三种。相比之下，本文所述的抗vista抗体和抗原结合片段能够在6.0至7.4的ph范围内阻断所有五种已知配体与vista的结合，从而提供增加的功效。

4、另外，本文所述的抗vista抗体及其抗原结合片段已被fc优化以提供减少的fcγ受体结合，并且因此提供减少的adcc、cdc(补体依赖性细胞毒性)和促炎细胞因子释放，从而为治疗性施用提供增加的安全性。本文所述的若干抗vista抗体已被进一步fc优化以增加fcrn结合，并且因此增加抗体再循环和延长暴露。最后，本文所述的抗vista抗体和抗原结合片段是使用遗传工程化人源化小鼠模型开发的，从而赋予与在人中免疫原性降低相关的进一步优势。因此，本文所述的抗vista抗体及其抗原结合片段相对于本公开之前已知的抗vista抗体及其用途表现出惊人和改进的特性。

5、因此，在一个方面，本文公开了一种人抗vista抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段(i)在ph 6.0和/或ph 7.4下阻断所有五种已知配体与vista(vsig-3(v-set和含免疫球蛋白结构域3(v-set and immunoglobulin domain containing 3))、vsig-8(v-set和含免疫球蛋白结构域8(v-set and immunoglobulin domain containing 8))、psgl-1(p选择素糖蛋白配体-1)、lrig1(富含亮氨酸的重复序列和免疫球蛋白样结构域1(leucine rich repeats and immunoglobulin like domains 1))和vista)的结合；和/或(ii)与包括vista-ecd(细胞外结构域)的氨基酸酪氨酸37、精氨酸54、缬氨酸117和精氨酸127的独特表位结合。

6、在一个方面，本文公开了一种与t细胞活化v结构域含ig抑制因子(vista)结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段在ph 6.0和ph 7.4下阻断所有五种配体与vista的结合，其中所述五种已知的vista配体是vsig-3(v-set和含免疫球蛋白结构域3)、vsig-8(v-set和含免疫球蛋白结构域8)、psgl-1(p选择素糖蛋白配体-1)、lrig1(富含亮氨酸的重复序列和免疫球蛋白样结构域1)和vista；并且其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)。

7、在另一方面，本文公开了一种与t细胞活化v结构域含ig抑制因子(vista)结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中所述vh包含与seq id no:584-597、227-246和383-386中的任一个具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:584-597、227-246和383-386中的任一个或者由seq id no:584-597、227-246和383-386中的任一个组成，并且其中所述vl包含与seq id no:84-110中的任一个具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:84-110中的任一个或者由seq id no:84-110中的任一个组成。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段在ph 6.0和ph 7.4下阻断所有五种配体与vista的结合，其中所述五种已知的vista配体是vsig-3(v-set和含免疫球蛋白结构域3)、vsig-8(v-set和含免疫球蛋白结构域8)、psgl-1(p选择素糖蛋白配体-1)、lrig1(富含亮氨酸的重复序列和免疫球蛋白样结构域1)和vista。在另一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含：以下的vh cdr1：如kabat编号系统所定义的seq id no:247-253中的任一个；如imgt编号系统所定义的seq id no:284-291中的任一个；或者如paratome编号系统所定义的seq id no:318-325中的任一个；以下的vh cdr2：如kabat编号系统所定义的seq id no:254-265中的任一个；如imgt编号系统所定义的seq id no:292-298中的任一个；或者如paratome编号系统所定义的seq id no:326-339中的任一个；以下的vh cdr3：如kabat编号系统所定义的seq id no:266-283中的任一个；如imgt编号系统所定义的seq id no:299-317中的任一个；或者如paratome编号系统所定义的seq id no:340-359中的任一个；以下的vl cdr1：如kabat编号系统所定义的seq id no:111-122中的任一个；如imgt编号系统所定义的seq id no:152-162中的任一个；或者如paratome编号系统所定义的seq id no:188-196或576-578中的任一个；以下的vl cdr2：如kabat编号系统所定义的seq id no:123-131和575中的任一个；如imgt编号系统所定义的seq id no:163-167中的任一个；或者如paratome编号系统所定义的seq idno:197-206中的任一个；以下的vl cdr3：如kabat编号系统所定义的seq id no:132-151中的任一个；如imgt编号系统所定义的seq id no:168-186中的任一个；或者如paratome编号系统所定义的seq id no:207-226中的任一个。

8、在一个方面，本文公开了一种与vista结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含vh和vl，其中vh包含：以下的vh cdr1：如kabat编号系统所定义的seq id no:247-253中的任一个；如imgt编号系统所定义的seq id no:284-291中的任一个；或者如paratome编号系统所定义的seq id no:318-325中的任一个；以下的vh cdr2：如kabat编号系统所定义的seq id no:254-265中的任一个；如imgt编号系统所定义的seq idno:292-298中的任一个；或者如paratome编号系统所定义的seq id no:326-339中的任一个；以下的vh cdr3：如kabat编号系统所定义的seq id no:266-283中的任一个；如imgt编号系统所定义的seq id no:299-317中的任一个；或者如paratome编号系统所定义的seqid no:340-359中的任一个，并且其中vl包含：以下的vl cdr1：如kabat编号系统所定义的seq id no:111-122中的任一个；如imgt编号系统所定义的seq id no:152-162中的任一个；或者如paratome编号系统所定义的seq id no:188-196或576-578中的任一个；以下的vl cdr2：如kabat编号系统所定义的seq id no:123-131和575中的任一个；如imgt编号系统所定义的seq id no:163-167中的任一个；或者如paratome编号系统所定义的seq idno:197-206中的任一个；以及以下的vl cdr3：如kabat编号系统所定义的seq id no:132-151中的任一个；如imgt编号系统所定义的seq id no:168-186中的任一个；或者如paratome编号系统所定义的seq id no:207-226中的任一个。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段在ph 6.0和ph 7.4下阻断所有五种配体与vista的结合，其中所述五种已知的vista配体是vsig-3(v-set和含免疫球蛋白结构域3)、vsig-8(v-set和含免疫球蛋白结构域8)、psgl-1(p选择素糖蛋白配体-1)、lrig1(富含亮氨酸的重复序列和免疫球蛋白样结构域1)和vista。

