化合物或其盐、脂质颗粒及药物组合物的制作方法

本发明涉及一种化合物或其盐，以及使用了该化合物或其盐的脂质颗粒及药物组合物。

背景技术：

1、核酸药物对疾病的作用机理明确，副作用也少，期待作为下一代医药品。例如，使用sirna(small interfering rna：小干扰rna)的核酸药物能够抑制在细胞内表达序列特异性靶基因。其结果，能够减轻或治疗由于特定的基因或基因组的异常表达而产生的疾病及症状。为了表达这些核酸的功能，需要将核酸药物递送到细胞内。

2、作为将核酸高效地递送到细胞内的方法，有使用逆转录病毒或腺病毒等病毒载体的方法。在使用病毒载体的方法中，基因导入效率高，而在要导入的基因的大小有限制或者免疫原性及安全性方面令人担心。另一方面，在基于脂质颗粒的基因导入中，对导入基因没有限制，能够解决上述问题，因此正在积极进行其研发。

3、作为含于脂质颗粒中的化合物，在专利文献1中公开有一种具有酯基、缩醛基等来作为连接脂肪族基团和氨基的连接基的化合物。又，在专利文献2中，记载有具有乙二胺结构等亚烷基二胺结构的化合物，记载有包含该化合物的脂质颗粒显示出高核酸包封率及优异的核酸递送。

4、现有技术文献

5、专利文献

6、专利文献1：国际公开公报第2010/054401号小册子

7、专利文献2：国际公开公报第2019/235635号小册子

技术实现思路

1、发明要解决的技术课题

2、对于能够作为载体发挥作用的脂质颗粒及构成该脂质颗粒的化合物进一步进行探索，期望研发出能够实现优异的核酸递送的化合物。

3、本发明鉴于这种状况，其要解决的课题在于提供一种构成能够实现高核酸包封率及优异的核酸递送的脂质颗粒的化合物或其盐及使用该化合物或其盐的能够实现高核酸包封率及优异的核酸递送的脂质颗粒及药物组合物。

4、用于解决技术课题的手段

5、本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究，其结果，确认到使用下述式(1)所表示的化合物或其盐制备出的脂质颗粒显示出高核酸包封率及优异的核酸递送，并完成了本发明。根据本发明，可以提供以下发明。

6、＜1＞一种化合物或其盐，所述化合物由下述式(1)表示，

7、[化学式1]

8、

9、在式中，

10、r1及r2分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，r3表示碳原子数2～8的烃基，r1、r2及r3所表示的烃基可以被选自-oh、-cooh、-nr51r52、-oc(o)o-r53、-c(o)o-r54、-oc(o)-r55及-o-r56的1个以上的取代基取代，

11、r4表示碳原子数1～8的烃基，

12、r5及r6分别独立地表示碳原子数1～8的烃基或-r8-l1-r9，其中除外r5及r6均为碳原子数1～8的烃基的情况，

13、r7表示-r10-l2-r11-l3-r12，

14、r51及r52分别独立地表示碳原子数1～8的烃基，

15、r53，r54，r55及r56分别独立地表示碳原子数1～24的烃基，

16、r53，r54，r55及r56所表示的烃基可以被碳原子数6～20的芳基或-s-r58取代，

17、上述的碳原子数6～20的芳基可以被-oh、-cooh、-nr51r52、-oc(o)o-r53、-c(o)o-r54、-oc(o)-r55、-o-r56或-(碳原子数1～12的烃基)-r57取代，

18、r58表示碳原子数1～12的烃基，

19、r57表示-oh、-cooh、-nr61r62、-oc(o)o-r63、-c(o)o-r64、-oc(o)-r65、-o-r66，

20、r61及r62分别独立地表示碳原子数1～8的烃基，

21、r63，r64，r65及r66分别独立地表示碳原子数1～24的烃基，

22、r63，r64，r65及r66所表示的烃基可以被碳原子数6～20的芳基或-s-r68取代，

23、上述的碳原子数6～20的芳基可以被-oh、-cooh、-nr61r62、-oc(o)o-r63、-c(o)o-r64、-oc(o)-r65、-o-r66或-(碳原子数1～12的烃基)-r67取代，

