双特异性结合分子的制作方法

本披露涉及包含两条相同的抗体重链和单链组分的双特异性结合分子，该单链组分是包含与单链结合模块连接的两条相同抗体轻链的多肽链，该单链结合模块对介导该双特异性结合分子转运穿过血脑屏障(bbb)的靶标具有亲和力。抗体重链和轻链来源于对哺乳动物脑中存在的靶标具有亲和力的单克隆抗体。本披露还涉及双特异性结合分子的治疗、预防、预后和诊断用途。

背景技术：

1、由于脑部血管对血流中携带的大多数物质具有不渗透性，因此脑和神经系统疾病的治疗方式极其有限(freskgard和urich(2017),neuropharmacology[神经药理学]120:38-55；stanimirovic等人(2018),biodrugs[生物药物]32:547-559)。脑部小血管(毛细血管)统称为血脑屏障(bbb)，与身体周围的血管相比是独特的。bbb内皮细胞(ec)紧贴神经细胞，如星形胶质细胞、周细胞和神经元，诱导促成所观察到的不渗透性的表型特征。bbb中ec之间的紧密连接限制了细胞旁转运，而缺乏被动胞饮小泡和窗孔限制了非特异性跨细胞转运。这些因素共同限制分子从血液流入脑，通常限制大小小于500da且具有亲脂性的分子。因此，原本有前景的使用血流的大传质表面积(超过20m2，来自人脑中600km的毛细血管)作为递送媒介物的预期在很大程度上是不可行的，除非那些具有所期望药理特性的药物偶然具有允许其通过bbb的大小和亲脂性属性的情况。由于这样的限制，估计98％以上的所有小分子药物和近100％的新类型的蛋白质和基因治疗剂不能穿过bbb。

2、wo 91/03259提出了转运神经药剂穿过bbb的原理，其涉及将该药剂缀合至与转铁蛋白受体反应的抗体。根据这一披露，缀合物与转铁蛋白受体的结合导致缀合物主动转运穿过bbb。后来的工作进一步发展了这一基本概念，例如提出了可用于bbb转运的其他受体作为转铁蛋白受体的替代物。

3、wo 2012/075037披露了一种双特异性抗体，其具有一个对bbb受体具有特异性并介导转运的fab部分和一个对脑中的治疗靶标具有特异性的fab部分。wo 2012/075037的图3a展示了这一教导的代表性实施方案。

4、wo 2014/033074披露了一种双特异性结合分子，其包含靶向脑中治疗靶标的标准单特异性二价抗体，以及对bbb受体具有特异性的结合结构域。结合结构域偶联至抗体的一条重链的c-末端。wo 2014/033074的图1b展示了这一教导的代表性实施方案。此外，文件披露了与bbb受体的单价结合导致比二价结合更有效的bbb转运。据信，来自罗氏公司(roche)的代号为ro7126209的候选生物制药产品采用了wo 2014/033074中所述的设计。ro7126209正处于临床试验阶段，其在clinicaltrials.gov上的标识符是nct04023994和nct04639050。

5、wo 2018/011353披露了另一种替代构建体，其中靶向脑中治疗靶标的标准单特异性二价抗体配备多种bbb受体结合元件，然而这些元件的排列使得所期望的与bbb受体的单价结合是可能的。wo 2018/011353的图1a展示了这一教导的代表性实施方案。

6、尽管存在多种实验形式，用于提供能够通过由转铁蛋白受体和其他受体介导的主动转运来穿过bbb的抗体和抗体来源的生物药品，但是所有这些形式都具有一个或多个缺点，并且本领域仍需要可以穿过bbb的新型生物药品，用于进一步开发用于检测和治疗脑和中枢神经系统疾病(例如阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病)的高功能治疗、预防、诊断和预后工具。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供使基于抗体的治疗剂能够到达脑的设计形式。

2、本发明的另一个目的是提供对脑靶标和bbb转运介质具有亲和力的双特异性结合分子的形式。

3、本发明的另一个目的是提供易于表达和组装且同时可与bbb转运介质单价结合的对称形式。

4、本发明的另一个目的是提供防止形成任何可能导致与bbb转运介质发生二价相互作用的产物的对称形式。

5、本发明的另一个目的是仅由两条不同的连续多肽链产生可供使用的对称双特异性结合分子。

6、这些目的中的一个或多个以及本领域技术人员通过阅读全部披露内容显而易见的其他目的，可通过所披露的各个方面得以实现。

7、因此，在第一方面，本披露提供了包含以下三条多肽链的双特异性结合分子：

8、(a)两条相同的抗体重链(hc)，其来源于对哺乳动物脑中存在的第一靶标具有亲和力的单克隆抗体；以及

9、(b)单链组分，其在连续多肽链中包含以下五个元件：

10、i)两条相同的抗体轻链(lc)，其来源于对所述第一靶标具有亲和力的所述单克隆抗体；

11、ii)一个单链结合模块(scbm)，其对介导该双特异性结合分子转运通过血脑屏障的第二靶标具有亲和力；以及

12、iii)两个氨基酸接头l1和l2，其中所述轻链(lc)和所述单链结合模块(scbm)由所述接头l1和l2分隔开，从而形成选自由以下组成的组的从n末端到c末端的序列：

13、[lc-l1-scbm-l2-lc]、

14、[lc-l1-lc-l2-scbm]和

15、[scbm-l1-lc-l2-lc]。

16、如上述定义的双特异性结合分子将通过单链组分中的每个轻链lc元件与每条重链hc的缔合而形成，因此双特异性结合分子采用标准抗体构型，该构型基本上重建了对第一靶标具有亲和力的单克隆抗体(该单克隆抗体是重链(hc)和轻链(lc)的来源)，具有经由接头l1和l2与其偶联的单链结合模块scbm(有关双特异性结合分子的两个不同实施方案的说明，参见图1和2)。

17、不希望受理论的束缚，并且作为非限制性实施例，本披露的双特异性结合分子与现有的用于转运治疗性抗体穿过bbb的形式相比具有以下优势。

18、wo 2012/075037和wo 2014/033074中披露的构建体均不对称，从而需要表达不同的重链元件，然后必须通过使用例如杵-臼(knob-into-hole)技术对元件进行组装。这可能导致生产效率低下、潜在的链失衡问题以及相关的不希望的副产物产生(例如，同二聚体杵-杵(knob-knob)和臼-臼(hole-hole)副产物；参见kuglstatter等人(2017),proteineng des sel[蛋白质工程、设计与精选]30:649-656)。对于任何抗体异二聚化技术，均期望的是低含量或甚至不存在同二聚体副产物杂质。这适用于非期望同二聚体具有与期望产品相似的那些生物物理特性从而难以使用生产规模纯化工艺将它们分离的情况，以及非期望同二聚体保留生物学活性(例如对bbb转运介质的亲和力)的情况。当同二聚体副产物有可能诱导不期望的生物活性(例如导致bbb转运介质二聚化或多聚化的活性)，进而损害分子功能时，这一点尤其重要。另一方面，本披露的双特异性结合分子仅包含一种类型的重链，并且在这个意义上是对称构建体。

19、wo 2018/011353中披露的构建体不存在与重链不对称性相关的缺点，但由于它包含两个单独的bbb结合部分，因此可能无法提供必要的与bbb转运介质的单价结合。尽管wo2018/011353中的发明人披露了二价构建体在某些情况下仍能提供单价结合，但是关于wo2018/011353中的原理的普遍适用性仍存在不确定性。采用本披露的双特异性结合分子消除了这种不确定性，并且实现了真正的与bbb转运介质的单价结合。

20、单链组分的总体架构

21、根据本披露，单链组分包含连续多肽链中的五个元件。五个元件中的一个是单链结合模块(scbm)，其对介导转运通过bbb的靶标具有亲和力。五个元件中的两个是相同的抗体轻链(lc)，其与两条相同的重链(hc)组合形成双特异性结合分子的抗体部分。如本领域技术人员所理解的，必须将单链组分中的scbm和lc元件分隔开，以便它们中的每一个都可以实现与重链(hc)缔合(在轻链元件的情况下)或为双特异性结合分子提供对bbb靶标的结合亲和力(在scbm的情况下)的目的。出于此目的，这三个元件由单链组分的其余两个元件(即两个氨基酸接头l1和l2)分隔开。在此方面，预计只要接头将三个结合元件分隔开，单链组分中元件的任何顺序都是可能的。换言之，双特异性结合分子的单链组分中三个可能的元件序列如下(从n末端到c末端)：

22、[lc-l1-scbm-l2-lc]

23、[lc-l1-lc-l2-scbm]和

24、[scbm-l1-lc-l2-lc]。

25、在一个实施方案中，元件序列选自[lc-l1-scbm-l2-lc]和[lc-l1-lc-l2-scbm]。在特定的实施方案中，元件序列是[lc-l1-scbm-l2-lc]。在另一个特定的实施方案中，元件序列是[lc-l1-lc-l2-scbm]。