9、在一个实施方案中，vh包含与seq id no:584-597、227-246和383-386中的任一个具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:584-597、227-246和383-386中的任一个或者由seq id no:584-597、227-246和383-386中的任一个组成，并且vl包含与seq id no:84-110中的任一个具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:84-110中的任一个或者由seq id no:84-110中的任一个组成。

10、在另一个实施方案中，vh cdr1包含seq id no:247，vh cdr2包含seq id no:254，vh cdr3包含seq id no:266，vl cdr1包含seq id no:111，vl cdr2包含seq id no:123，并且vl cdr3包含seq id no:132；vh cdr1包含seq id no:284，vh cdr2包含seq id no:292，vh cdr3包含seq id no:299，vl cdr1包含seq id no:152，vl cdr2包含seq id no:163，并且vl cdr3包含seq id no:168；vh cdr1包含seq id no:318，vh cdr2包含seq id no:326，vh cdr3包含seq id no:340，vl cdr1包含seq id no:188，vl cdr2包含seq id no:197，并且vl cdr3包含seq id no:207；vh cdr1包含seq id no:248，vh cdr2包含seq id no:255，vh cdr3包含seq id no:267，vl cdr1包含seq id no:112，vl cdr2包含seq id no:124，并且vl cdr3包含seq id no:133；vh cdr1包含seq id no:285，vh cdr2包含seq id no:293，vh cdr3包含seq id no:300，并且vl cdr1包含seq id no:153，vl cdr2包含seq id no:164，并且vl cdr3包含seq id no:169；vh cdr1包含seq id no:319，vh cdr2包含seq idno:327，vh cdr3包含seq id no:341，并且vl cdr1包含seq id no:189，vl cdr2包含seqid no:198，并且vl cdr3包含seq id no:208；vh cdr1包含seq id no:249，vh cdr2包含seq id no:256，vh cdr3包含seq id no:268，vl cdr1包含seq id no:113，vl cdr2包含seq id no:125，并且vl cdr3包含seq id no:134；vh cdr1包含seq id no:286，vh cdr2包含seq id no:294，vh cdr3包含seq id no:301，vl cdr1包含seq id no:154，vl cdr2包含seq id no:165，并且vl cdr3包含seq id no:170；vh cdr1包含seq id no:320，vh cdr2包含seq id no:328，vh cdr3包含seq id no:342，vl cdr1包含seq id no:190，vl cdr2包含seq id no:199，并且vl cdr3包含seq id no:209；vh cdr1包含seq id no:250，vh cdr2包含seq id no:257，vh cdr3包含seq id no:269，vl cdr1包含seq id no:114，vl cdr2包含seq id no:126，并且vl cdr3包含seq id no:135；vh cdr1包含seq id no:287，vh cdr2包含seq id no:295，vh cdr3包含seq id no:302，vl cdr1包含seq id no:155，vl cdr2包含seq id no:165，并且vl cdr3包含seq id no:171；vh cdr1包含seq id no:321，vh cdr2包含seq id no:329，vh cdr3包含seq id no:343，vl cdr1包含seq id no:191，vl cdr2包含seq id no:200，并且vl cdr3包含seq id no:210；vh cdr1包含seq id no:251，vh cdr2包含seq id no:258，vh cdr3包含seq id no:270，vl cdr1包含seq id no:115，vl cdr2包含seq id no:127，并且vl cdr3包含seq id no:136；vh cdr1包含seq id no:288，vh cdr2包含seq id no:295，vh cdr3包含seq id no:303，vl cdr1包含seq id no:156，vl cdr2包含seq id no:166，并且vl cdr3包含seq id no:172；vh cdr1包含seq id no:322，vh cdr2包含seq id no:330，vh cdr3包含seq id no:344，vl cdr1包含seq id no:192，vl cdr2包含seq id no:201，并且vl cdr3包含seq id no:211；vh cdr1包含seq id no:248，vh cdr2包含seq id no:259，vh cdr3包含seq id no:271，vl cdr1包含seq id no:116，vl cdr2包含seq id no:126，并且vl cdr3包含seq id no:137；vh cdr1包含seq id no:285，vh cdr2包含seq id no:296，vh cdr3包含seq id no:304，vl cdr1包含seq id no:157，vl cdr2包含seq id no:165，并且vl cdr3包含seq id no:173；或者vh cdr1包含seq id no:319，vhcdr2包含seq id no:331，vh cdr3包含seq id no:345，vl cdr1包含seq id no:193，vlcdr2包含seq id no:200，并且vl cdr3包含seq id no:212。

11、在另一个实施方案中，vh cdr1包含seq id no:247、seq id no:284或seq id no:318，vh cdr2包含seq id no:254、seq id no:292或seq id no:326，vh cdr3包含seq idno:266、seq id no:299或seq id no:340，vl cdr1包含seq id no:111、seq id no:152或seq id no 188，vl cdr2包含seq id no:123、seq id no:163或seq id no:197，并且vlcdr3包含seq id no:132、seq id no:168或seq id no:207；vh cdr1包含seq id no:248、seq id no:285或seq id no:319，vh cdr2包含seq id no:255、seq id no:293或seq idno:327，vh cdr3包含seq id no:267、seq id no:300或seq id no:341，vl cdr1包含seqid no:112、seq id no:153或seq id no:189，vl cdr2包含seq id no:124、seq id no:164或seq id no:198，并且vl cdr3包含seq id no:133、seq id no:169或seq id no:208；vhcdr1包含seq id no:249、seq id no:286或seq id no:320，vh cdr2包含seq id no:256、seq id no:294或seq id no:328，vh cdr3包含seq id no:268、seq id no:301或seq idno:342，vl cdr1包含seq id no:113、seq id no:154或seq id no:190，vl cdr2包含seqid no:125、seq id no:165或seq id no:199，并且vl cdr3包含seq id no:134、seq idno:170或seq id no:209；vh1 cdr1包含seq id no:250、seq id no:287或seq id no:321，vh cdr2包含seq id no:257、seq id no:295或seq id no:332，vh cdr3包含seq id no:269、seq id no 302或seq id no:346，195，vl cdr1包含seq id no:114、seq id no:155或seq id no:191，vl cdr2包含seq id no:126、seq id no:165或seq id no:200，并且vlcdr3包含seq id no:135、seq id no:171或seq id no:210；vh cdr1包含seq id no:251、seq id no:288或seq id no:322，vh cdr2包含seq id no:258、seq id no:295或seq idno:333，vh cdr3包含seq id no:270、seq id no:303或seq id no:344，vl cdr1包含seqid no:115、seq id no:156或seq id no:192，vl cdr2包含seq id no:127、seq id no:166或seq id no:201，并且vl cdr3包含seq id no:136、seq id no:172或seq id no:211；或者vh cdr1包含seq id no:248、seq id no:185或seq id no:319，vh cdr2包含seq id no:259、seq id no:296或seq id no:331，vh cdr3包含seq id no:271、seq id no:304或seqid no:345，vl cdr1包含seq id no:116、seq id no:157或seq id no:193，vl cdr2包含seq id no:126、seq id no:165或seq id no:200，并且vl cdr3包含seq id no:137、seqid no:173或seq id no:212。