24、r68表示碳原子数1～12的烃基，

25、l1、l2及l3分别独立地表示-oc(o)o-、-c(o)o-、-oc(o)-或-o-，

26、r8表示碳原子数1～12的烃基，

27、r9表示碳原子数1～24的烃基，

28、r10表示碳原子数1～8的烃基，

29、r11表示碳原子数1～24的烃基，

30、r12表示碳原子数1～24的烃基，

31、r9及r12所表示的烃基可以被芳基、-oc(o)o-r53、-c(o)o-r54、-oc(o)-r55或-s-r58取代，r53、r54、r55及r58的定义如上所述，

32、r11所表示的烃基可以被-oc(o)o-r53、-c(o)o-r54或-oc(o)-r55取代，r53、r54及r55的定义如上所述。

33、＜2＞根据＜1＞所述的化合物或其盐，其中，

34、r1及r2分别独立地表示碳原子数1～3的烃基，r3表示碳原子数2～4的烃基，r1、r2及r3所表示的烃基可以被-oh取代，

35、r4表示碳原子数1～8的烃基，

36、r5及r6分别独立地表示碳原子数1～8的烃基或-r8-l1-r9，其中除外r5及r6均为碳原子数1～8的烃基的情况，

37、r7表示-r10-l2-r11-l3-r12，

38、l1及l3分别独立地表示-c(o)o-或-oc(o)-，

39、l2表示-oc(o)o-、-c(o)o-或-oc(o)-，

40、r8表示碳原子数1～8的烃基，

41、r9表示碳原子数1～16的烃基，

42、r10表示碳原子数1～8的烃基，

43、r11表示碳原子数1～9的烃基，

44、r12表示碳原子数1～16的烃基，

45、r9及r12所表示的烃基可以被芳基或-s-r58取代，

46、r58表示碳原子数1～8的烃基，

47、r11所表示的烃基可以被-c(o)o-r55或-oc(o)-r56取代，

48、r55及r56分别独立地表示碳原子数1～16的烃基，

49、r55及r56所表示的烃基可以被碳原子数6～20的芳基或-s-r58取代，r58的定义如上所述。

50、＜3＞根据＜1＞所述的化合物或其盐，其为由下述式(1-1)表示的化合物或其盐。

51、[化学式2]

52、

53、在式中，

54、r1及r2分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，r3表示碳原子数2～8的烃基，r1、r2及r3所表示的烃基可以被-oh、-cooh、-nr51r52、-oc(o)o-r53、-c(o)o-r54、-oc(o)-r55或-o-r56取代，

55、r4表示碳原子数1～8的烃基，

56、r5及r6分别独立地表示碳原子数1～8的烃基或-r8-l1-r9，其中除外r5及r6均为碳原子数1～8的烃基的情况，

57、l1表示-oc(o)o-、-c(o)o-、-oc(o)-或-o-，

58、r8表示碳原子数1～12的烃基，

59、r9表示碳原子数1～24的烃基，r9所表示的烃基可以被芳基、-oc(o)o-r53、-c(o)o-r54、-oc(o)-r55或-s-r58取代，

60、r51及r52分别独立地表示碳原子数1～8的烃基，

61、r53，r54，r55及r56分别独立地表示碳原子数1～24的烃基，

62、r53，r54，r55及r56所表示的烃基可以被碳原子数6～20的芳基或-s-r58取代，

63、上述的碳原子数6～20的芳基可以被-oh、-cooh、-nr51r52、-oc(o)o-r53、-c(o)o-r54、-oc(o)-r55、-o-r56或-(碳原子数1～12的烃基)-r57取代，

64、r58表示碳原子数1～12的烃基，

65、r57表示-oh、-cooh、-nr51r52、-oc(o)o-r53、-c(o)o-r54、-oc(o)-r55、-o-r56，

66、r13表示碳原子数1～8的烃基，

67、r14表示-r15-l5-r16，r15表示碳原子数1～24的烃基，l5表示-oc(o)o-、-c(o)o-、-oc(o)-或-o-，r16表示碳原子数1～24的烃基，