26、抗体重链和轻链

27、在本披露的双特异性结合分子中，抗体重链和抗体轻链元件(即，hc和lc)均来源于对哺乳动物脑中存在的第一靶标具有亲和力的单克隆抗体。如本文在这一特定上下文中所用，“来源于”意指hc和lc各自的氨基酸序列与hc和lc所来源的“母体”单克隆抗体的序列相比基本没有变化。换言之，本披露的双特异性结合分子将单克隆抗体的重链和轻链分别作为hc和lc并入。

28、在本披露的双特异性结合分子中，两条抗体重链(hc)和单链组分中的两条轻链(lc)元件组合形成传统的抗体结构，其中scbm通过l1和l2接头与其连接。因此，双特异性结合分子将包含来自每个hc和lc对的两个vh-vl对，并能够通过互补决定区(cdr)与第一靶标结合，结合方式与它们所来源的单克隆抗体相同或基本相同。

29、通过其组合的hc和lc元件，本披露的双特异性结合分子对哺乳动物脑中存在的第一靶标具有亲和力。这一靶标典型地与疾病相关，如此使得与靶标结合、阻断、激活或以其他方式相互作用在治疗或预防这样的疾病的背景下是所期望的或有益的。然而，根据本披露的双特异性结合分子的特别益处主要来自能够增强靶标结合活性以在脑中达到其预期目的，而不是来自其与任何特定第一靶标结合的事实。因此，第一靶标的特定性质不受限制，而是可以是脑中可能有兴趣与之相互作用的任何靶标。

30、然而，通过说明的方式，在某些实施方案中，所述第一靶标可选自由以下组成的组：β-淀粉样肽或其衍生物或片段、α-突触核蛋白或其衍生物或片段、tar dna-结合蛋白43(tdp-43)或其衍生物或片段、髓系细胞上表达的触发受体2(trem2)、β-分泌酶1(bace1)、超氧化物歧化酶(sod)、亨廷顿蛋白、转甲状腺素蛋白、p-分泌酶1、表皮生长因子、表皮生长因子受体2、tau、磷酸化tau或其片段、载脂蛋白e4、cd20、朊病毒蛋白、富亮氨酸重复激酶2、帕金蛋白(parkin)、早老素2、γ分泌酶、死亡受体6、β-淀粉样前体蛋白、p75神经营养因子受体、神经调节蛋白和半胱天冬酶6。

31、在更特定的实施方案中，第一靶标选自由以下组成的组：β-淀粉样肽或其衍生物或片段、α-突触核蛋白或其衍生物或片段、tar dna-结合蛋白43(tdp-43)或其衍生物或片段、髓系细胞上表达的触发受体2(trem2)、tau、磷酸化tau或其片段和载脂蛋白e4。

32、在特别的特定的实施方案中，第一靶标选自由以下组成的组：β-淀粉样肽或其衍生物或片段、α-突触核蛋白或其衍生物或片段和tar dna-结合蛋白43(tdp-43)或其衍生物或片段。

33、预期与上述列出的和哺乳动物脑中存在的任何一个或多个靶标结合的任何单克隆抗体都可用作本披露的双特异性结合分子中hc和lc元件的来源。生物制药研究领域内的技术人员了解许多对这样的靶标具有亲和力的单克隆抗体。

34、在一个实施方案中，hc和lc元件所来源的单克隆抗体属于igg类。在更特定的实施方案中，抗体或其抗原结合片段属于选自igg1、igg2和igg4，例如选自igg1和igg4的亚类。使用的所期望亚类例如取决于所需的单克隆抗体的功能。在更特定的实施方案中，抗体属于igg1亚类。当期望的是例如有效的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)、抗体依赖性细胞吞噬作用(adcp)或补体依赖性细胞毒性(cdc)时，igg1抗体是特别优选的。

35、在一个实施方案中，hc和lc元件所来源的单克隆抗体选自由以下组成的组：人抗体，人源化抗体，和经过突变以降低效应子功能、延长血浆半衰期或降低其在人体中的抗原性的抗体。

36、hc和lc元件可能来源的特异性单克隆抗体的非限制性实施例是已知的靶向多种形式的β-淀粉样蛋白的抗体，例如选自由以下组成的组：仑卡奈单抗(lecanemab)、甘特鲁单抗(gantenerumab)、阿杜那单抗(aducanumab)、多奈单抗(donanemab)、pbd-c06和khk6640。hc和lc元件可能来源的单克隆抗体的其他实施例是靶向α-突触核蛋白的抗体，例如abbv0805。

37、在以下实施例中，测试了本披露的双特异性结合分子的概念并且发现其以预期的方式发挥作用。实施例10、14、15特别地示出了在小鼠体内研究中如本文定义的不同双特异性结合分子。为了在小鼠中作为适当的概念验证构建体，实施例中测试的双特异性结合分子具有来自对β淀粉样蛋白原纤维具有亲和力的小鼠单克隆抗体mab158(而不是来自上文讨论的并且旨在用于人的任何人、人源化或嵌合抗体)的抗体重链和轻链可变结构域。小鼠抗体mab158是人源化单克隆抗体仑卡奈单抗(也称为ban2401；参见wo 2007/108756)的小鼠原型。

38、单链结合模块

39、在一个实施方案中，单链组分的单链结合模块(scbm)元件来源于抗体。scbm可以例如选自已知的单链形式，例如选自由scfv、scfab、vhh和vnar组成的组。在一个实施方案中，scbm选自由scfv和scfab组成的组。在更特定的实施方案中，scbm是scfv。在另一个特定的实施方案中，scbm是scfab。

40、在另一个实施方案中，单链组分的scbm元件不是来源于抗体。在这一实施方案中，scbm可以例如选自已知的非抗体支架，例如选自由以下组成的组：单体(monobody，分子)、蛋白z变体(分子)、脂质运载蛋白(蛋白)、二环肽、锚蛋白重复蛋白(分子)、fynomer和kunitz结构域。

41、本披露的双特异性结合分子的单链组分中提供的单链结合模块(scbm)在施用于受试者时，对介导该双特异性结合分子转运通过bbb的第二靶标具有亲和力。此第二靶标可以是例如在bbb的内皮细胞表面上发现的受体或其他配体。本领域技术人员了解出于bbb转运或“脑穿梭”目的而测试的许多不同靶标，并且可以基于单链结合模块对这样的靶标的亲和力来选择合适的单链结合模块。

42、在一个实施方案中，所述第二靶标选自由以下组成的组：转铁蛋白受体1(tfr1)、胰岛素受体(insr)、胰岛素样生长因子1受体(igf-1r)、低密度脂蛋白受体相关蛋白8(lrp8)、低密度脂蛋白受体相关蛋白1(lrp1)、cd98、跨膜蛋白50a(tmem50a)、葡萄糖转运蛋白1(glut1)、basigin(bsg)和肝素结合表皮生长因子样生长因子。

43、在更特定的实施方案中，所述第二靶标选自由以下组成的组：转铁蛋白受体1(tfr1)、胰岛素受体(insr)、胰岛素样生长因子1受体(igf-1r)和低密度脂蛋白受体相关蛋白8(lrp8)。

44、在甚至更特定的实施方案中，所述第二靶标是转铁蛋白受体1(tfr1)。

45、在以下实施例中报告的概念验证研究中，测试的双特异性结合分子采用对小鼠转铁蛋白受体1(mtfr1)具有亲和力的scfv结构域作为scbm。scfv结构域由单克隆小鼠抗mtfr1抗体8d3的vh和vl结构域构建(kissel等人(1998),histochem cell biol[组织化学与细胞生物学]110:63-72)。

46、接头l1和l2

47、关于接头l1和l2的设计，本领域技术人员了解融合蛋白(例如双特异性结合分子的单链组分)的构建通常涉及在要融合的功能部分之间使用接头，并且存在具有不同特性的不同种类的接头，例如柔性氨基酸接头、刚性氨基酸接头和可切割的氨基酸接头。如上所述，根据本披露的双特异性结合分子中的单链组分包含两个接头l1和l2。在一个实施方案中，l1和l2中的一个或两个适当地选自柔性氨基酸接头、刚性氨基酸接头和可切割的氨基酸接头。在一个实施方案中，l1和l2中的至少一个是柔性氨基酸接头。在另一个实施方案中，l1和l2均是柔性氨基酸接头。如本领域技术人员已知的，当所连接的结构域或元件需要一定程度的移动或相互作用时通常使用柔性接头，并且在本披露的双特异性结合分子的一些实施方案中可能特别有用。柔性接头通常由小的、非极性(例如g或a)或极性(例如s或t)氨基酸组成。一些柔性接头主要由g和s残基的区段组成，例如(ggggs)p。调整拷贝数“p”可用于优化接头，以实现功能部分之间的适当分离或维持必要的部分间相互作用。除了g和s接头之外，其他柔性接头也是本领域已知的，例如包含另外的氨基酸残基(例如t和a)以保持柔性和/或极性氨基酸残基以改善溶解性的g和s接头。

