取代三嗪化合物的制作方法

本发明涉及具有nlrp3炎性小体(inflammasome)活化抑制作用、可期待用作医药组合物例如炎症性疾病或神经变性疾病的预防和/或治疗用医药组合物的有效成分的取代三嗪化合物或其盐。

背景技术：

1、炎性小体为由内因性/外因性警报分子所引起的细胞内的蛋白质的集合体，其是经由caspase1的活化而担负炎症性细胞因子il-1β、il-18的切断所引发的活化或细胞死亡的诱导所引发的炎症反应的加重的机构。作为警报分子的辨识分子，已知nlrp1、nlrp3、nlrc4、aim2等多种类型，nlrp3辨识细胞外的atp分子或病原体的毒素、尿酸或胆固醇的晶体、蛋白质的异常凝集体等所引发的细胞应激而活化。

2、作为由nlrp3的功能获得性变异引起的疾病，已知有cryopyrin相关周期性发热综合征(cryopyrin-associated periodic syndrome，caps)(naturegenetics，第29卷，第3期，第301-305页，2001年)。另外，已报导在痛风(arthritis research and therapy，第12卷，第2期，文章编号206，2010年)、非酒精性脂肪性肝炎(journalof molecular medicine，第92卷，第10期，第1069-1082页，2014年)、炎症性肠疾病(gut，第59卷，第9期，第1192-1100页，2010年)、阿尔茨海默病(nature，第493卷，第7434期，第674-678页，2013年)、帕金森氏病(plos one，第8卷，第1期，文章编号e55375，2013年)、肌萎缩性侧索硬化症(inflammation，第41卷，第1期，第93-103页，2018年)以及多系统萎缩症(journalofneuropathology and exprimental neurology，第77卷，第11期，第1055-1065页，2018年)等各式各样的疾病中，nlrp3炎性小体活化或表达增加。

3、另外，已知nlrp3被α-突触核蛋白纤维(α-synuclein fibers)活化以促进小胶质细胞(microglia)产生il-1β；以及在被α-突触核蛋白纤维诱导的α-突触核蛋白病的小鼠模型中通过施用nlrp3抑制剂而可以观察到功能改善(science translational medicine，第10卷，文章编号eaah4066，2018年)。

4、专利文献1中记载了下式表示的化合物具有nlrp3炎性小体活化抑制作用(式中的记号参照该公报)。

5、[化学式1]

6、

7、专利文献2中记载了下式表示的化合物具有nlrp3炎性小体活化抑制作用(式中的记号参照该公报)。

8、[化学式2]

9、

10、专利文献3中记载了下式表示的化合物具有nlrp3炎性小体活化抑制作用(式中的记号参照该公报)。

11、[化学式3]

12、

13、专利文献4中记载了下式表示的化合物具有nlrp3炎性小体活化抑制作用(式中的记号参照该公报)。

14、[化学式4]

15、

16、在本技术的优先权日之后所公开的专利文献5中记载了下式表示的化合物具有nlrp3炎性小体活化抑制作用(式中的记号参照该公报)。

17、[化学式5]

18、

19、另外，专利文献6中记载了下式表示的化合物对于治疗亨廷顿病是有用的(b表示杂环。式中的其他记号参照该公报)。

20、[化学式6]

21、

22、专利文献7中记载了下式表示的化合物具有信使rna的剪接调节功能(式中的记号参照该公报)。

23、[化学式7]

24、

25、专利文献8中记载了下式表示的化合物具有肌肉收缩的调节功能(式中的记号参照该公报)。

26、[化学式8]

27、

28、现有技术文献

29、专利文献

30、专利文献1：国际公开第2020/234715号

31、专利文献2：国际公开第2019/008025号

32、专利文献3：国际公开第2017/184604号

33、专利文献4：国际公开第2018/015445号

34、专利文献5：国际公开第2021/193897号

35、专利文献6：国际公开第2019/191229号

36、专利文献7：国际公开第2020/163248号

37、专利文献8：国际公开第2011/133920号

技术实现思路

1、发明所要解决的课题

2、本发明提供医药组合物，特别是具有nlrp3炎性小体活化抑制作用、可期待用作炎症性疾病或神经变性疾病等的预防和/或治疗用医药组合物的有效成分的化合物。

3、用于解决课题的手段

4、本发明人针对具有nlrp3炎性小体活化抑制作用的化合物进行了深入地研究，结果发现取代三嗪化合物具有nlrp3炎性小体活化抑制作用，可期待用作炎症性疾病和神经变性疾病等的预防和/或治疗用医药组合物的有效成分，从而完成了本发明。