68、r15所表示的碳原子数1～24的烃基可以被-oc(o)o-r53、-c(o)o-r54或-oc(o)-r55取代，r53、r54及r55的定义如上所述，

69、r16所表示的碳原子数1～24的烃基可以被碳原子数6～20的芳基、-oc(o)o-r53、-c(o)o-r54、-oc(o)-r55或-s-r58取代，r53、r54、r55及r58的定义如上所述。

70、＜4＞根据＜3＞所述的化合物或其盐，其中，

71、在式(1-1)中，

72、r1及r2分别独立地表示碳原子数1～3的烃基，r3表示碳原子数2～4的烃基，r1、r2及r3所表示的烃基可以被-oh取代，

73、r4表示碳原子数1～8的烃基，

74、r5及r6分别独立地表示碳原子数1～8的烃基或-r8-l1-r9，其中除外r5及r6均为碳原子数1～8的烃基的情况，

75、l1表示-c(o)o-或-oc(o)-，

76、r8表示碳原子数1～8的烃基，

77、r9表示碳原子数1～18的烃基，r9所表示的烃基可以被碳原子数6～20的芳基或-s-r58取代，

78、r58表示碳原子数1～8的烃基，

79、r13表示碳原子数1～8的烃基，

80、r14表示-r15-l5-r16，r15表示碳原子数1～18的烃基，l5表示-oc(o)o-，r16表示碳原子数1～18的烃基，

81、r15所表示的碳原子数1～18的烃基可以被-c(o)o-r55或-oc(o)-r56取代，

82、r55及r56分别独立地表示碳原子数1～16的烃基，r55及r56所表示的烃基可以被碳原子数6～20的芳基或-s-r58取代，r58的定义如上所述，

83、r16所表示的碳原子数1～18的烃基可以被芳基或-s-r58取代，r58的定义如上所述。

84、＜5＞根据＜1＞所述的化合物或其盐，其为由下述式(1-2)表示的化合物或其盐。

85、[化学式3]

86、

87、在式中，

88、r1及r2分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，r3表示碳原子数2～8的烃基，r1、r2及r3所表示的烃基可以被-oh、-cooh、-nr51r52、-oc(o)o-r53、-c(o)o-r54、-oc(o)-r55或-o-r56取代，

89、r4及r8分别独立地表示碳原子数1～8的烃基，

90、r21及r22分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，

91、r23及r24分别独立地表示碳原子数1～12的烃基，

92、r25及r26分别独立地表示碳原子数1～24的烃基，

93、l21及l22分别独立地表示-oc(o)o-、-c(o)o-、-oc(o)-或-o-，

94、r25及r26所表示的烃基可以被碳原子数6～20的芳基、-oc(o)o-r53、-c(o)o-r54、-oc(o)-r55或-s-r58取代，

95、r51及r52分别独立地表示碳原子数1～8的烃基，

96、r53、r54、r55及r56分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，

97、上述的碳原子数6～20的芳基可以被-oh、-cooh、-nr51r52、-oc(o)o-r53、-c(o)o-r54、-oc(o)-r55、-o-r56或-(碳原子数1～12的烃基)-r57取代，

98、r57表示-oh、-cooh、-nr51r52、-oc(o)o-r53、-c(o)o-r54、-oc(o)-r55、-o-r56，

99、r58表示碳原子数1～12的烃基。

100、＜6＞根据＜5＞所述的化合物或其盐，其中，

101、在式(1-2)中，

102、r1及r2分别独立地表示碳原子数1～3的烃基，r1及r2所表示的烃基可以被-oh取代，

103、r3表示碳原子数2～4的烃基，

104、r4及r8分别独立地表示碳原子数1～8的烃，

105、r21及r22分别独立地表示碳原子数1～8的烃基，

106、r23及r24分别独立地表示碳原子数1～8的烃基，

107、r25及r26分别独立地表示碳原子数1～16的烃基，

108、l21及l22分别独立地表示-c(o)o-或-oc(o)-。

109、＜7＞根据＜5＞所述的化合物或其盐，其中，

110、在式(1-2)中，

111、r1及r2分别独立地表示碳原子数1～3的烃基，

112、r3表示碳原子数2～4的烃基，

113、r4及r8分别独立地表示碳原子数1～8的烃，

114、r21及r22分别独立地表示碳原子数1～6的烃基，

115、r23及r24分别独立地表示碳原子数1～8的烃基，

116、r25及r26分别独立地表示碳原子数1～12的烃基，

117、l21及l22分别独立地表示-c(o)o-或-oc(o)-。

118、＜8＞根据＜1＞所述的化合物或其盐，其为由下述式(1-3)表示的化合物或其盐。

119、[化学式4]