12、在另一个实施方案中，(i)vh包含与seq id no:592具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:592或者由seq idno:592组成，并且vl包含与seq id no:86具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:86或者由seq id no:86组成；(ii)vh包含与seq id no:584具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:584或者由seq id no:584组成，并且vl包含与seq idno:84具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:84或者由seq id no:84组成；(iii)vh包含与seq id no:585具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:585或者由seq id no:585组成，并且vl包含与seq id no:85具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:85或者由seq idno:85组成；(iv)vh包含与seq id no:586具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:586或者由seq id no:586组成，并且vl包含与seq id no:86具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:86或者由seq id no:86组成；(v)vh包含与seq id no:587具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:587或者由seq id no:587组成，并且vl包含与seq id no:87具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:87或者由seq id no:87组成；(vi)vh包含与seq id no:588具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:588或者由seq id no:588组成，并且vl包含与seq id no:88具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:88或者由seq id no:88组成；(vii)vh包含与seq id no:589具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:589或者由seq id no:589组成，并且vl包含与seq id no:89具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:89或者由seq id no:89组成；(viii)vh包含与seq id no:238具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:238或者由seq id no:238组成，并且vl包含与seq id no:84具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:84或者由seq id no:84组成；(ix)vh包含与seq id no:590具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:590或者由seq id no:590组成，并且vl包含与seq id no:84具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:84或者由seq id no:84组成；(x)vh包含与seq id no:591238具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:591238或者由seq id no:591238组成，并且vl包含与seq id no:85具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:85或者由seq id no:85组成；(xi)vh包含与seq id no:593具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:593或者由seq idno:593组成，并且vl包含与seq id no:86具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:86或者由seq id no:86组成；(xii)vh包含与seq id no:593238具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq idno:593238或者由seq id no:593238组成，并且vl包含与seq id no:87具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:87或者由seq id no:87组成；(xiii)vh包含与seq id no:594具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq idno:594或者由seq id no:594组成，并且vl包含与seq id no:884具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:884或者由seq id no:884组成；或者(xiv)vh包含与seq id no:595具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:595或者由seq id no:595组成，并且vl包含与seq id no:89具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，包含seq id no:89或者由seq id no:89组成。

13、在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含与seq id no:407-477、572-574和604-609中的任一个具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的重链(hc)序列，包含seq id no:407-477、572-574和604-609中的任一个或者由seq id no:407-477、572-574和604-609中的任一个组成，以及与seq id no:387-406、569-571和598-603中的任一个具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的轻链(lc)序列，包含seq id no:387-406、569-571和598-603中的任一个或者由seq id no:387-406、569-571和598-603中的任一个组成。

14、在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段与人vista(seq id no:377的氨基酸33-311)结合。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段与人vista(seq id no:377的氨基酸33-311)特异性结合。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段与人vista的包含氨基酸序列hlhhg(seq id no:377的氨基酸98-102)或vveirhhhsehr(seq id no:377的氨基酸148-159)的表位结合。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段与人vista的包含seqid no:377的酪氨酸37、精氨酸54、缬氨酸117和精氨酸127的表位结合。

15、在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含fc区。在一个实施方案中，fc区是人fc区或相对于天然人fc区在fc区中具有一至七个氨基酸突变的人fc区变体。在一个实施方案中，人fc区属于人igg1、人igg2或人igg4。在另一个实施方案中，抗体包含人igg1或人igg4的恒定区或者相对于天然恒定区在恒定区中具有一至七个氨基酸突变的恒定区变体。

16、在一个实施方案中，(a)fc区属于人igg1，其中突变选自由以下组成的组：c220d、d221c、e233p、l234a、l234e、l234y、l235a、l235e、l235f、g236a、g236w、g236r、g237a、p238s、s239d、f241a、m252y、s254t、t256e、t256n、v264a、d265a、s267e、h268f、h268a、d270a、h268q、e294缺失、n297a、n297g、n297e、s298a、t307p、e318a、k322a、s324t、k326a、k326m、l328r、p329a、p329g、a330l、a330s、p331a、p331s、i332e、e333a、e333s、k334a、a378v、s383n、m428l、n434s和n434y，其中残基使用eu编号系统编号；(b)fc区属于人igg2，并且其中突变选自由以下组成的组：c220d、g237a、p238s、s239d、f241a、m252y、s254t、t256e、t256n、v264a、d265a、s267e、h268f、h268a、d270a、h268q、e294缺失、n297a、n297g、n297e、s298a、t307p、v309l、e318a、k322a、s324t、k326a、k326m、l328r、p329a、p329g、a330l、a330s、p331a、p331s、i332e、e333a、e333s、k334a、s383n、m428l、n434s和n434y，其中残基使用eu编号系统编号；或者(c)fc区属于人igg4，并且其中突变选自由以下组成的组：s228p、e233p、f234a、l235a、l235e、l235f、g236a、g236w、g236r、g237a、p238s、s239d、f241a、m252y、s254t、t256e、t256n、v264a、d265a、s267e、h268f、h268a、d270a、h268q、e294缺失、n297a、n297g、n297e、s298a、t307p、v309l、e318a、k322a、s324t、k326a、k326m、l328r、p329a、p329g、i332e、e333a、e333s、k334a、a378v、s383n、m428l、n434s和n434y，其中残基使用eu编号系统编号。