5、即，本发明涉及式(i)的化合物或其盐、以及含有式(i)的化合物或其盐和1种以上的赋形剂的医药组合物。

6、[化学式9]

7、

8、[式中，

9、r1相同或彼此不同，为c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c3-8环烷基、卤素、-o-c1-6烷基、-o-卤代c1-6烷基、或氰基，

10、r2为c1-6烷基、c3-8环烷基、卤代c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、或芳基，

11、r3为h、或c1-6烷基，

12、r4为被1～4个相同或彼此不同的r5取代的c1-6烷基、-c1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的r6取代的芳基)、-c1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的r7取代的c3-8环烷基)、-c1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的r8取代的杂芳基)、-c1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的r9取代的4～7元饱和杂环基)、可被1～4个相同或彼此不同的r10取代的c3-8环烷基、可被1～4个相同或彼此不同的r11取代的杂芳基、或可被1～4个相同或彼此不同的r12取代的4～8元饱和杂环基，

13、r5为-or13、-nr14r15、卤素、或氰基，

14、r6为c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c3-8环烷基、-or13、-nr14r15、-c1-6亚烷基-or13、-c1-6亚烷基-nr14r15、卤素、或氰基，

15、r7为c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c3-8环烷基、-or13、-nr14r15、-c1-6亚烷基-or13、-c1-6亚烷基-nr14r15、卤素、或氰基，

16、r8为c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c3-8环烷基、-or13、-nr14r15、-c1-6亚烷基-or13、-c1-6亚烷基-nr14r15、卤素、或氰基，

17、r9为c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c3-8环烷基、-or13、-nr14r15、-c1-6亚烷基-or13、-c1-6亚烷基-nr14r15、卤素、氰基、氧代、-c(o)-c1-6烷基、或-s(o)2-c1-6烷基，

18、r10为c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c3-8环烷基、-or13、-nr14r15、-c1-6亚烷基-or13、-c1-6亚烷基-nr14r15、卤素、-c(o)-oh、或氰基，

19、r11为c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c3-8环烷基、-or13、-nr14r15、-c1-6亚烷基-or13、-c1-6亚烷基-nr14r15、卤素、或氰基，

20、r12为c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c3-8环烷基、4～7元饱和杂环基、-or13、-nr14r15、-c1-6亚烷基-c3-8环烷基、-c1-6亚烷基-or13、-c1-6亚烷基-nr14r15、-c1-6亚烷基-氰基、-c1-6亚烷基-c(o)-oh、卤素、氰基、氧代、-c(o)-nh2、-c(o)-c1-6烷基、或-s(o)2-c1-6烷基，

21、r13为h、或c1-6烷基，

22、r14和r15相同或彼此不同，为h、c1-6烷基、或-c(o)-c1-6烷基，n为1～4的整数，表示作为取代基的r1的数量]。

23、需要说明的是，在没有特别记载的前提下，在本说明书中的某一化学式中的记号也在其他化学式中使用的情况下，相同的记号表示相同的意义。

24、另外，本发明涉及医药组合物、特别是炎症性疾病或神经变性疾病的预防和/或治疗用医药组合物，其含有式(i)的化合物或其盐、及1种以上的制药学上可接受的赋形剂。需要说明的是，该医药组合物包含含有式(i)的化合物或其盐的炎症性疾病或神经变性疾病的预防剂和/或治疗剂。

25、另外，本发明涉及作为nlrp3炎性小体活化抑制剂的式(i)的化合物或其盐；用作nlrp3炎性小体活化抑制剂的式(i)的化合物或其盐；含有式(i)的化合物或其盐的nlrp3炎性小体活化抑制剂；式(i)的化合物或其盐在用于制造含有作为nlrp3炎性小体活化抑制剂的式(i)的化合物或其盐、及1种以上的制药学上可接受的赋形剂的医药组合物、炎症性疾病和/或神经变性疾病的预防和/或治疗用的药剂或医药组合物中的应用；式(i)的化合物或其盐用于预防和/或治疗炎症性疾病和/或神经变性疾病的应用；用于在炎症性疾病和/或神经变性疾病的预防和/或治疗中使用的式(i)的化合物或其盐；以及炎症性疾病和/或神经变性疾病的预防和/或治疗方法，其包括将有效量的式(i)的化合物或其盐施用于对象。需要说明的是，“对象”是需要该预防和/或治疗的人或其他动物，作为某一方式，是需要该预防和/或治疗的人。

26、发明的效果

27、式(i)的化合物或其盐具有nlrp3炎性小体活化抑制作用，可用作炎症性疾病和/或神经变性疾病等的预防和/或治疗药。