120、

121、在式中，

122、r1及r2分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，r3表示碳原子数2～8的烃基，r1、r2及r3所表示的烃基可以被-oh、-cooh、-nr51r52、-oc(o)o-r53、-c(o)o-r54、-oc(o)-r55或-o-r56取代，

123、r4及r8分别独立地表示碳原子数1～8的烃基，

124、r31、r32、r33及r34分别独立地表示碳原子数1～12的烃基，

125、r35、r36、r37及r38分别独立地表示碳原子数1～24的烃基，

126、l31、l32、l33及l34分别独立地表示-oc(o)o-、-c(o)o-、-oc(o)-或-o-，

127、r35、r36、r37及r38所表示的烃基可以被碳原子数6～20的芳基、-oc(o)o-r53、-c(o)o-r54、-oc(o)-r55或-s-r58取代，

128、r51及r52分别独立地表示碳原子数1～8的烃基，

129、r53、r54、r55及r56分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，

130、上述的碳原子数6～20的芳基可以被-oh、-cooh、-nr51r52、-oc(o)o-r53、-c(o)o-r54、-oc(o)-r55、-o-r56或-(碳原子数1～12的烃基)-r57取代，

131、r57表示-oh、-cooh、-nr51r52、-oc(o)o-r53、-c(o)o-r54、-oc(o)-r55、-o-r56，

132、r58表示碳原子数1～12的烃基。

133、＜9＞根据＜8＞所述的化合物或其盐，其中，

134、在式(1-3)中，

135、r1及r2分别独立地表示碳原子数1～3的烃基，r1及r2所表示的烃基可以被-oh取代，

136、r3表示碳原子数2～4的烃基，

137、r4及r8分别独立地表示碳原子数1～8的烃基，

138、r31、r32、r33及r34分别独立地表示碳原子数1～8的烃基，

139、r35、r36、r37及r38分别独立地表示碳原子数1～16的烃基，

140、l31、l32、l33及l34分别独立地表示-c(o)o-或-oc(o)-，

141、r35、r36、r37及r38所表示的烃基可以被碳原子数6～20的芳基或-s-r58取代，

142、r58表示碳原子数1～8的烃基。

143、＜10＞根据＜8＞所述的化合物或其盐，其中，

144、在式(1-3)中，

145、r1及r2分别独立地表示碳原子数1～3的烃基，

146、r3表示碳原子数2～4的烃基，

147、r4及r8分别独立地表示碳原子数1～8的烃基，

148、r31、r32、r33及r34分别独立地表示碳原子数1～3的烃基，

149、r35、r36、r37及r38分别独立地表示碳原子数1～12的烃基，

150、l31、l32、l33及l34分别独立地表示-c(o)o-或-oc(o)-，

151、r35、r36、r37及r38所表示的烃基可以被-s-r58取代，

152、r58表示碳原子数1～8的烃基。

153、＜11＞根据＜8＞所述的化合物或其盐，其中，

154、在式(1-3)中，

155、r1及r2分别独立地表示碳原子数1～3的烃基，

156、r3表示碳原子数2～4的烃基，

157、r4及r8分别独立地表示碳原子数1～8的烃基，

158、r31、r32、r33及r34分别独立地表示碳原子数1～3的烃基，

159、r35、r36、r37及r38分别独立地表示被-s-r58取代的碳原子数1～12的烃基，r58表示碳原子数1～8的烃基，

160、l31、l32、l33及l34分别独立地表示-c(o)o-或-oc(o)-。

161、＜12＞根据＜8＞所述的化合物或其盐，其中，

162、在式(1-3)中，

163、r1及r2分别独立地表示碳原子数1～3的烃基，

164、r3表示碳原子数2～4的烃基，

