KLK5双环杂芳香族抑制剂的制作方法

背景技术：

1、组织血管舒缓素(klk)是具有15种胰蛋白酶样和胰凝乳蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的家族。klk是作为酶原分泌，需要经由特异性氨基端蛋白分解来去除末端肽部分以进行活化。一些klk依赖于通过其它klk或其它蛋白酶活化，而一些klk，例如klk5，能够自活化。因此，klk在体内经由蛋白分解级联而起作用。klk在各种各样的组织中广泛表达，所述组织包括肾脏、脑以及呼吸道、胃肠、表皮和生殖道。klk通常以细胞特异性方式调节多种基本生理功能，包括调节免疫性和癌症发生。

2、除其它作用以外，klk在表皮中起重要作用，例如维持皮肤屏障的完整性以及防止皮肤脱落(脱皮)和发炎。除klk5、klk7和klk14以外，皮肤中表达5种额外klk。klk5被视为最重要的klk家族成员，且负责起始klk活化级联。klk5机能亢进会引起粘附复合物中的使表皮的最后一层活层(livinglayer)附着于角质层的组分降解，导致这些结构裂解和角质层过早脱落。klk5机能亢进还会活化蛋白酶活化受体-2(par-2)，导致产生促炎性细胞因子，所述细胞因子引起产生促炎性环境、兰格汉氏细胞(langerhans cell)活化以及促过敏性th2细胞的诱导。

3、尽管klk在正常生理学中起重要作用，但klk表达和/或活性的失调会损害健康细胞和组织。klk(包括klk5)的不当活化与多种人类疾病和病状有关(帕里拉斯(paliouras,m),生物化学(biol chem),2006,第387卷,第643-652页)。因此，存在开发其它klk抑制剂的需求，所述klk抑制剂在治疗许多病症中具有治疗潜力。

技术实现思路

1、在某些方面中，本发明提供具有式(i)的结构的化合物和其药学上可接受的盐：

2、

3、其中：

4、环是亚芳基或亚杂芳基；

5、环是亚芳基或亚杂芳基；

6、环与环在两个且仅两个相邻位置处稠合；

7、环是芳基或杂芳基；

8、环是芳基或杂芳基；

9、j表示-ch2-、-nh-、-ch2ch2-、-c(o)-、-c≡c-、-o-、-s-、-s(o)-、-so2-、-n(烷基)-、-ch(烷基)-、-ch(芳基)-、-c(烷基)2-、-ch(环烷基)-或

10、k表示键、-o-、-nh-、-c(o)-、-ch2-、-s-、-s(o)-、-so2-、-n(烷基)-、-ch(烷基)-或-ch(环烷基)-；

11、其中j和k中的至少一个是键、-c(o)-、-ch2-、-ch2ch2-、-ch(烷基)-或-ch(芳基)-；

12、ld表示-ch2-、-ch2ch2-、-cf2-、-ch(f)-、-cd2-、-ch(d)-、-ch(oh)-、-ch(烷基)-、-ch(环烷基)-、-chnh2-、-ch(nh(烷基))-、-ch(nh(环烷基))-或键；

13、ra在每次出现时独立地表示h、卤基、羟基、氰基、氨基、烷基、任选地被取代的烷氧基、羟基烷基、任选地被取代的芳氧基、(芳氧基)烷基、(环烷基)烷氧基、(杂环烷基)烷氧基、任选地被取代的(杂芳基)烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、(羟基)卤烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的(环烷基)烷基、任选地被取代的(环烷基)烯基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的(杂环烷基)烷基、-c(o)oh、-c(o)nh2-、-c(o)n(烷基)2-、-ch2c(o)oh、-no2、-ch2nh(任选地被取代的烷基)、-ch2nh(boc)、-ch2n(boc)(任选地被取代的烷基)、-ch2nh((环烷基)烷基)、-ch2n(烷基)(环烷基)、-ch2n(烷基)((环烷基)烷基)、-nh(任选地被取代的烷基)、-nh(环烷基)、-nh((环烷基)烷基)、-nh((杂环烷基)烷基)、-n(烷基)2、-n(烷基)((环烷基)烷基)、-n(烷基)((杂环烷基)烷基)、-nh(杂芳基烷基)、-ch2o(任选地被取代的芳基)、-c(o)o(烷基)、-c(o)nh(任选地被取代的烷基)、-c(o)nh((环烷基)烷基)、-nhc(o)o(烷基)或-ch2n(烷基)2；