48、在本披露的双特异性结合分子的一个实施方案中，接头l1和l2中的至少一个是包含甘氨酸(g)、丝氨酸(s)、丙氨酸(a)和/或苏氨酸(t)残基的柔性接头。在另一个实施方案中，接头l1和l2均是这样的柔性接头。

49、在本披露的双特异性结合分子的一个实施方案中，接头l1和l2中的至少一个具有选自(gnsm)p和(sngm)p的通式，其中独立地，n＝1-7，m＝0-7，n+m≤8且p＝1-10。在一个实施方案中，n＝1-5。在一个实施方案中，m＝0-5。在一个实施方案中，p＝3-10。在更特定的实施方案中，n＝4，m＝1，并且p＝1-4。在一个实施方案中，接头l1和l2中的至少一个选自由(g4s)3(seq id no:1)、(g4s)5(seq id no:2)、(g4s)6(seq id no:3)和(g4s)10(seq id no:4)组成的组。在一个特别的实施方案中，l1和l2中的至少一个是(g4s)3。在另一个实施方案中，l1和l2中的至少一个是(g4s)5。

50、在本披露的双特异性结合分子的一个实施方案中，接头l1和l2中的至少一个是包含g、s、t和a残基的柔性接头。在一个这样的实施方案中，l1和l2中的至少一个具有氨基酸序列seq id no:5。在另一个实施方案中，l1和l2中的至少一个具有氨基酸序列seq id no:6。

51、在本披露的双特异性结合分子的一个实施方案中，l1和l2是相同的。在另一个实施方案中，l1和l2是不同的。

52、在一个实施方案中，l1和l2具有相同长度，即具有相同数量的氨基酸残基。在另一个实施方案中，l1和l2具有不同长度。在这样的实施方案中，l1可以比l2更长，或反之亦然。

53、在一个实施方案中，l1和/或l2的长度在10至50个氨基酸残基之间，例如在10至30个氨基酸残基之间、例如在15至25个氨基酸残基之间，或可替代地，在10至20个氨基酸残基之间。

54、对靶标的亲和力

55、如本文所用，术语“与x特异性结合”、“与x选择性结合”和“对x的亲和力”(其中x是靶标(例如抗原或表位))是指结合分子(例如抗体或其抗原结合片段)的特性，可例如通过elisa、表面等离子体共振(spr)、动力学排除测定或生物膜干涉技术(bli)进行测试。技术人员了解这些方法和其他方法。

56、例如，可以在实验中测试对靶标、抗原或表位x的结合亲和力，其中在包被有x或包含表位x的分子的elisa板上捕获待测试的结合分子，并添加生物素化检测抗体，然后添加链霉亲和素缀合的辣根过氧化物酶(hrp)。可替代地，所述检测抗体可直接与hrp缀合。添加四甲基联苯胺(tmb)底物，并使用elisa多孔读板器测量450nm处的吸光度。然后，技术人员可以对通过这样的实验获得的结果进行解读，以确立结合分子对x的结合亲和力的至少一个定性测量。如果期望的是定量测量，例如确定相互作用的ec50值(半数最大有效浓度)，还可以使用elisa。可使用如上所述的elisa测量结合分子对连续稀释的x的应答。然后，技术人员可以对通过这样的实验获得的结果进行解读，并且可以使用例如graphpad prism v.9和非线性回归根据结果计算ec50值。

57、如本文所用，术语“ec50”是指结合分子的半数最大有效浓度，该浓度可在特定暴露时间后诱导介于基线和最大值之间的中间应答。

58、此外，抑制elisa可用于通过测定“ic50”(半数最大抑制浓度)获得相互作用的定量测量。在抑制elisa中，通过检测预计信号输出中的干扰来测量液体样品中靶标x的浓度。原则上，使用已知靶标或带有表位的物质包被多孔板。平行添加对靶标具有推定亲和力的结合分子，并与含有不同浓度靶标的溶液一起温育。在标准封闭和洗涤步骤之后，将含有所述结合分子和靶标的混合物的样品添加至孔中。然后应用对结合分子具有亲和力的标记的检测抗体，使用相关底物(例如tmb)进行检测。原则上，如果液体样品中存在高浓度的靶标，则将观察到信号输出显著降低。相比之下，如果液体样品中的靶标非常少，则预计信号输出的降低幅度将非常小。技术人员理解信号输出还依赖于结合分子对所述靶标的亲和力。

59、如本文所用，术语“ic50”是指结合分子的半数最大抑制浓度，该浓度在特定暴露时间后诱导介于基线和最大抑制之间的中间应答。本文中，与较高的ic50值相比，较低的ic50值表明需要较低浓度的靶标来干扰检测抗体与板上包被的已知靶标的结合。因此，较低的ic50值典型地对应于较高的亲和力。

60、还可以通过表面等离子体共振(spr)测试结合分子的结合亲和力。例如，可以在实验中测试亲和力，其中将靶标或表位x固定在仪器的传感器芯片上，并且使含有待测试的结合分子的样品通过芯片。可替代地，可以将要测试的结合分子固定在仪器的传感器芯片上，并且使含有x的样品通过芯片。然后，技术人员可以对通过这样的实验获得的结果进行解读，以确立结合分子对x的结合亲和力的至少一个定性测量。如果期望的是定量测量，例如确定相互作用的kd值，还可以使用spr。结合值可以例如在biacore(思拓凡公司(cytiva))或proteon xpr 36(伯乐公司(bio-rad))仪器中定义。将靶标或表位适当固定在仪器的传感器芯片上，并通过连续稀释制备要测定亲和力的结合分子的样品并将其注入。然后可以使用例如典型地由仪器制造商提供的biacore insight评价软件2.0或其他合适软件的1:1朗缪尔(langmuir)结合模型根据结果计算kd值。

61、还可以通过生物膜干涉技术(bli)测量结合亲和力，该技术是用于测量互相作用组内生物分子相互作用的无标记技术。这是一种光学分析技术，可分析从以下两个表面反射的白光的干涉图样：生物传感器尖端上的固定化蛋白质层和内部参比层。固定在生物传感器尖端表面上的配体(靶标或表位x)与溶液中的分析物(例如对x具有推定亲和力的结合分子)之间的结合使得生物传感器尖端的光学厚度增加，从而导致波长位移δλ，这是生物层厚度变化的直接测量。相互作用是实时测量的，从而能够精确并准确地监测结合特异性、缔合和解离速率或浓度。

62、技术人员了解用于定性或定量或两者同时测量结合分子对靶标或表位x的亲和力的上述和其他方法。

63、药物组合物

64、在第二方面，本披露提供了包含如本文所述的双特异性结合分子和至少一种药学上可接受的赋形剂或载剂的药物组合物。

65、配制用于人治疗用途的多肽(例如抗体及其衍生物)的技术是本领域熟知的，并在例如wang等人(2007),j pharm sci[药物科学杂志],96:1-26中进行了综述，其内容以其全文并入本文。

66、可用于配制组合物的药学上可接受的赋形剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸蛋白胺、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质(例如羧甲基纤维素钠)、聚乙二醇、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂肪。

67、在某些实施方案中，药物组合物经配制以经由任何合适的施用途径施用于受试者，包括但不限于肌内、静脉内、皮内、腹腔内注射、皮下、硬膜外、鼻内、口服、直肠、局部、吸入、颊内(例如，舌下)和经皮施用。在优选的实施方案中，组合物经配制用于静脉内或皮下施用。

68、预防、治疗、诊断、预后和检测方法

69、根据本披露所述的双特异性结合分子可以用作治疗剂、预防剂、诊断剂和/或预后剂。

70、因此，在本披露的进一步的方面，提供了根据第一方面的双特异性结合分子或根据第二方面的药物组合物，用作药物。

71、在本披露的又另一方面，提供了根据第一方面的双特异性结合分子或根据第二方面的药物组合物，用作诊断剂。

72、在本披露的又另一方面，提供了根据第一方面的双特异性结合分子或根据第二方面的药物组合物，用作预后剂。

73、还提供了预防、治疗或诊断疾病或评估疾病预后的方法，其中将如本文所披露的双特异性结合分子施用于有需要的受试者，典型地是人类受试者。

74、还提供了所披露的双特异性结合分子用于制造用于在预防、治疗、诊断和/或预后任何一种所列疾病中使用的组合物(例如药物)的用途。

75、因此，在一个实施方案中，双特异性结合分子或包含该双特异性结合分子的药物组合物可用于治疗、预防、诊断和/或预后神经退行性障碍，例如选自以下的障碍：阿尔茨海默病以及与aβ蛋白聚集相关的其他障碍、创伤性脑损伤(tbi)、路易体痴呆(lbd)、唐氏综合征(ds)、肌萎缩性侧索硬化症(als)、额颞叶痴呆、tau蛋白病、系统性淀粉样变性、动脉粥样硬化、帕金森病(pd)、帕金森病痴呆(pdd)、阿尔茨海默病的路易体变样、多系统萎缩、精神病、精神分裂症、克-雅氏病、亨廷顿病和家族性淀粉样神经病。