17、在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段是双特异性抗体或多特异性抗体。在一个实施方案中，抗原结合片段是fv片段、fab片段、f(ab')2片段或单链fv(scfv)。

18、在一个方面，本文公开了一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与本文所述的抗体或其抗原结合片段中的任一种竞争结合人vista(seq id no:377)。在一个方面，本文公开了一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段防止本文所述的抗体或其抗原结合片段中的任一种与人vista(seq id no:377)结合。在一个实施方案中，结合通过elisa测定法、表面等离子共振或bli(例如，octet red 96(fortebiosystem)上的bli)来测量。

19、在另一方面，本文公开了一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含本文所公开的抗体或其抗原结合片段以及治疗剂。在另一方面，本文公开了一种嵌合抗原受体(car)，所述嵌合抗原受体包含本文所公开的scfv。

20、在另一方面，本文公开了一种多核苷酸，所述多核苷酸包含编码本文所公开的抗体或抗原结合片段的vh的核苷酸序列。在另一方面，本文公开了一种多核苷酸，所述多核苷酸包含编码本文所公开的抗体或抗原结合片段的vl的核苷酸序列。在另一方面，本文公开了一种多核苷酸，所述多核苷酸包含编码本文所公开的抗体或抗原结合片段的vh和vl的核苷酸序列。

21、在一个方面，本文公开了一种细胞，所述细胞包含一种或多种编码本文所公开的抗体或其抗原结合片段的多核苷酸。

22、在一个方面，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含本文所公开的抗体或其抗原结合片段、抗体-药物缀合物或car以及药学上可接受的载剂。

23、在一个方面，本文公开了一种产生本文所公开的抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括在使得所述一种或多种多核苷酸由细胞表达以产生由多核苷酸编码的抗体或其抗原结合片段的条件下培养所述细胞。

24、在一个方面，本文公开了一种治疗有需要的受试者的癌症、自身免疫性疾病和/或感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所公开的药物组合物。在一个实施方案中，方法用于治疗癌症。在一个实施方案中，方法用于治疗自身免疫性疾病。在一个实施方案中，方法用于治疗感染。在一个实施方案中，癌症是非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、卵巢癌、神经母细胞瘤、口腔癌、甲状腺癌、乳腺癌、肉瘤、胰腺癌、结肠癌、胃癌、绒毛膜癌、睾丸癌、间皮瘤、皮肤癌、肾细胞癌、膀胱癌、血液癌或宫颈癌。在一个实施方案中，癌症是转移性癌症。在一个实施方案中，癌症是血癌、急性髓性白血病或骨髓增生异常综合征。在一个实施方案中，方法还包括向受试者施用附加疗法，任选地其中附加疗法是放射疗法、化学治疗剂、靶向疗法、酪氨酸激酶抑制剂、激素疗法和/或免疫检查点抑制剂。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是程序性死亡-1(pd-1)或程序性死亡-配体1(pdl1)或细胞毒性t-淋巴细胞相关蛋白4(ctla-4)的抑制剂。

25、在一个方面，本文提供了一种与vista结合(例如，特异性结合)的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含可变重链区(vh)和可变轻链区(vl)。在一个实施方案中，vh包含(i)seq id no:247的vh互补决定区(cdr)1、seq id no:254的vh cdr2和seq id no:266的vhcdr3；(ii)seq id no:284的vh cdr 1、seq id no:292的vh cdr2和seq id no:299的vhcdr3；或者(iii)seq id no:318的vh cdr1、seq id no:326的vh cdr2和seq id no:340的vh cdr3。

26、在另一方面，本文提供了一种与vista特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含vh和vl，其中vh包含(i)seq id no:248的vh cdr1、seq id no:255的vh cdr2和seq id no:267的vh cdr3；(ii)seq id no:285的vh cdr1、seq id no:293的vh cdr2和seqid no:300的vh cdr3；或者(iii)seq id no:319的vh cdr1、seq id no:327的vh cdr2和seq id no:341的vh cdr3。

27、在另一方面，本文提供了一种与vista特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含vh和vl，其中vh包含(i)seq id no:249的vh cdr1、seq id no:256的vh cdr2和seq id no:268的vh cdr3；(ii)seq id no:286的vh cdr 1、seq id no:294的vh cdr2和seq id no:301的vh cdr3；或者(iii)seq id no:320的vh cdr 1、seq id no:328的vhcdr2和seq id no:342的vh cdr3。

28、在另一方面，本文提供了一种与vista特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含vh和vl，其中vh包含(i)seq id no:250的vh cdr1、seq id no:257的vh cdr2和seq id no:269的vh cdr3；(ii)seq id no:287的vh cdr1、seq id no:295的vh cdr2和seqid no:302的vh cdr3；或者(iii)seq id no:321的vh cdr1、seq id no:329的vh cdr2和seq id no:343的vh cdr3。

29、在另一方面，本文提供了一种与vista特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含vh和vl，其中vh包含(i)seq id no:251的vh cdr1、seq id no:258的vh cdr2和seq id no:270的vh cdr3；(ii)seq id no:288的vh cdr1、seq id no:295的vh cdr2和seqid no:303的vh cdr3；或者(iii)seq id no:322的vh cdr1、seq id no:330的vh cdr2和seq id no:344的vh cdr3。

30、在另一方面，本文提供了一种与vista特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含vh和vl，其中vh包含(i)seq id no:248的vh cdr1、seq id no:259的vh cdr2和seq id no:271的vh cdr3；(ii)seq id no:285的vh cdr1、seq id no:296的vh cdr2和seqid no:304的vh cdr3；或者(iii)seq id no:319的vh cdr1、seq id no:331的vh cdr2和seq id no:345的vh cdr3。

31、在另一方面，本文提供了一种与vista特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含vh和vl，其中vh包含(i)seq id no:247的vh cdr1、seq id no:254的vh cdr2和seq id no:277的vh cdr3；(ii)seq id no:284的vh cdr1、seq id no:292的vh cdr2和seqid no:310的vh cdr3；或者(iii)seq id no:318的cdr1、seq id no:326的cdr2和seq idno:352的cdr3。