14、rb在每次出现时独立地表示h、氧代、-c(o)o(烷基)、卤素、氰基、氨基、-c(o)oh、-ch2c(o)oh、-c(o)nh2、-c(o)nh(环烷基)、-c(o)nh(烷基)、-c(o)nh(芳基)、-c(o)nh(杂芳基)、-c(o)(烷基)、-s(o)2烷基、烷氨基烷基、烷氨基环烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤烷基、(羟基)卤烷基或甲苯磺酰基，或是任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、螺环烷基、卤环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、螺杂环烷基或(杂环烷基)烷基；或两个孪位出现的rb与其所连接的原子一起形成任选地被取代的螺环烷基或螺杂环烷基；

15、rc在每次出现时独立地表示h、卤基、-oh、氰基或氨基，或是任选地被取代的烷氧基、卤烷氧基、烷基、环烷基、杂环烷基或(杂芳基)烷氧基；

16、rx是h或oh；

17、rd在每次出现时独立地表示h、卤基、羟基、氰基、-nh2、-nh(ac)、-nh(烷基)、-n(烷基)2、-nh(co)(烷基)、-ch2nh2、-ch2nhc(o)(烷基)、-c(o)nh2、-c(o)oh或-nhc(o)o(烷基)，或是任选地被取代的烷基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、氨基烷基、卤烷氧基或卤烷基；

18、r1表示h或任选地被取代的烷基；以及

19、m、n、p和q各自独立地是0、1或2。

20、在某些方面中，本发明提供具有式(ii)的结构的化合物和其药学上可接受的盐：

21、

22、其中：

23、环是亚芳基或亚杂芳基；

24、环是亚芳基或亚杂芳基；

25、环与环在两个且仅两个相邻位置处稠合；

26、环是双环系统，其中与环连接的环是芳基或杂芳基；

27、环是芳基或杂芳基；

28、j表示-ch2-、-nh-、-ch2ch2-、-c(o)-、-c≡c-、-o-、-s-、-s(o)-、-so2-、-n(烷基)-、-ch(烷基)-、-ch(芳基)-、-c(烷基)2-、-ch(环烷基)-或

29、k表示键、-o-、-nh-、-c(o)-、-ch2-、-s-、-s(o)-、-so2-、-n(烷基)-、-ch(烷基)-或-ch(环烷基)-；

30、其中j和k中的至少一个是键、-c(o)-、-ch2-、-ch2ch2-、-ch(烷基)-或-ch(芳基)-；

31、ld表示-ch2-、-ch2ch2-、-cf2-、-ch(f)-、-cd2-、-ch(d)-、-ch(oh)-、-ch(烷基)-、-ch(环烷基)-、-chnh2-、-ch(nh(烷基))-、-ch(nh(环烷基))-或键；

32、ra在每次出现时独立地表示h、卤基、羟基、氰基、氨基、烷基、任选地被取代的烷氧基、羟基烷基、任选地被取代的芳氧基、(芳氧基)烷基、(环烷基)烷氧基、(杂环烷基)烷氧基、任选地被取代的(杂芳基)烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、(羟基)卤烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的(环烷基)烷基、任选地被取代的(环烷基)烯基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的(杂环烷基)烷基、-c(o)oh、-c(o)nh2-、-c(o)n(烷基)2-、-ch2c(o)oh、-no2、-ch2nh(任选地被取代的烷基)、-ch2nh(boc)、-ch2n(boc)(任选地被取代的烷基)、-ch2nh((环烷基)烷基)、-ch2n(烷基)(环烷基)、-ch2n(烷基)((环烷基)烷基)、-nh(任选地被取代的烷基)、-nh(环烷基)、-nh((环烷基)烷基)、-nh((杂环烷基)烷基)、-n(烷基)2、-n(烷基)((环烷基)烷基)、-n(烷基)((杂环烷基)烷基)、-nh(杂芳基烷基)、-ch2o(任选地被取代的芳基)、-c(o)o(烷基)、-c(o)nh(任选地被取代的烷基)、-c(o)nh((环烷基)烷基)、-nhc(o)o(烷基)或-ch2n(烷基)2；

33、rb在每次出现时独立地表示h、氧代、-c(o)o(烷基)、卤素、氰基、氨基、-c(o)oh、-ch2c(o)oh、-c(o)nh2、-c(o)nh(环烷基)、-c(o)nh(烷基)、-c(o)nh(芳基)、-c(o)nh(杂芳基)、-c(o)(烷基)、-s(o)2烷基、烷氨基烷基、烷氨基环烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤烷基、(羟基)卤烷基或甲苯磺酰基，或是任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、螺环烷基、卤环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、螺杂环烷基或(杂环烷基)烷基；或两个孪位出现的rb与其所连接的原子一起形成任选地被取代的螺环烷基或螺杂环烷基；