165、r4及r8分别独立地表示碳原子数1～8的烃基，

166、r31、r32、r33及r34分别独立地表示碳原子数1～3的烃基，

167、r35、r36、r37及r38分别独立地表示碳原子数1～12的烃基，

168、l31、l32、l33及l34分别独立地表示-c(o)o-或-oc(o)-。

169、＜13＞一种化合物或其盐，其为以下化合物或其盐，

170、双(2-丁基辛基)16-(3-(二乙氨基)丙基)-10,22-二己基-12,20-二氧代-11,13,19,21-四氧-16-氮杂三十一烷二酸酯；

171、[化学式5]

172、

173、双(2-丁基辛基)11-(2-(二乙氨基)乙基)-5,17-二己基-7,15-二氧代-6,8,14,16-四氧-11-氮杂二十一烷二酸酯；

174、[化学式6]

175、

176、双(2-戊基庚基)11-(2-(二乙氨基)乙基)-5,17-二己基-7,15-二氧代-6,8,14,16-四氧-11-氮杂二十一烷二酸酯；

177、[化学式7]

178、

179、双(2-戊基庚基)11-(2-(二甲基氨基)乙基)-5,17-二己基-7,15-二氧代-6,8,14,16-四氧-11-氮杂二十一烷二酸酯；

180、[化学式8]

181、

182、双(2-戊基庚基)11-(3-(二乙氨基)丙基)-5,17-二己基-7,15-二氧代-6,8,14,16-四氧-11-氮杂二十一烷二酸酯；

183、[化学式9]

184、

185、双(2-戊基庚基)11-(4-(二乙氨基)丁基)-5,17-二己基-7,15-二氧代-6,8,14,16-四氧-11-氮杂二十一烷二酸酯；

186、[化学式10]

187、

188、双(2-戊基庚基)12-(2-(二乙氨基)乙基)-5,19-二己基-7,17-二氧代-6,8,16,18-四氧-12-氮杂二十三烷二酸酯；

189、[化学式11]

190、

191、双(2-戊基庚基)13-(2-(二乙氨基)乙基)-5,21-二己基-7,19-二氧代-6,8,18,20-四氧-13-氮杂二十五烷二酸酯；

192、[化学式12]

193、

194、双(2-戊基庚基)10-(2-(二乙氨基)乙基)-4,16-二己基-6,14-二氧代-5,7,13,15-四氧-10-氮杂十九烷二酸酯；

195、[化学式13]

196、

197、双(2-戊基庚基)11-(2-(二乙氨基)乙基)-5,17-二甲基-7,15-二氧代-6,8,14,16-四氧-11-氮杂二十一烷二酸酯；

198、[化学式14]

199、

200、双(2-戊基庚基)11-(2-(二乙氨基)乙基)-5,17-二乙基-7,15-二氧代-6,8,14,16-四氧-11-氮杂二十一烷二酸酯；

201、[化学式15]

202、

203、双(2-戊基庚基)11-(2-(二乙氨基)乙基)-7,15-二氧代-5,17-二丙基-6,8,14,16-四氧-11-氮杂二十一烷二酸酯；

204、[化学式16]

205、

206、双(2-戊基庚基)5,17-二丁基-11-(2-(二乙氨基)乙基)-7,15-二氧代-6,8,14,16-四氧-11-氮杂二十一烷二酸酯；

207、[化学式17]

208、

209、双(2-戊基庚基)11-(2-(二乙氨基)乙基)-7,15-二氧代-5,17-二戊基-6,8,14,16-四氧-11-氮杂二十一烷二酸酯；

210、[化学式18]

211、

212、双(2-戊基庚基)11-(2-(二乙氨基)乙基)-5,17-二庚基-7,15-二氧代-6,8,14,16-四氧-11-氮杂二十一烷二酸酯；

213、[化学式19]

214、

215、双(2-((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)乙基)11-(2-(二乙氨基)乙基)-5,17-二己基-7,15-二氧代-6,8,14,16-四氧-11-氮杂二十一烷二酸酯；