32、在另一方面，本文提供了一种与vista特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含vh和vl，其中(i)vh包含seq id no:247的vh cdr1、seq id no:254的vh cdr2和seq id no:266的vh cdr3，并且vl包含seq id no:111的vl cdr1、seq id no:123的vlcdr2和seq id no:132的vl cdr3；(ii)vh包含seq id no:284的vh cdr1、seq id no:292的vh cdr2和seq id no:299的vh cdr3，并且vl包含seq id no:152的vl cdr1、seq id no:163的vl cdr2和seq id no:168的vl cdr3；或者(iii)vh包含seq id no:318的vh cdr1、seq id no:326的vh cdr2和seq id no:340的vh cdr3，并且vl包含seq id no:188的vlcdr1、seq id no:197的vl cdr2和seq id no:207的vl cdr3。

33、在另一方面，本文提供了一种与vista特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含vh和vl，其中(i)vh包含seq id no:248的vh cdr1、seq id no:255的vh cdr2和seq id no:267的vh cdr3，并且vl包含seq id no:112的vl cdr 1、seq id no:124的vlcdr2和seq id no:133的vl cdr3；(ii)vh包含seq id no:285的vh cdr1、seq id no:293的vh cdr2和seq id no:300的vh cdr3，并且vl包含seq id no:153的vl cdr 1、seq id no:164的vl cdr2和seq id no:169的vl cdr3；或者(iii)vh包含seq id no:319的vh cdr1、seq id no:327的vh cdr2和seq id no:341的vh cdr3，并且vl包含seq id no:189的vlcdr 1、seq id no:198的vl cdr2和seq id no:208的vl cdr3。

34、在另一方面，本文提供了一种与vista特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含vh和vl，其中(i)vh包含seq id no:249的vh cdr1、seq id no:256的vh cdr2和seq id no:268的vh cdr3，并且vl包含seq id no:113的vl cdr1、seq id no:125的vlcdr2和seq id no:134的vl cdr3；(ii)vh包含seq id no:286的vh cdr1、seq id no:294的vh cdr2和seq id no:301的vh cdr3，并且vl包含seq id no:154的vl cdr1、seq id no:165的vl cdr2和seq id no:170的vl cdr3；或者(iii)vh包含seq id no:320的vh cdr1、seq id no:328的vh cdr2和seq id no:342的vh cdr3，并且vl包含seq id no:190的vlcdr1、seq id no:199的vl cdr2和seq id no:209的vl cdr3。

35、在另一方面，本文提供了一种与vista特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含vh和vl，其中(i)vh包含seq id no:250的vh cdr1、seq id no:257的vh cdr2和seq id no:269的vh cdr3，并且vl包含seq id no:114的vl cdr1、seq id no:126的vlcdr2和seq id no:135的vl cdr3；(ii)vh包含seq id no:287的vh cdr1、seq id no:295的vh cdr2和seq id no:302的vh cdr3，并且vl包含seq id no:155的vl cdr1、seq id no:165的vl cdr2和seq id no:171的vl cdr3；或者(iii)vh包含seq id no:321的vh cdr1、seq id no:329的vh cdr2和seq id no:343的vh cdr3，并且vl包含seq id no:191的vlcdr1、seq id no:200的vl cdr2和seq id no:210的vl cdr3。

36、在另一方面，本文提供了一种与vista特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含vh和vl，其中(i)vh包含seq id no:251的vh cdr1、seq id no:258的vh cdr2和seq id no:270的vh cdr3，并且vl包含seq id no:115的vl cdr1、seq id no:127的vlcdr2和seq id no:136的vl cdr3；(ii)vh包含seq id no:288的vh cdr1、seq id no:295的vh cdr2和seq id no:303的vh cdr3，并且vl包含seq id no:156的vl cdr1、seq id no:166的vl cdr2和seq id no:172的vl cdr3；或者(iii)vh包含seq id no:322的vh cdr1、seq id no:330的vh cdr2和seq id no:344的vh cdr3，并且vl包含seq id no:192的vlcdr1、seq id no:201的vl cdr2和seq id no:211的vl cdr3。

37、在另一方面，本文提供了一种与vista特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含vh和vl，其中(i)vh包含seq id no:248的vh cdr1、seq id no:259的vh cdr2和seq id no:271的vh cdr3，并且vl包含seq id no:116的vl cdr1、seq id no:126的vlcdr2和seq id no:137的vl cdr3；(ii)vh包含seq id no:285的vh cdr1、seq id no:296的vh cdr2和seq id no:304的vh cdr3，并且vl包含seq id no:157的vl cdr1、seq id no:165的vl cdr2和seq id no:173的vl cdr3；或者(iii)vh包含seq id no:319的vh cdr1、seq id no:331的vh cdr2和seq id no:345的vh cdr3，并且vl包含seq id no:193的vlcdr1、seq id no:200的vl cdr2和seq id no:212的vl cdr3。

38、在另一方面，本文提供了一种与vista特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含vh和vl，其中(i)vh包含seq id no:247的vh cdr1、seq id no:254的vh cdr2和seq id no:277的vh cdr3，并且vl包含seq id no:111的vl cdr1、seq id no:123的vlcdr2和seq id no:132的vl cdr3；(ii)vh包含seq id no:284的vh cdr1、seq id no:292的vh cdr2和seq id no:310的vh cdr3，并且vl包含seq id no:152的vl cdr1、seq id no:163的vl cdr2和seq id no:168的vl cdr3；或者(iii)vh包含seq id no:318的vh cdr1、seq id no:326的vh cdr2和seq id no:352的vh cdr3，并且vl包含seq id no:168的vlcdr1、seq id no:197的vl cdr2和seq id no:207的vl cdr3。

39、在具体实施方案中，vh包含seq id no:584的序列。在具体实施方案中，vl包含seqid no:84的序列。在具体实施方案中，vh包含seq id no:584的序列，并且vl包含seq idno:84的序列。

40、在具体实施方案中，vh包含seq id no:585的序列。在具体实施方案中，vl包含seqid no:85的序列。在具体实施方案中，vh包含seq id no:585的序列，并且vl包含seq idno:85的序列。