34、rc在每次出现时独立地表示h、卤基、-oh、氰基或氨基，或是任选地被取代的烷氧基、卤烷氧基、烷基、环烷基、杂环烷基或(杂芳基)烷氧基；

35、rd在每次出现时独立地表示h、卤基、羟基、氰基、-nh2、-nh(ac)、-nh(烷基)、-n(烷基)2、-nh(co)(烷基)、-ch2nh2、-ch2nhc(o)(烷基)、-c(o)nh2、-c(o)oh或-nhc(o)o(烷基)，或是任选地被取代的烷基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、氨基烷基、卤烷氧基或卤烷基；

36、r1表示h或任选地被取代的烷基；以及

37、m、n、p和q各自独立地是0、1或2。

38、在某些方面中，本发明提供具有式(iii)的结构的化合物和其药学上可接受的盐：

39、

40、其中：

41、环是亚芳基或亚杂芳基；

42、环是亚环烷基、亚杂环烷基、亚环烯基或亚杂环烯基；

43、环与环在两个且仅两个相邻位置处稠合；

44、环是双环系统，其中与环连接的环是芳基或杂芳基；

45、环是芳基或杂芳基；

46、j表示-ch2-、-nh-、-ch2ch2-、-c(o)-、-c≡c-、-o-、-s-、-s(o)-、-so2-、-n(烷基)-、-ch(烷基)-、-ch(芳基)-、-c(烷基)2-、-ch(环烷基)-或

47、k表示键、-o-、-nh-、-c(o)-、-ch2-、-s-、-s(o)-、-so2-、-n(烷基)-、-ch(烷基)-或-ch(环烷基)-；

48、其中j和k中的至少一个是键、-c(o)-、-ch2-、-ch2ch2-、-ch(烷基)-或-ch(芳基)-；

49、ld表示-ch2-、-ch2ch2-、-cf2-、-ch(f)-、-cd2-、-ch(d)-、-ch(oh)-、-ch(烷基)-、-ch(环烷基)-、-chnh2-、-ch(nh(烷基))-、-ch(nh(环烷基))-或键；

50、ra在每次出现时独立地表示h、卤基、羟基、氰基、氨基、烷基、任选地被取代的烷氧基、羟基烷基、任选地被取代的芳氧基、(芳氧基)烷基、(环烷基)烷氧基、(杂环烷基)烷氧基、任选地被取代的(杂芳基)烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、(羟基)卤烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的(环烷基)烷基、任选地被取代的(环烷基)烯基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的(杂环烷基)烷基、-c(o)oh、-c(o)nh2-、-c(o)n(烷基)2-、-ch2c(o)oh、-no2、-ch2nh(任选地被取代的烷基)、-ch2nh(boc)、-ch2n(boc)(任选地被取代的烷基)、-ch2nh((环烷基)烷基)、-ch2n(烷基)(环烷基)、-ch2n(烷基)((环烷基)烷基)、-nh(任选地被取代的烷基)、-nh(环烷基)、-nh((环烷基)烷基)、-nh((杂环烷基)烷基)、-n(烷基)2、-n(烷基)((环烷基)烷基)、-n(烷基)((杂环烷基)烷基)、-nh(杂芳基烷基)、-ch2o(任选地被取代的芳基)、-c(o)o(烷基)、-c(o)nh(任选地被取代的烷基)、-c(o)nh((环烷基)烷基)、-nhc(o)o(烷基)或-ch2n(烷基)2；

51、rb在每次出现时独立地表示h、氧代、-c(o)o(烷基)、卤素、氰基、氨基、-c(o)oh、-ch2c(o)oh、-c(o)nh2、-c(o)nh(环烷基)、-c(o)nh(烷基)、-c(o)nh(芳基)、-c(o)nh(杂芳基)、-c(o)(烷基)、-s(o)2烷基、烷氨基烷基、烷氨基环烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤烷基、(羟基)卤烷基或甲苯磺酰基，或是任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、螺环烷基、卤环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、螺杂环烷基或(杂环烷基)烷基；或两个相邻出现的rb与中间原子一起形成芳香族环；或两个孪位出现的rb与其所连接的原子一起形成任选地被取代的螺环烷基或螺杂环烷基；