216、[化学式20]

217、

218、双(2-戊基庚基)11-(3-(二乙氨基)丙基)-7,15-二氧代-5,17-二丙基-6,8,14,16-四氧-11-氮杂二十一烷二酸酯；

219、[化学式21]

220、

221、二庚基11-(2-(二乙氨基)乙基)-5,17-双(4-(庚氧基)-4-氧代丁基)-7,15-二氧代-6,8,14,16-四氧-11-氮杂二十一烷二酸酯；

222、[化学式22]

223、

224、二己基11-(2-(二乙氨基)乙基)-5,17-双(4-(己氧基)-4-氧代丁基)-7,15-二氧代-6,8,14,16-四氧-11-氮杂二十一烷二酸酯；

225、[化学式23]

226、

227、二辛基11-(2-(二乙氨基)乙基)-5,17-双(4-(辛氧基)-4-氧代丁基)-7,15-二氧代-6,8,14,16-四氧-11-氮杂二十一烷二酸酯；

228、[化学式24]

229、

230、二壬基11-(2-(二乙氨基)乙基)-5,17-双(4-(壬氧基)-4-氧代丁基)-7,15-二氧代-6,8,14,16-四氧-11-氮杂二十一烷二酸酯；

231、[化学式25]

232、

233、1-庚基21-己基11-(2-(二乙氨基)乙基)-5-(4-(庚氧基)-4-氧代丁基)-17-(4-(己氧基)-4-氧代丁基)-7,15-二氧代-6,8,14,16-四氧-11-氮杂二十一烷二酸酯；

234、[化学式26]

235、

236、二庚基11-(3-(二乙氨基)丙基)-5,17-双(4-(庚氧基)-4-氧代丁基)-7,15-二氧代-6,8,14,16-四氧-11-氮杂二十一烷二酸酯；

237、[化学式27]

238、

239、二庚基10-(2-(二乙氨基)乙基)-4,16-双(3-(庚氧基)-3-氧代丙基)-6,14-二氧代-5,7,13,15-四氧-10-氮杂十九烷二酸酯；

240、[化学式28]

241、

242、1-己基21-辛基11-(2-(二乙氨基)乙基)-5-(4-(己氧基)-4-氧代丁基)-17-(4-(辛氧基)-4-氧代丁基)-7,15-二氧代-6,8,14,16-四氧-11-氮杂二十一烷二酸酯；

243、[化学式29]

244、

245、双(2-(己基硫代)乙基)11-(2-(二乙氨基)乙基)-5,17-双(4-(2-(己基硫代)乙氧基)-4-氧代丁基)-7,15-二氧代-6,8,14,16-四氧-11-氮杂二十一烷二酸酯；

246、[化学式30]

247、

248、双(8-(甲硫基)辛基)11-(2-(二乙氨基)乙基)-5,17-双(4-((8-(甲硫基)辛基)氧基)-4-氧代丁基)-7,15-二氧代-6,8,14,16-四氧-11-氮杂二十一烷二酸酯；

249、[化学式31]

250、。

251、＜14＞一种脂质颗粒，其包含＜1＞至＜13＞中任一项所述的化合物或其盐及脂质。

252、＜15＞根据＜14＞所述的脂质颗粒，其中，

253、脂质为选自包括固醇及具有非离子性亲水性高分子链的脂质的组中的至少一种脂质。

254、＜16＞根据＜14＞或＜15＞所述的脂质颗粒，其进一步包含中性脂质。

255、＜17＞根据＜14＞至＜16＞中任一项所述的脂质颗粒，其进一步包含核酸。

256、＜18＞根据＜17＞所述的脂质颗粒，其中，

257、核酸包含碱基数为50以上的核酸。

258、＜19＞一种药物组合物，其含有＜14＞至＜18＞中任一项所述的脂质颗粒作为有效成分。

259、发明效果

260、通过使用本发明的化合物，能够制造能够实现高核酸包封率及优异的核酸递送的脂质颗粒及药物组合物。本发明的脂质颗粒及药物组合物能够实现高核酸包封率及优异的核酸递送。