41、在具体实施方案中，vh包含seq id no:586的序列。在具体实施方案中，vl包含seqid no:86的序列。在具体实施方案中，vh包含seq id no:586的序列，并且vl包含seq idno:86的序列。

42、在具体实施方案中，vh包含seq id no:587的序列。在具体实施方案中，vl包含seqid no:87的序列。在具体实施方案中，vh包含seq id no:587的序列，并且vl包含seq idno:87的序列。

43、在具体实施方案中，vh包含seq id no:588的序列。在具体实施方案中，vh包含seqid no:588的序列，并且vl包含seq id no:88的序列。

44、在具体实施方案中，vh包含seq id no:589的序列。在具体实施方案中，vl包含seqid no:89的序列。在具体实施方案中，vh包含seq id no:589的序列，并且vl包含seq idno:89的序列。

45、在具体实施方案中，vh包含seq id no:592的序列。在具体实施方案中，vl包含seqid no:86的序列。在具体实施方案中，vh包含seq id no:592的序列，并且vl包含seq idno:86的序列。

46、在具体实施方案中，vh包含seq id no:238的序列。在具体实施方案中，vl包含seqid no:84的序列。在具体实施方案中，vh包含seq id no:238的序列，并且vl包含seq idno:84的序列。

47、在具体实施方案中，vh包含与seq id no:584的序列具有至少95％同一性的序列。在具体实施方案中，vl包含与seq id no:84的序列具有至少95％同一性的序列。在具体实施方案中，vh包含与seq id no:584的序列具有至少95％同一性的序列，并且vl包含与seqid no:84的序列具有至少95％同一性的序列。

48、在具体实施方案中，vh包含与seq id no:585的序列具有至少95％同一性的序列。在具体实施方案中，vl包含与seq id no:85的序列具有至少95％同一性的序列。在具体实施方案中，vh包含与seq id no:585的序列具有至少95％同一性的序列，并且vl包含与seqid no:85的序列具有至少95％同一性的序列。

49、在具体实施方案中，vh包含与seq id no:586的序列具有至少95％同一性的序列。在具体实施方案中，vl包含与seq id no:86的序列具有至少95％同一性的序列。在具体实施方案中，vh包含与seq id no:586的序列具有至少95％同一性的序列，并且vl包含与seqid no:86的序列具有至少95％同一性的序列。

50、在具体实施方案中，vh包含与seq id no:587的序列具有至少95％同一性的序列。在具体实施方案中，vl包含与seq id no:87的序列具有至少95％同一性的序列。在具体实施方案中，vh包含与seq id no:587的序列具有至少95％同一性的序列，并且vl包含与seqid no:87的序列具有至少95％同一性的序列。

51、在具体实施方案中，vh包含与seq id no:588的序列具有至少95％同一性的序列。在具体实施方案中，vl包含与seq id no:88的序列具有至少95％同一性的序列。在具体实施方案中，vh包含与seq id no:588的序列具有至少95％同一性的序列，并且vl包含与seqid no:88的序列具有至少95％同一性的序列。

52、在具体实施方案中，vh包含与seq id no:589的序列具有至少95％同一性的序列。在具体实施方案中，vl包含与seq id no:89的序列具有至少95％同一性的序列。在具体实施方案中，vh包含与seq id no:589的序列具有至少95％同一性的序列，并且vl包含与seqid no:89的序列具有至少95％同一性的序列。

53、在具体实施方案中，vh包含与seq id no:592的序列具有至少95％同一性的序列。在具体实施方案中，vl包含与seq id no:86的序列具有至少95％同一性的序列。在具体实施方案中，vh包含与seq id no:592的序列具有至少95％同一性的序列，并且vl包含与seqid no:86的序列具有至少95％同一性的序列。

54、在具体实施方案中，vh包含与seq id no:238的序列具有至少95％同一性的序列。在具体实施方案中，vl包含与seq id no:84的序列具有至少95％同一性的序列。在具体实施方案中，vh包含与seq id no:238的序列具有至少95％同一性的序列，并且vl包含与seqid no:84的序列具有至少95％同一性的序列。

55、在另一方面，本文提供了一种与vista特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含vh和vl，其中vh包含vh cdr1、vh cdr2和vh cdr3，并且其中vh cdr1具有表1中示出的seq id no:作为表1中列出的抗体编号的vh cdr1，并且vh cdr2具有表1中示出的seqid no:作为抗体的vh cdr2，并且vh cdr3具有表1中示出的seq id no:作为抗体的vhcdr3。

56、在另一方面，本文提供了一种与vista特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含vh和vl，其中vh包含vh cdr1、vh cdr2和vh cdr3，并且其中vh cdr1具有表2中示出的seq id no:作为表2中列出的抗体编号的vh cdr1，并且vh cdr2具有表2中示出的seqid no:作为抗体的vh cdr2，并且vh cdr3具有表2中示出的seq id no:作为抗体的vhcdr3。

57、在另一方面，本文提供了一种与vista特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含vh和vl，其中vh包含vh cdr1、vh cdr2和vh cdr3，并且其中vh cdr1具有表3中示出的seq id no:作为表3中列出的抗体编号的vh cdr1，并且vh cdr2具有表3中示出的seqid no:作为抗体的vh cdr2，并且vh cdr3具有表3中示出的seq id no:作为抗体的vhcdr3。

58、在另一方面，本文提供了一种与vista特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含vh和vl，其中(i)vh包含vh cdr1、vh cdr2和vh cdr3，并且其中vh cdr1具有表1中示出的seq id no:作为表1中列出的抗体编号的vh cdr1，并且vh cdr2具有表1中示出的seq id no:作为抗体的vh cdr2，并且vh cdr3具有表1中示出的seq id no:作为抗体的vhcdr3，并且(ii)vl包含vl cdr1、vl cdr2和vl cdr3，并且其中vl cdr1具有表4中示出的seqid no:作为抗体的vl cdr1，并且vl cdr2具有表4中示出的seq id no:作为抗体的vlcdr2，并且vl cdr3具有表4中示出的seq id no:作为抗体的vl cdr3。