52、rc在每次出现时独立地表示h、卤基、-oh、氰基或氨基，或是任选地被取代的烷氧基、卤烷氧基、烷基、环烷基、杂环烷基或(杂芳基)烷氧基；

53、rd在每次出现时独立地表示h、卤基、羟基、氰基、-nh2、-nh(ac)、-nh(烷基)、-n(烷基)2、-nh(co)(烷基)、-ch2nh2、-ch2nhc(o)(烷基)、-c(o)nh2、-c(o)oh或-nhc(o)o(烷基)，或是任选地被取代的烷基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、氨基烷基、卤烷氧基或卤烷基；

54、r1表示h或任选地被取代的烷基；以及

55、m、n、p和q各自独立地是0、1或2。

56、在某些方面中，本发明提供具有式(iv)的结构的化合物和其药学上可接受的盐：

57、

58、其中：

59、环是亚芳基或亚杂芳基；

60、环是亚芳基或亚杂芳基；

61、环与环在两个且仅两个相邻位置处稠合；

62、环选自由以下组成的群组：

63、

64、环是芳基或杂芳基；

65、j表示-ch2-、-nh-、-ch2ch2-、-c(o)-、-c≡c-、-o-、-s-、-s(o)-、-so2-、-n(烷基)-、-ch(烷基)-、-ch(芳基)-、-c(烷基)2-、-ch(环烷基)-或

66、k表示键、-o-、-nh-、-c(o)-、-ch2-、-s-、-s(o)-、-so2-、-n(烷基)-、-ch(烷基)-或-ch(环烷基)-；

67、其中j和k中的至少一个是键、-c(o)-、-ch2-、-ch2ch2-、-ch(烷基)-或-ch(芳基)-；

68、ld表示-ch2-、-ch2ch2-、-cf2-、-ch(f)-、-cd2-、-ch(d)-、-ch(oh)-、-ch(烷基)-、-ch(环烷基)-、-chnh2-、-ch(nh(烷基))-、-ch(nh(环烷基))-或键；

69、ra在每次出现时独立地表示h、卤基、羟基、氰基、氨基、烷基、任选地被取代的烷氧基、羟基烷基、任选地被取代的芳氧基、(芳氧基)烷基、(环烷基)烷氧基、(杂环烷基)烷氧基、任选地被取代的(杂芳基)烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、(羟基)卤烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的(环烷基)烷基、任选地被取代的(环烷基)烯基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的(杂环烷基)烷基、-c(o)oh、-c(o)nh2-、-c(o)n(烷基)2-、-ch2c(o)oh、-no2、-ch2nh(任选地被取代的烷基)、-ch2nh(boc)、-ch2n(boc)(任选地被取代的烷基)、-ch2nh((环烷基)烷基)、-ch2n(烷基)(环烷基)、-ch2n(烷基)((环烷基)烷基)、-nh(任选地被取代的烷基)、-nh(环烷基)、-nh((环烷基)烷基)、-nh((杂环烷基)烷基)、-n(烷基)2、-n(烷基)((环烷基)烷基)、-n(烷基)((杂环烷基)烷基)、-nh(杂芳基烷基)、-ch2o(任选地被取代的芳基)、-c(o)o(烷基)、-c(o)nh(任选地被取代的烷基)、-c(o)nh((环烷基)烷基)、-nhc(o)o(烷基)或-ch2n(烷基)2；

70、rb在每次出现时独立地表示h、氧代、-c(o)o(烷基)、卤素、氰基、氨基、-c(o)oh、-ch2c(o)oh、-c(o)nh2、-c(o)nh(环烷基)、-c(o)nh(烷基)、-c(o)nh(芳基)、-c(o)nh(杂芳基)、-c(o)(烷基)、-s(o)2烷基、烷氨基烷基、烷氨基环烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤烷基、(羟基)卤烷基或甲苯磺酰基，或是任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、螺环烷基、卤环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、螺杂环烷基或(杂环烷基)烷基；或两个孪位出现的rb与其所连接的原子一起形成任选地被取代的螺环烷基或螺杂环烷基；

71、rd在每次出现时独立地表示h、卤基、羟基、氰基、-nh2、-nh(ac)、-nh(烷基)、-n(烷基)2、-nh(co)(烷基)、-ch2nh2、-ch2nhc(o)(烷基)、-c(o)nh2、-c(o)oh或-nhc(o)o(烷基)，或是任选地被取代的烷基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、氨基烷基、卤烷氧基或卤烷基；

72、r1表示h或任选地被取代的烷基；以及

73、m、p和q各自独立地是0、1或2。

74、在某些方面中，本发明提供一种医药组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。

75、在某些方面中，本发明提供治疗特征在于异常血管舒缓素活性，例如异常血管舒缓素相关肽酶5(klk5)活性的疾病或病状的方法。