59、在另一方面，本文提供了一种与vista特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含vh和vl，其中(i)vh包含vh cdr1、vh cdr2和vh cdr3，并且其中vh cdr1具有表2中示出的seq id no:作为表2中列出的抗体编号的vh cdr1，并且vh cdr2具有表2中示出的seq id no:作为抗体的vh cdr2，并且vh cdr3具有表2中示出的seq id no:作为抗体的vhcdr3，并且(ii)vl包含vl cdr1、vl cdr2和vl cdr3，并且其中vl cdr1具有表5中示出的seqid no:作为抗体的vl cdr1，并且vl cdr2具有表5中示出的seq id no:作为抗体的vlcdr2，并且vl cdr3具有表5中示出的seq id no:作为抗体的vl cdr3。

60、在另一方面，本文提供了一种与vista特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含vh和vl，其中(i)vh包含vh cdr1、vh cdr2和vh cdr3，并且其中vh cdr1具有表3中示出的seq id no:作为表3中列出的抗体编号的vh cdr1，并且vh cdr2具有表3中示出的seq id no:作为抗体的vh cdr2，并且vh cdr3具有表3中示出的seq id no:作为抗体的vhcdr3，并且(ii)vl包含vl cdr1、vl cdr2和vl cdr3，并且其中vl cdr1具有表6中示出的seqid no:作为抗体的vl cdr1，并且vl cdr2具有表6中示出的seq id no:作为抗体的vlcdr2，并且vl cdr3具有表6中示出的seq id no:作为抗体的vl cdr3。

61、在具体实施方案中，vh包含表7中示出的seq id no:作为抗体的vh。在具体实施方案中，vh包含表7中示出的seq id no:作为抗体的vh，并且vl包含表8中示出的seq id no:作为所述抗体的vl。

62、在另一方面，本文提供了一种与vista特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含重链和轻链，并且其中轻链具有表9中示出的seq id no:作为表9中列出的抗体编号的轻链，并且重链具有表9中示出的seq id no:作为所述抗体的重链。

63、在具体实施方案中，抗体或抗原结合片段与人vista(seq id no:377的氨基酸33-311)特异性结合。

64、在另一方面，本文提供了一种与vista特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体识别人vista的包含氨基酸序列hlhhg(seq id no:377的氨基酸98-102，编号从信号序列(信号序列以粗体加下划线，表11)后的第一个氨基酸开始)或vveirhhh sehr(seqid no:377的氨基酸148-159，编号从信号序列(以粗体加下划线，表11)后的第一个氨基酸开始)的表位。在另一个实施方案中，抗体识别人vista的包含seq id no:377的酪氨酸37、精氨酸54、缬氨酸117和精氨酸127(编号从信号序列(以粗体加下划线，表11)后的第一个氨基酸开始)的表位。

65、在另一方面，本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与选自由以下组成的组的参考抗体竞争结合vista：(a)第一免疫球蛋白，所述第一免疫球蛋白包含(i)包含seq id no:584的序列的vh和(ii)包含seq id no:84的序列的vl；(b)第二免疫球蛋白，所述第二免疫球蛋白包含(i)包含seq id no:585的序列的vh和(ii)包含seq id no:85的序列的vl；(c)第三免疫球蛋白，所述第三免疫球蛋白包含(i)包含seq idno:586的序列的vh和(ii)包含seq id no:86的序列的vl；(d)第四免疫球蛋白，所述第四免疫球蛋白包含(i)包含seq id no:587的序列的vh和(ii)包含seq id no:87的序列的vl；(e)第五免疫球蛋白，所述第五免疫球蛋白包含(i)包含seq id no:588的序列的vh和(ii)包含seq id no:88的序列的vl；(f)第六免疫球蛋白，所述第六免疫球蛋白包含(i)包含seqid no:589的序列的vh和(ii)包含seq id no:89的序列的vl；(g)第七免疫球蛋白，所述第七免疫球蛋白包含(i)包含seq id no:238的序列的vh和(ii)包含seq id no:84的序列的vl；以及(h)第八免疫球蛋白，所述第八免疫球蛋白包含(i)包含seq id no:592的序列的vh和(ii)包含seq id no:86的序列的vl。

66、在具体实施方案中，抗体是单克隆抗体。在具体实施方案中，抗体是人抗体。在具体实施方案中，抗体是免疫球蛋白。

67、在具体实施方案中，抗体包含fc区或fc区的变体；任选地其中fc区是人fc区或相对于天然人fc区在fc区中具有一至七个氨基酸突变的人fc区变体，和/或任选地其中人fc区属于人igg1、人igg2或人igg4，进一步任选地其中抗体包含人igg1或人igg4的恒定区或者相对于天然恒定区在恒定区中具有一至七个氨基酸突变的恒定区变体。

68、在具体实施方案中，抗体介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)。在具体实施方案中，抗体介导补体依赖性细胞介导的细胞毒性(cdc)。在具体实施方案中，抗体介导抗体依赖性细胞吞噬作用(adcp)。

69、在具体实施方案中，抗体包含人fc区的变体。在具体实施方案中，(a)fc区属于人igg1，其中突变选自由以下组成的组：c220d、d221c、e233p、l234a、l234e、l234y、l235a、l235e、l235f、g236a、g236w、g236r、g237a、p238s、s239d、f241a、m252y、s254t、t256e、t256n、v264a、d265a、s267e、h268f、h268a、d270a、h268q、e294缺失、n297a、n297g、n297e、s298a、t307p、e318a、k322a、s324t、k326a、k326m、l328r、p329a、p329g、a330l、a330s、p331a、p331s、i332e、e333a、e333s、k334a、a378v、s383n、m428l、n434s和n434y，其中残基使用eu编号系统编号；(b)fc区属于人igg2，并且其中突变选自由以下组成的组：c220d、g237a、p238s、s239d、f241a、m252y、s254t、t256e、t256n、v264a、d265a、s267e、h268f、h268a、d270a、h268q、e294缺失、n297a、n297g、n297e、s298a、t307p、v309l、e318a、k322a、s324t、k326a、k326m、l328r、p329a、p329g、a330l、a330s、p331a、p331s、i332e、e333a、e333s、k334a、s383n、m428l、n434s和n434y，其中残基使用eu编号系统编号；或者(c)fc区属于人igg4，并且其中突变选自由以下组成的组：s228p、e233p、f234a、l235a、l235e、l235f、g236a、g236w、g236r、g237a、p238s、s239d、f241a、m252y、s254t、t256e、t256n、v264a、d265a、s267e、h268f、h268a、d270a、h268q、e294缺失、n297a、n297g、n297e、s298a、t307p、v309l、e318a、k322a、s324t、k326a、k326m、l328r、p329a、p329g、i332e、e333a、e333s、k334a、a378v、s383n、m428l、n434s和n434y，其中残基使用eu编号系统编号。

70、在具体实施方案中，fc区(a)是人igg1，其中突变包含l234a和l235a，以及任选地p329g，其中残基使用eu编号系统编号；或者(b)是人igg4，并且其中突变包含f234a和l235a，以及任选地p329g，其中残基使用eu编号系统编号。

71、在具体实施方案中，fc区属于人igg1、igg2或igg4，其中突变包含m252y、s254t和t256e，其中残基使用eu编号系统编号。

72、在具体实施方案中，fc区属于人igg1、igg2或igg4，其中突变包含m428l和n434s，其中残基使用eu编号系统编号。

73、在具体实施方案中，fc区属于人igg4，其中突变包含s228p和l235e，其中残基使用eu编号系统编号。

74、在一个实施方案中，fc区是人igg4，并且突变包含s228p、m252y、s254t和t256e，其中残基使用eu编号系统编号。

75、在一个实施方案中，fc区属于人igg4，其中突变包含s228p、m428l和n434s，其中残基使用eu编号系统编号。

76、在具体实施方案中，抗体或抗原结合片段是双特异性抗体或三特异性抗体。在另一个实施方案中，抗体或抗原结合片段是bite或trike。

77、在具体实施方案中，抗原结合片段是fv片段、fab片段或f(ab')2片段。

78、在具体实施方案中，抗体或其抗原结合片段是纯化的。在另一个实施方案中，抗体或抗原结合片段是分离的。

79、在另一方面，本文提供了一种单链fv(scfv)，所述scfv包含被接头序列分开的vh和vl，其中vh包含vh cdr1、vh cdr2和vh cdr3，所述vh cdr1具有选自由表1-3组成的组的表中示出的seq id no:作为所述表中列出的抗体编号的vh cdr1，并且所述vh cdr2具有所述表中示出的seq id no:作为所述抗体的vh cdr2，并且所述vh cdr3具有所述表中示出的seq id no:作为所述抗体的vh cdr3。在具体实施方案中，vl包含vl cdr1、vl cdr2和vlcdr3，并且其中vl cdr1具有选自由表4-6组成的组的表中示出的seq id no:作为所述抗体的vl cdr1，所述vl cdr2具有所述表中示出的seq id no:作为所述抗体的vl cdr2，并且所述vl cdr3具有所述表中示出的seq id no:作为所述抗体的vl cdr3，其中所述vl cdr1、vlcdr2、vl cdr3、vh cdr1、vh cdr2和vh cdr3均由相同的cdr编号系统定义。在具体实施方案中，vh包含表7中示出的seq id no:作为所述抗体的vh。在具体实施方案中，vl包含表8中示出的seq id no:作为所述抗体的vl。

80、在另一方面，本文提供了一种融合蛋白，所述融合蛋白包含本文提供的scfv。

81、在另一方面，本文提供了一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含与治疗剂结合(任选地共价结合)的前述实施方案中任一项的抗体或抗原结合片段、scfv或融合蛋白。

82、在另一方面，本文提供了一种嵌合抗原受体(car)，所述嵌合抗原受体包含前述实施方案中任一项的scfv。本文还提供了一种细胞，所述细胞表达car。

83、在另一方面，本文提供了一种多核苷酸，所述多核苷酸包含编码前述实施方案中任一项的抗体或抗原结合片段、scfv、融合蛋白或car的核苷酸序列。

84、在另一方面，本文提供了一种含有一种或多种多核苷酸的离体细胞，所述多核苷酸各自包含编码前述实施方案中任一项的抗体或抗原结合片段、scfv、融合蛋白或car的核苷酸序列。本文还提供了一种产生抗体或抗原结合片段或scfv或融合蛋白或car的方法，所述方法包括在使得所述一种或多种多核苷酸由细胞表达以产生由多核苷酸编码的抗体或抗原结合片段或scfv或融合蛋白或car的条件下培养所述细胞。

85、在另一方面，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含(a)治疗有效量的前述实施方案中任一项的抗体或抗原结合片段、scfv、融合蛋白、car、抗体-药物缀合物或细胞；以及(b)药学上可接受的载剂。本文还提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用所述药物组合物。在具体实施方案中，癌症是非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、血癌、肝细胞癌、卵巢癌、间皮瘤、神经母细胞瘤、口腔癌、甲状腺癌、乳腺癌、肉瘤、胰腺癌、结肠癌、胃癌、绒毛膜癌、睾丸癌、皮肤癌、肾细胞癌、膀胱癌、血液癌(例如，急性髓性白血病)或宫颈癌。在一个实施方案中，癌症是骨髓增生异常综合征。在具体实施方案中，癌症是转移性癌症。在具体实施方案中，癌症是急性髓性白血病，并且其中所述药物组合物包含治疗有效量的所述抗体-药物缀合物，其中所述治疗剂任选地是细胞毒性剂。

86、在具体实施方案中，治疗癌症的方法还包括向所述受试者施用附加疗法。在具体实施方案中，附加疗法用于治疗所述癌症。在具体实施方案中，治疗癌症的方法还包括向所述受试者施用化学治疗剂、酪氨酸激酶抑制剂和/或免疫检查点抑制剂。在具体实施方案中，治疗癌症的方法还包括向受试者施用免疫检查点抑制剂，其中免疫检查点抑制剂是程序性死亡-1(pd-1)或程序性死亡-配体1(pdl1)或细胞毒性t-淋巴细胞相关蛋白4(ctla-4)的抑制剂。在具体实施方案中，所述受试者是人。在一个实施方案中，附加疗法是放射疗法。