76、在更特定的实施方案中，所述障碍选自阿尔茨海默病以及与aβ蛋白聚集相关的其他障碍、路易体痴呆(lbd)、唐氏综合征(ds)、肌萎缩性侧索硬化症(als)、额颞叶痴呆、tau蛋白病、帕金森病(pd)、帕金森病痴呆(pdd)和阿尔茨海默病的路易体变样。

77、在甚至更特定的实施方案中，所述障碍选自阿尔茨海默病以及与aβ蛋白聚集相关的其他障碍、路易体痴呆(lbd)、肌萎缩性侧索硬化症(als)和帕金森病(pd)，特别是阿尔茨海默病。

78、在可替代的实施方案中，双特异性结合分子或包含该双特异性结合分子的药物组合物可用于治疗、预防、诊断和/或预后另一种障碍，例如选自脑癌、多发性硬化症和溶酶体贮积症的障碍。

79、在另一方面，提供了治疗、预防、诊断和/或预后如上述所列出的障碍的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用一定量(例如治疗有效量)的双特异性结合分子或包含该双特异性结合分子的药物组合物。

80、通过引用并入

81、在本技术中引用了多种公开，其各自通过引用以其全文并入本文。

82、                         序列表

83、<110>  生命北极公司

84、<120>  双特异性结合分子

85、<130>  xch/holi/awaup-25757

86、<150>  ep21179103

87、<151>  2021-06-11

88、<160>  36

89、<170>  patentin 3.5版

90、<210>  1

91、<211>  15

92、<212>  prt

93、<213>  人工序列

94、<220>

95、<223>  工程化接头

96、<400>  1

97、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser

98、1               5                   10                  15

99、<210>  2

100、<211>  25

101、<212>  prt

102、<213>  人工序列

103、<220>

104、<223>  工程化接头

105、<400>  2

106、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly

107、1               5                   10                  15

108、gly gly gly ser gly gly gly gly ser

109、            20                  25

110、<210>  3

111、<211>  30

112、<212>  prt

113、<213>  人工序列

114、<220>

115、<223>  工程化接头

116、<400>  3

117、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly

118、1               5                   10                  15

119、gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser

120、            20                  25                  30

121、<210>  4

122、<211>  50

123、<212>  prt

124、<213>  人工序列

125、<220>

126、<223>  工程化接头

127、<400>  4

128、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly

129、1               5                   10                  15

130、gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly

131、            20                  25                  30

132、gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly

133、        35                  40                  45

134、gly ser

135、    50

136、<210>  5

137、<211>  36

138、<212>  prt

139、<213>  人工序列

140、<220>

141、<223>  工程化接头

142、<400>  5

143、gly gly ser ser gly ser gly ser gly ser thr gly thr ser ser ser

144、1               5                   10                  15

145、gly thr gly thr ser ala gly thr thr gly thr ser ala ser thr ser

146、            20                  25                  30

147、gly ser gly ser

148、        35

149、<210>  6

150、<211>  72

151、<212>  prt

152、<213>  人工序列

153、<220>

154、<223>  工程化接头

155、<400>  6

156、gly gly ser ser gly ser gly ser gly ser thr gly thr ser ser ser

157、1               5                   10                  15

158、gly thr gly thr ser ala gly thr thr gly thr ser ala ser thr ser

159、            20                  25                  30

160、gly ser gly ser gly gly ser ser gly ser gly ser gly ser thr gly

161、        35                  40                  45

162、thr ser ser ser gly thr gly thr ser ala gly thr thr gly thr ser

163、    50                  55                  60

164、ala ser thr ser gly ser gly ser

165、65                  70

166、<210>  7

167、<211>  454

168、<212>  prt

169、<213>  人工序列

170、<220>

171、<223>  mab158嵌合重链

172、<400>  7

173、glu val lys leu met glu ser gly gly gly leu val gln pro gly gly

174、1               5                   10                  15

175、ser arg lys leu ser cys ala ala ser gly phe thr phe ser ser phe

176、            20                  25                  30

177、gly met his trp val arg gln ala pro glu lys gly leu glu trp val

178、        35                  40                  45

179、ala tyr ile ser ser gly ser ser thr ile tyr tyr gly asp thr val

180、    50                  55                  60

181、lys gly arg phe thr ile ser arg asp asn pro lys asn thr leu phe

182、65                  70                  75                  80

183、leu gln met thr ser leu arg ser glu asp thr ala met tyr tyr cys

184、                85                  90                  95

185、ala arg glu gly gly tyr tyr tyr gly arg ser tyr tyr thr met asp

186、            100                 105                 110

187、tyr trp gly gln gly thr ser val thr val ser ser ala lys thr thr

188、        115                 120                 125

189、ala pro ser val tyr pro leu ala pro val cys gly gly thr thr gly

190、    130                 135                 140

191、ser ser val thr leu gly cys leu val lys gly tyr phe pro glu pro

192、145                 150                 155                 160

193、val thr leu thr trp asn ser gly ser leu ser ser gly val his thr

194、                165                 170                 175

195、phe pro ala leu leu gln ser gly leu tyr thr leu ser ser ser val

196、            180                 185                 190

197、thr val thr ser asn thr trp pro ser gln thr ile thr cys asn val

198、        195                 200                 205

199、ala his pro ala ser ser thr lys val asp lys lys ile glu glu pro

200、    210                 215                 220

201、lys ser cys asp lys thr his thr cys pro pro cys pro ala pro glu

202、225                 230                 235                 240

203、leu leu gly gly pro ser val phe leu phe pro pro lys pro lys asp

204、                245                 250                 255

205、thr leu met ile ser arg thr pro glu val thr cys val val val asp

206、            260                 265                 270

207、val ser his glu asp pro glu val lys phe asn trp tyr val asp gly

208、        275                 280                 285

209、val glu val his asn ala lys thr lys pro arg glu glu gln tyr asn

210、    290                 295                 300

211、ser thr tyr arg val val ser val leu thr val leu his gln asp trp

212、305                 310                 315                 320

213、leu asn gly lys glu tyr lys cys lys val ser asn lys ala leu pro

214、                325                 330                 335

215、ala pro ile glu lys thr ile ser lys ala lys gly gln pro arg glu

216、            340                 345                 350

217、pro gln val tyr thr leu pro pro ser arg asp glu leu thr lys asn

218、        355                 360                 365

219、gln val ser leu thr cys leu val lys gly phe tyr pro ser asp ile

220、    370                 375                 380

221、ala val glu trp glu ser asn gly gln pro glu asn asn tyr lys thr

222、385                 390                 395                 400

223、thr pro pro val leu asp ser asp gly ser phe phe leu tyr ser lys

224、                405                 410                 415

225、leu thr val asp lys ser arg trp gln gln gly asn val phe ser cys

226、            420                 425                 430

227、ser val met his glu ala leu his asn his tyr thr gln lys ser leu

228、        435                 440                 445

229、ser leu ser pro gly lys

230、    450

231、<210>  8

232、<211>  219

233、<212>  prt

234、<213>  人工序列

235、<220>

236、<223>  mab158嵌合轻链

237、<400>  8

238、asp ile val met thr gln ala pro leu ser leu pro val ser leu gly

239、1               5                   10                  15

240、asp gln ala ser ile ser cys arg ser ser gln ser ile val his ser

241、            20                  25                  30

242、asn gly asn thr tyr leu glu trp tyr leu gln lys pro gly gln ser

243、        35                  40                  45

244、pro lys leu leu ile tyr lys val ser asn arg phe ser gly val pro

245、    50                  55                  60

246、asp arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu lys ile

247、65                  70                  75                  80

248、ser arg val glu ala glu asp leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly

249、                85                  90                  95

250、ser his val pro pro thr phe gly gly gly thr lys leu glu ile lys

251、            100                 105                 110

252、arg ala asp ala ala pro thr val ser ile phe pro pro ser ser glu

253、        115                 120                 125

254、gln leu thr ser gly gly ala ser val val cys phe leu asn asn phe

255、    130                 135                 140

256、tyr pro lys asp ile asn val lys trp lys ile asp gly ser glu arg

257、145                 150                 155                 160

258、gln asn gly val leu asn ser trp thr asp gln asp ser lys asp ser

259、                165                 170                 175

260、thr tyr ser met ser ser thr leu thr leu thr lys asp glu tyr glu

261、            180                 185                 190

262、arg his asn ser tyr thr cys glu ala thr his lys thr ser thr ser

263、        195                 200                 205

264、pro ile val lys ser phe asn arg asn glu cys

265、    210                 215

266、<210>  9

267、<211>  241

268、<212>  prt

269、<213>  人工序列

270、<220>

271、<223>  工程化8d3 scfv

272、<400>  9

273、glu val gln leu val glu ser gly gly gly leu val gln pro gly asn

274、1               5                   10                  15

275、ser leu thr leu ser cys val ala ser gly phe thr phe ser asn tyr

276、            20                  25                  30

277、gly met his trp ile arg gln ala pro lys lys gly leu glu trp ile

278、        35                  40                  45

279、ala met ile tyr tyr asp ser ser lys met asn tyr ala asp thr val

280、    50                  55                  60

281、lys gly arg phe thr ile ser arg asp asn ser lys asn thr leu tyr

282、65                  70                  75                  80

283、leu glu met asn ser leu arg ser glu asp thr ala met tyr tyr cys

284、                85                  90                  95

285、ala val pro thr ser his tyr val val asp val trp gly gln gly val

286、            100                 105                 110

287、ser val thr val ser ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser

288、        115                 120                 125

289、gly gly gly gly ser asp ile gln met thr gln ser pro ala ser leu

290、    130                 135                 140

291、ser ala ser leu glu glu ile val thr ile thr cys gln ala ser gln

292、145                 150                 155                 160

293、asp ile gly asn trp leu ala trp tyr gln gln lys pro gly lys ser

294、                165                 170                 175

295、pro gln leu leu ile tyr gly ala thr ser leu ala asp gly val pro

296、            180                 185                 190

297、ser arg phe ser gly ser arg ser gly thr gln phe ser leu lys ile

298、        195                 200                 205

299、ser arg val gln val glu asp ile gly ile tyr tyr cys leu gln ala

300、    210                 215                 220

301、tyr asn thr pro trp thr phe gly gly gly thr lys leu glu leu lys

302、225                 230                 235                 240

303、arg

304、<210>  10

305、<211>  730

306、<212>  prt

307、<213>  人工序列

308、<220>

309、<223>  工程化单链组分

310、<400>  10

311、asp ile val met thr gln ala pro leu ser leu pro val ser leu gly

312、1               5                   10                  15

313、asp gln ala ser ile ser cys arg ser ser gln ser ile val his ser

314、            20                  25                  30

315、asn gly asn thr tyr leu glu trp tyr leu gln lys pro gly gln ser

316、        35                  40                  45

317、pro lys leu leu ile tyr lys val ser asn arg phe ser gly val pro

318、    50                  55                  60

319、asp arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu lys ile

320、65                  70                  75                  80

321、ser arg val glu ala glu asp leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly

322、                85                  90                  95

323、ser his val pro pro thr phe gly gly gly thr lys leu glu ile lys

324、            100                 105                 110

325、arg ala asp ala ala pro thr val ser ile phe pro pro ser ser glu

326、        115                 120                 125

327、gln leu thr ser gly gly ala ser val val cys phe leu asn asn phe

328、    130                 135                 140

329、tyr pro lys asp ile asn val lys trp lys ile asp gly ser glu arg

330、145                 150                 155                 160

331、gln asn gly val leu asn ser trp thr asp gln asp ser lys asp ser

332、                165                 170                 175

333、thr tyr ser met ser ser thr leu thr leu thr lys asp glu tyr glu

334、            180                 185                 190

335、arg his asn ser tyr thr cys glu ala thr his lys thr ser thr ser

336、        195                 200                 205

337、pro ile val lys ser phe asn arg asn glu cys gly gly gly gly ser

338、    210                 215                 220

339、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser glu val gln leu val glu

340、225                 230                 235                 240

341、ser gly gly gly leu val gln pro gly asn ser leu thr leu ser cys

342、                245                 250                 255

343、val ala ser gly phe thr phe ser asn tyr gly met his trp ile arg

344、            260                 265                 270

345、gln ala pro lys lys gly leu glu trp ile ala met ile tyr tyr asp

346、        275                 280                 285

347、ser ser lys met asn tyr ala asp thr val lys gly arg phe thr ile

348、    290                 295                 300

349、ser arg asp asn ser lys asn thr leu tyr leu glu met asn ser leu

350、305                 310                 315                 320

351、arg ser glu asp thr ala met tyr tyr cys ala val pro thr ser his

352、                325                 330                 335

353、tyr val val asp val trp gly gln gly val ser val thr val ser ser

354、            340                 345                 350

355、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser asp

356、        355                 360                 365

357、ile gln met thr gln ser pro ala ser leu ser ala ser leu glu glu

358、    370                 375                 380

359、ile val thr ile thr cys gln ala ser gln asp ile gly asn trp leu

360、385                 390                 395                 400

361、ala trp tyr gln gln lys pro gly lys ser pro gln leu leu ile tyr

362、                405                 410                 415

363、gly ala thr ser leu ala asp gly val pro ser arg phe ser gly ser

364、            420                 425                 430

365、arg ser gly thr gln phe ser leu lys ile ser arg val gln val glu

366、        435                 440                 445

367、asp ile gly ile tyr tyr cys leu gln ala tyr asn thr pro trp thr

368、    450                 455                 460

369、phe gly gly gly thr lys leu glu leu lys arg gly gly ser ser gly

370、465                 470                 475                 480

371、ser gly ser gly ser thr gly thr ser ser ser gly thr gly thr ser

372、                485                 490                 495

373、ala gly thr thr gly thr ser ala ser thr ser gly ser gly ser asp

374、            500                 505                 510

375、ile val met thr gln ala pro leu ser leu pro val ser leu gly asp

376、        515                 520                 525

377、gln ala ser ile ser cys arg ser ser gln ser ile val his ser asn

378、    530                 535                 540

379、gly asn thr tyr leu glu trp tyr leu gln lys pro gly gln ser pro

380、545                 550                 555                 560

381、lys leu leu ile tyr lys val ser asn arg phe ser gly val pro asp

382、                565                 570                 575

383、arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu lys ile ser

384、            580                 585                 590

385、arg val glu ala glu asp leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly ser

386、        595                 600                 605

387、his val pro pro thr phe gly gly gly thr lys leu glu ile lys arg

388、    610                 615                 620

389、ala asp ala ala pro thr val ser ile phe pro pro ser ser glu gln

390、625                 630                 635                 640

391、leu thr ser gly gly ala ser val val cys phe leu asn asn phe tyr

392、                645                 650                 655

393、pro lys asp ile asn val lys trp lys ile asp gly ser glu arg gln

394、            660                 665                 670

395、asn gly val leu asn ser trp thr asp gln asp ser lys asp ser thr

396、        675                 680                 685

397、tyr ser met ser ser thr leu thr leu thr lys asp glu tyr glu arg

398、    690                 695                 700

399、his asn ser tyr thr cys glu ala thr his lys thr ser thr ser pro

400、705                 710                 715                 720

401、ile val lys ser phe asn arg asn glu cys

402、                725                 730

403、<210>  11

404、<211>  729

405、<212>  prt

406、<213>  人工序列

407、<220>

408、<223>  工程化单链组分

409、<400>  11

410、asp ile val met thr gln ala pro leu ser leu pro val ser leu gly

411、1               5                   10                  15

412、asp gln ala ser ile ser cys arg ser ser gln ser ile val his ser

413、            20                  25                  30

414、asn gly asn thr tyr leu glu trp tyr leu gln lys pro gly gln ser

415、        35                  40                  45

416、pro lys leu leu ile tyr lys val ser asn arg phe ser gly val pro

417、    50                  55                  60

418、asp arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu lys ile

419、65                  70                  75                  80

420、ser arg val glu ala glu asp leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly

421、                85                  90                  95

422、ser his val pro pro thr phe gly gly gly thr lys leu glu ile lys

423、            100                 105                 110

424、arg ala asp ala ala pro thr val ser ile phe pro pro ser ser glu

425、        115                 120                 125

426、gln leu thr ser gly gly ala ser val val cys phe leu asn asn phe

427、    130                 135                 140

428、tyr pro lys asp ile asn val lys trp lys ile asp gly ser glu arg

429、145                 150                 155                 160

430、gln asn gly val leu asn ser trp thr asp gln asp ser lys asp ser

431、                165                 170                 175

432、thr tyr ser met ser ser thr leu thr leu thr lys asp glu tyr glu

433、            180                 185                 190

434、arg his asn ser tyr thr cys glu ala thr his lys thr ser thr ser

435、        195                 200                 205

436、pro ile val lys ser phe asn arg asn glu cys gly gly gly gly ser

437、    210                 215                 220

438、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly

439、225                 230                 235                 240

440、gly gly gly ser glu val gln leu val glu ser gly gly gly leu val

441、                245                 250                 255

442、gln pro gly asn ser leu thr leu ser cys val ala ser gly phe thr

443、            260                 265                 270

444、phe ser asn tyr gly met his trp ile arg gln ala pro lys lys gly

445、        275                 280                 285

446、leu glu trp ile ala met ile tyr tyr asp ser ser lys met asn tyr

447、    290                 295                 300

448、ala asp thr val lys gly arg phe thr ile ser arg asp asn ser lys

449、305                 310                 315                 320

450、asn thr leu tyr leu glu met asn ser leu arg ser glu asp thr ala

451、                325                 330                 335

452、met tyr tyr cys ala val pro thr ser his tyr val val asp val trp

453、            340                 345                 350

454、gly gln gly val ser val thr val ser ser gly gly gly gly ser gly

455、        355                 360                 365

456、gly gly gly ser gly gly gly gly ser asp ile gln met thr gln ser

457、    370                 375                 380

458、pro ala ser leu ser ala ser leu glu glu ile val thr ile thr cys

459、385                 390                 395                 400

460、gln ala ser gln asp ile gly asn trp leu ala trp tyr gln gln lys

461、                405                 410                 415

462、pro gly lys ser pro gln leu leu ile tyr gly ala thr ser leu ala

463、            420                 425                 430

464、asp gly val pro ser arg phe ser gly ser arg ser gly thr gln phe

465、        435                 440                 445

466、ser leu lys ile ser arg val gln val glu asp ile gly ile tyr tyr

467、    450                 455                 460

468、cys leu gln ala tyr asn thr pro trp thr phe gly gly gly thr lys

469、465                 470                 475                 480

470、leu glu leu lys arg gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly

471、                485                 490                 495

472、gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser asp ile

473、            500                 505                 510

474、val met thr gln ala pro leu ser leu pro val ser leu gly asp gln

475、        515                 520                 525

476、ala ser ile ser cys arg ser ser gln ser ile val his ser asn gly

477、    530                 535                 540

478、asn thr tyr leu glu trp tyr leu gln lys pro gly gln ser pro lys

479、545                 550                 555                 560

480、leu leu ile tyr lys val ser asn arg phe ser gly val pro asp arg

481、                565                 570                 575

482、phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu lys ile ser arg

483、            580                 585                 590

484、val glu ala glu asp leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly ser his

485、        595                 600                 605

486、val pro pro thr phe gly gly gly thr lys leu glu ile lys arg ala

487、    610                 615                 620

488、asp ala ala pro thr val ser ile phe pro pro ser ser glu gln leu

489、625                 630                 635                 640

490、thr ser gly gly ala ser val val cys phe leu asn asn phe tyr pro

491、                645                 650                 655

492、lys asp ile asn val lys trp lys ile asp gly ser glu arg gln asn

493、            660                 665                 670

494、gly val leu asn ser trp thr asp gln asp ser lys asp ser thr tyr

495、        675                 680                 685

496、ser met ser ser thr leu thr leu thr lys asp glu tyr glu arg his

497、    690                 695                 700

498、asn ser tyr thr cys glu ala thr his lys thr ser thr ser pro ile

499、705                 710                 715                 720

500、val lys ser phe asn arg asn glu cys

501、                725

502、<210>  12

503、<211>  787

504、<212>  prt

505、<213>  人工序列

506、<220>

507、<223>  工程化单链组分

508、<400>  12

509、asp ile val met thr gln ala pro leu ser leu pro val ser leu gly

510、1               5                   10                  15

511、asp gln ala ser ile ser cys arg ser ser gln ser ile val his ser

512、            20                  25                  30

513、asn gly asn thr tyr leu glu trp tyr leu gln lys pro gly gln ser

514、        35                  40                  45

515、pro lys leu leu ile tyr lys val ser asn arg phe ser gly val pro

516、    50                  55                  60

517、asp arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu lys ile

518、65                  70                  75                  80

519、ser arg val glu ala glu asp leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly

520、                85                  90                  95

521、ser his val pro pro thr phe gly gly gly thr lys leu glu ile lys

522、            100                 105                 110

523、arg ala asp ala ala pro thr val ser ile phe pro pro ser ser glu

524、        115                 120                 125

525、gln leu thr ser gly gly ala ser val val cys phe leu asn asn phe

526、    130                 135                 140

527、tyr pro lys asp ile asn val lys trp lys ile asp gly ser glu arg

528、145                 150                 155                 160

529、gln asn gly val leu asn ser trp thr asp gln asp ser lys asp ser

530、                165                 170                 175

531、thr tyr ser met ser ser thr leu thr leu thr lys asp glu tyr glu

532、            180                 185                 190

533、arg his asn ser tyr thr cys glu ala thr his lys thr ser thr ser

534、        195                 200                 205

535、pro ile val lys ser phe asn arg asn glu cys gly gly ser ser gly

536、    210                 215                 220

537、ser gly ser gly ser thr gly thr ser ser ser gly thr gly thr ser

538、225                 230                 235                 240

539、ala gly thr thr gly thr ser ala ser thr ser gly ser gly ser glu

540、                245                 250                 255

541、val gln leu val glu ser gly gly gly leu val gln pro gly asn ser

542、            260                 265                 270

543、leu thr leu ser cys val ala ser gly phe thr phe ser asn tyr gly

544、        275                 280                 285

545、met his trp ile arg gln ala pro lys lys gly leu glu trp ile ala

546、    290                 295                 300

547、met ile tyr tyr asp ser ser lys met asn tyr ala asp thr val lys

548、305                 310                 315                 320

549、gly arg phe thr ile ser arg asp asn ser lys asn thr leu tyr leu

550、                325                 330                 335

551、glu met asn ser leu arg ser glu asp thr ala met tyr tyr cys ala

552、            340                 345                 350

553、val pro thr ser his tyr val val asp val trp gly gln gly val ser

554、        355                 360                 365

555、val thr val ser ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly

556、    370                 375                 380

557、gly gly gly ser asp ile gln met thr gln ser pro ala ser leu ser

558、385                 390                 395                 400

559、ala ser leu glu glu ile val thr ile thr cys gln ala ser gln asp

560、                405                 410                 415

561、ile gly asn trp leu ala trp tyr gln gln lys pro gly lys ser pro

562、            420                 425                 430

563、gln leu leu ile tyr gly ala thr ser leu ala asp gly val pro ser

564、        435                 440                 445

565、arg phe ser gly ser arg ser gly thr gln phe ser leu lys ile ser

566、    450                 455                 460

567、arg val gln val glu asp ile gly ile tyr tyr cys leu gln ala tyr

568、465                 470                 475                 480

569、asn thr pro trp thr phe gly gly gly thr lys leu glu leu lys arg

570、                485                 490                 495

571、gly gly ser ser gly ser gly ser gly ser thr gly thr ser ser ser

572、            500                 505                 510

573、gly thr gly thr ser ala gly thr thr gly thr ser ala ser thr ser

574、        515                 520                 525

575、gly ser gly ser gly gly ser ser gly ser gly ser gly ser thr gly

576、    530                 535                 540

577、thr ser ser ser gly thr gly thr ser ala gly thr thr gly thr ser

578、545                 550                 555                 560

579、ala ser thr ser gly ser gly ser asp ile val met thr gln ala pro

580、                565                 570                 575

581、leu ser leu pro val ser leu gly asp gln ala ser ile ser cys arg

582、            580                 585                 590

583、ser ser gln ser ile val his ser asn gly asn thr tyr leu glu trp

584、        595                 600                 605

585、tyr leu gln lys pro gly gln ser pro lys leu leu ile tyr lys val

586、    610                 615                 620

587、ser asn arg phe ser gly val pro asp arg phe ser gly ser gly ser

588、625                 630                 635                 640

589、gly thr asp phe thr leu lys ile ser arg val glu ala glu asp leu

590、                645                 650                 655

591、gly ile tyr tyr cys phe gln gly ser his val pro pro thr phe gly

592、            660                 665                 670

593、gly gly thr lys leu glu ile lys arg ala asp ala ala pro thr val

594、        675                 680                 685

595、ser ile phe pro pro ser ser glu gln leu thr ser gly gly ala ser

596、    690                 695                 700

597、val val cys phe leu asn asn phe tyr pro lys asp ile asn val lys

598、705                 710                 715                 720

599、trp lys ile asp gly ser glu arg gln asn gly val leu asn ser trp

600、                725                 730                 735

601、thr asp gln asp ser lys asp ser thr tyr ser met ser ser thr leu

602、            740                 745                 750

603、thr leu thr lys asp glu tyr glu arg his asn ser tyr thr cys glu

604、        755                 760                 765

605、ala thr his lys thr ser thr ser pro ile val lys ser phe asn arg

606、    770                 775                 780

607、asn glu cys

608、785

609、<210>  13

610、<211>  724

611、<212>  prt

612、<213>  人工序列

613、<220>

614、<223>  工程化单链组分

615、<400>  13

616、asp ile val met thr gln ala pro leu ser leu pro val ser leu gly

617、1               5                   10                  15

618、asp gln ala ser ile ser cys arg ser ser gln ser ile val his ser

619、            20                  25                  30

620、asn gly asn thr tyr leu glu trp tyr leu gln lys pro gly gln ser

621、        35                  40                  45

622、pro lys leu leu ile tyr lys val ser asn arg phe ser gly val pro

623、    50                  55                  60

624、asp arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu lys ile

625、65                  70                  75                  80

626、ser arg val glu ala glu asp leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly

627、                85                  90                  95

628、ser his val pro pro thr phe gly gly gly thr lys leu glu ile lys

629、            100                 105                 110

630、arg ala asp ala ala pro thr val ser ile phe pro pro ser ser glu

631、        115                 120                 125

632、gln leu thr ser gly gly ala ser val val cys phe leu asn asn phe

633、    130                 135                 140

634、tyr pro lys asp ile asn val lys trp lys ile asp gly ser glu arg

635、145                 150                 155                 160

636、gln asn gly val leu asn ser trp thr asp gln asp ser lys asp ser

637、                165                 170                 175

638、thr tyr ser met ser ser thr leu thr leu thr lys asp glu tyr glu

639、            180                 185                 190

640、arg his asn ser tyr thr cys glu ala thr his lys thr ser thr ser

641、        195                 200                 205

642、pro ile val lys ser phe asn arg asn glu cys gly gly gly gly ser

643、    210                 215                 220

644、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly

645、225                 230                 235                 240

646、gly gly gly ser gly gly gly gly ser asp ile val met thr gln ala

647、                245                 250                 255

648、pro leu ser leu pro val ser leu gly asp gln ala ser ile ser cys

649、            260                 265                 270

650、arg ser ser gln ser ile val his ser asn gly asn thr tyr leu glu

651、        275                 280                 285

652、trp tyr leu gln lys pro gly gln ser pro lys leu leu ile tyr lys

653、    290                 295                 300

654、val ser asn arg phe ser gly val pro asp arg phe ser gly ser gly

655、305                 310                 315                 320

656、ser gly thr asp phe thr leu lys ile ser arg val glu ala glu asp

657、                325                 330                 335

658、leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly ser his val pro pro thr phe

659、            340                 345                 350

660、gly gly gly thr lys leu glu ile lys arg ala asp ala ala pro thr

661、        355                 360                 365

662、val ser ile phe pro pro ser ser glu gln leu thr ser gly gly ala

663、    370                 375                 380

664、ser val val cys phe leu asn asn phe tyr pro lys asp ile asn val

665、385                 390                 395                 400

666、lys trp lys ile asp gly ser glu arg gln asn gly val leu asn ser

667、                405                 410                 415

668、trp thr asp gln asp ser lys asp ser thr tyr ser met ser ser thr

669、            420                 425                 430

670、leu thr leu thr lys asp glu tyr glu arg his asn ser tyr thr cys

671、        435                 440                 445

672、glu ala thr his lys thr ser thr ser pro ile val lys ser phe asn

673、    450                 455                 460

674、arg asn glu cys gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly

675、465                 470                 475                 480

676、gly gly ser glu val gln leu val glu ser gly gly gly leu val gln

677、                485                 490                 495

678、pro gly asn ser leu thr leu ser cys val ala ser gly phe thr phe

679、            500                 505                 510

680、ser asn tyr gly met his trp ile arg gln ala pro lys lys gly leu

681、        515                 520                 525

682、glu trp ile ala met ile tyr tyr asp ser ser lys met asn tyr ala

683、    530                 535                 540

684、asp thr val lys gly arg phe thr ile ser arg asp asn ser lys asn

685、545                 550                 555                 560

686、thr leu tyr leu glu met asn ser leu arg ser glu asp thr ala met

687、                565                 570                 575

688、tyr tyr cys ala val pro thr ser his tyr val val asp val trp gly

689、            580                 585                 590

690、gln gly val ser val thr val ser ser gly gly gly gly ser gly gly

691、        595                 600                 605

692、gly gly ser gly gly gly gly ser asp ile gln met thr gln ser pro

693、    610                 615                 620

694、ala ser leu ser ala ser leu glu glu ile val thr ile thr cys gln

695、625                 630                 635                 640

696、ala ser gln asp ile gly asn trp leu ala trp tyr gln gln lys pro

697、                645                 650                 655

698、gly lys ser pro gln leu leu ile tyr gly ala thr ser leu ala asp

699、            660                 665                 670

700、gly val pro ser arg phe ser gly ser arg ser gly thr gln phe ser

701、        675                 680                 685

702、leu lys ile ser arg val gln val glu asp ile gly ile tyr tyr cys

703、    690                 695                 700

704、leu gln ala tyr asn thr pro trp thr phe gly gly gly thr lys leu

705、705                 710                 715                 720

706、glu leu lys arg

707、<210>  14

708、<211>  744

709、<212>  prt

710、<213>  人工序列

711、<220>

712、<223>  工程化单链组分

713、<400>  14

714、asp ile val met thr gln ala pro leu ser leu pro val ser leu gly

715、1               5                   10                  15

716、asp gln ala ser ile ser cys arg ser ser gln ser ile val his ser

717、            20                  25                  30

718、asn gly asn thr tyr leu glu trp tyr leu gln lys pro gly gln ser

719、        35                  40                  45

720、pro lys leu leu ile tyr lys val ser asn arg phe ser gly val pro

721、    50                  55                  60

722、asp arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu lys ile

723、65                  70                  75                  80

724、ser arg val glu ala glu asp leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly

725、                85                  90                  95

726、ser his val pro pro thr phe gly gly gly thr lys leu glu ile lys

727、            100                 105                 110

728、arg ala asp ala ala pro thr val ser ile phe pro pro ser ser glu

729、        115                 120                 125

730、gln leu thr ser gly gly ala ser val val cys phe leu asn asn phe

731、    130                 135                 140

732、tyr pro lys asp ile asn val lys trp lys ile asp gly ser glu arg

733、145                 150                 155                 160

734、gln asn gly val leu asn ser trp thr asp gln asp ser lys asp ser

735、                165                 170                 175

736、thr tyr ser met ser ser thr leu thr leu thr lys asp glu tyr glu

737、            180                 185                 190

738、arg his asn ser tyr thr cys glu ala thr his lys thr ser thr ser

739、        195                 200                 205

740、pro ile val lys ser phe asn arg asn glu cys gly gly gly gly ser

741、    210                 215                 220

742、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly

743、225                 230                 235                 240

744、gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly

745、                245                 250                 255

746、gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser asp ile val

747、            260                 265                 270

748、met thr gln ala pro leu ser leu pro val ser leu gly asp gln ala

749、        275                 280                 285

750、ser ile ser cys arg ser ser gln ser ile val his ser asn gly asn

751、    290                 295                 300

752、thr tyr leu glu trp tyr leu gln lys pro gly gln ser pro lys leu

753、305                 310                 315                 320

754、leu ile tyr lys val ser asn arg phe ser gly val pro asp arg phe

755、                325                 330                 335

756、ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu lys ile ser arg val

757、            340                 345                 350

758、glu ala glu asp leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly ser his val

759、        355                 360                 365

760、pro pro thr phe gly gly gly thr lys leu glu ile lys arg ala asp

761、    370                 375                 380

762、ala ala pro thr val ser ile phe pro pro ser ser glu gln leu thr

763、385                 390                 395                 400

764、ser gly gly ala ser val val cys phe leu asn asn phe tyr pro lys

765、                405                 410                 415

766、asp ile asn val lys trp lys ile asp gly ser glu arg gln asn gly

767、            420                 425                 430

768、val leu asn ser trp thr asp gln asp ser lys asp ser thr tyr ser

769、        435                 440                 445

770、met ser ser thr leu thr leu thr lys asp glu tyr glu arg his asn

771、    450                 455                 460

772、ser tyr thr cys glu ala thr his lys thr ser thr ser pro ile val

773、465                 470                 475                 480

774、lys ser phe asn arg asn glu cys gly gly gly gly ser gly gly gly

775、                485                 490                 495

776、gly ser gly gly gly gly ser glu val gln leu val glu ser gly gly

777、            500                 505                 510

778、gly leu val gln pro gly asn ser leu thr leu ser cys val ala ser

779、        515                 520                 525

780、gly phe thr phe ser asn tyr gly met his trp ile arg gln ala pro

781、    530                 535                 540

782、lys lys gly leu glu trp ile ala met ile tyr tyr asp ser ser lys

783、545                 550                 555                 560

784、met asn tyr ala asp thr val lys gly arg phe thr ile ser arg asp

785、                565                 570                 575

786、asn ser lys asn thr leu tyr leu glu met asn ser leu arg ser glu

787、            580                 585                 590

788、asp thr ala met tyr tyr cys ala val pro thr ser his tyr val val

789、        595                 600                 605

790、asp val trp gly gln gly val ser val thr val ser ser gly gly gly

791、    610                 615                 620

792、gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser asp ile gln met

793、625                 630                 635                 640

794、thr gln ser pro ala ser leu ser ala ser leu glu glu ile val thr

795、                645                 650                 655

796、ile thr cys gln ala ser gln asp ile gly asn trp leu ala trp tyr

797、            660                 665                 670

798、gln gln lys pro gly lys ser pro gln leu leu ile tyr gly ala thr

799、        675                 680                 685

800、ser leu ala asp gly val pro ser arg phe ser gly ser arg ser gly

801、    690                 695                 700

802、thr gln phe ser leu lys ile ser arg val gln val glu asp ile gly

803、705                 710                 715                 720

804、ile tyr tyr cys leu gln ala tyr asn thr pro trp thr phe gly gly

805、                725                 730                 735

806、gly thr lys leu glu leu lys arg

807、            740

808、<210>  15

809、<211>  488

810、<212>  prt

811、<213>  人工序列

812、<220>

813、<223>  工程化单链组分

814、<400>  15

815、asp ile val met thr gln ala pro leu ser leu pro val ser leu gly

816、1               5                   10                  15

817、asp gln ala ser ile ser cys arg ser ser gln ser ile val his ser

818、            20                  25                  30

819、asn gly asn thr tyr leu glu trp tyr leu gln lys pro gly gln ser

820、        35                  40                  45

821、pro lys leu leu ile tyr lys val ser asn arg phe ser gly val pro

822、    50                  55                  60

823、asp arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu lys ile

824、65                  70                  75                  80

825、ser arg val glu ala glu asp leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly

826、                85                  90                  95

827、ser his val pro pro thr phe gly gly gly thr lys leu glu ile lys

828、            100                 105                 110

829、arg ala asp ala ala pro thr val ser ile phe pro pro ser ser glu

830、        115                 120                 125

831、gln leu thr ser gly gly ala ser val val cys phe leu asn asn phe

832、    130                 135                 140

833、tyr pro lys asp ile asn val lys trp lys ile asp gly ser glu arg

834、145                 150                 155                 160

835、gln asn gly val leu asn ser trp thr asp gln asp ser lys asp ser

836、                165                 170                 175

837、thr tyr ser met ser ser thr leu thr leu thr lys asp glu tyr glu

838、            180                 185                 190

839、arg his asn ser tyr thr cys glu ala thr his lys thr ser thr ser

840、        195                 200                 205

841、pro ile val lys ser phe asn arg asn glu cys gly gly gly gly ser

842、    210                 215                 220

843、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly

844、225                 230                 235                 240

845、gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly

846、                245                 250                 255

847、gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser asp ile val

848、            260                 265                 270

849、met thr gln ala pro leu ser leu pro val ser leu gly asp gln ala

850、        275                 280                 285

851、ser ile ser cys arg ser ser gln ser ile val his ser asn gly asn

852、    290                 295                 300

853、thr tyr leu glu trp tyr leu gln lys pro gly gln ser pro lys leu

854、305                 310                 315                 320

855、leu ile tyr lys val ser asn arg phe ser gly val pro asp arg phe

856、                325                 330                 335

857、ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu lys ile ser arg val

858、            340                 345                 350

859、glu ala glu asp leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly ser his val

860、        355                 360                 365

861、pro pro thr phe gly gly gly thr lys leu glu ile lys arg ala asp

862、    370                 375                 380

863、ala ala pro thr val ser ile phe pro pro ser ser glu gln leu thr

864、385                 390                 395                 400

865、ser gly gly ala ser val val cys phe leu asn asn phe tyr pro lys

866、                405                 410                 415

867、asp ile asn val lys trp lys ile asp gly ser glu arg gln asn gly

868、            420                 425                 430

869、val leu asn ser trp thr asp gln asp ser lys asp ser thr tyr ser

870、        435                 440                 445

871、met ser ser thr leu thr leu thr lys asp glu tyr glu arg his asn

872、    450                 455                 460

873、ser tyr thr cys glu ala thr his lys thr ser thr ser pro ile val

874、465                 470                 475                 480

875、lys ser phe asn arg asn glu cys

876、                485

877、<210>  16

878、<211>  675

879、<212>  prt

880、<213>  小家鼠

881、<400>  16

882、cys lys arg val glu gln lys glu glu cys val lys leu ala glu thr

883、1               5                   10                  15

884、glu glu thr asp lys ser glu thr met glu thr glu asp val pro thr

885、            20                  25                  30

886、ser ser arg leu tyr trp ala asp leu lys thr leu leu ser glu lys

887、        35                  40                  45

888、leu asn ser ile glu phe ala asp thr ile lys gln leu ser gln asn

889、    50                  55                  60

890、thr tyr thr pro arg glu ala gly ser gln lys asp glu ser leu ala

891、65                  70                  75                  80

892、tyr tyr ile glu asn gln phe his glu phe lys phe ser lys val trp

893、                85                  90                  95

894、arg asp glu his tyr val lys ile gln val lys ser ser ile gly gln

895、            100                 105                 110

896、asn met val thr ile val gln ser asn gly asn leu asp pro val glu

897、        115                 120                 125

898、ser pro glu gly tyr val ala phe ser lys pro thr glu val ser gly

899、    130                 135                 140

900、lys leu val his ala asn phe gly thr lys lys asp phe glu glu leu

901、145                 150                 155                 160

902、ser tyr ser val asn gly ser leu val ile val arg ala gly glu ile

903、                165                 170                 175

904、thr phe ala glu lys val ala asn ala gln ser phe asn ala ile gly

905、            180                 185                 190

906、val leu ile tyr met asp lys asn lys phe pro val val glu ala asp

907、        195                 200                 205

908、leu ala leu phe gly his ala his leu gly thr gly asp pro tyr thr

909、    210                 215                 220

910、pro gly phe pro ser phe asn his thr gln phe pro pro ser gln ser

911、225                 230                 235                 240

912、ser gly leu pro asn ile pro val gln thr ile ser arg ala ala ala

913、                245                 250                 255

914、glu lys leu phe gly lys met glu gly ser cys pro ala arg trp asn

915、            260                 265                 270

916、ile asp ser ser cys lys leu glu leu ser gln asn gln asn val lys

917、        275                 280                 285

918、leu ile val lys asn val leu lys glu arg arg ile leu asn ile phe

919、    290                 295                 300

920、gly val ile lys gly tyr glu glu pro asp arg tyr val val val gly

921、305                 310                 315                 320

922、ala gln arg asp ala leu gly ala gly val ala ala lys ser ser val

923、                325                 330                 335

924、gly thr gly leu leu leu lys leu ala gln val phe ser asp met ile

925、            340                 345                 350

926、ser lys asp gly phe arg pro ser arg ser ile ile phe ala ser trp

927、        355                 360                 365

928、thr ala gly asp phe gly ala val gly ala thr glu trp leu glu gly

929、    370                 375                 380

930、tyr leu ser ser leu his leu lys ala phe thr tyr ile asn leu asp

931、385                 390                 395                 400

932、lys val val leu gly thr ser asn phe lys val ser ala ser pro leu

933、                405                 410                 415

934、leu tyr thr leu met gly lys ile met gln asp val lys his pro val

935、            420                 425                 430

936、asp gly lys ser leu tyr arg asp ser asn trp ile ser lys val glu

937、        435                 440                 445

938、lys leu ser phe asp asn ala ala tyr pro phe leu ala tyr ser gly

939、    450                 455                 460

940、ile pro ala val ser phe cys phe cys glu asp ala asp tyr pro tyr

941、465                 470                 475                 480

942、leu gly thr arg leu asp thr tyr glu ala leu thr gln lys val pro

943、                485                 490                 495

944、gln leu asn gln met val arg thr ala ala glu val ala gly gln leu

945、            500                 505                 510

946、ile ile lys leu thr his asp val glu leu asn leu asp tyr glu met

947、        515                 520                 525

948、tyr asn ser lys leu leu ser phe met lys asp leu asn gln phe lys

949、    530                 535                 540

950、thr asp ile arg asp met gly leu ser leu gln trp leu tyr ser ala

951、545                 550                 555                 560

952、arg gly asp tyr phe arg ala thr ser arg leu thr thr asp phe his

953、                565                 570                 575

954、asn ala glu lys thr asn arg phe val met arg glu ile asn asp arg

955、            580                 585                 590

956、ile met lys val glu tyr his phe leu ser pro tyr val ser pro arg

957、        595                 600                 605

958、glu ser pro phe arg his ile phe trp gly ser gly ser his thr leu

959、    610                 615                 620

960、ser ala leu val glu asn leu lys leu arg gln lys asn ile thr ala

961、625                 630                 635                 640

962、phe asn glu thr leu phe arg asn gln leu ala leu ala thr trp thr

963、                645                 650                 655

964、ile gln gly val ala asn ala leu ser gly asp ile trp asn ile asp

965、            660                 665                 670

966、asn glu phe

967、        675

968、<210>  17

969、<211>  214

970、<212>  prt

971、<213>  褐家鼠

972、<400>  17

973、asp ile gln met thr gln ser pro ala ser leu ser ala ser leu glu

974、1               5                   10                  15

975、glu ile val thr ile thr cys gln ala ser gln asp ile gly asn trp

976、            20                  25                  30

977、leu ala trp tyr gln gln lys pro gly lys ser pro gln leu leu ile

978、        35                  40                  45

979、tyr gly ala thr ser leu ala asp gly val pro ser arg phe ser gly

980、    50                  55                  60

981、ser arg ser gly thr gln phe ser leu lys ile ser arg val gln val

982、65                  70                  75                  80

983、glu asp ile gly ile tyr tyr cys leu gln ala tyr asn thr pro trp

984、                85                  90                  95

985、thr phe gly gly gly thr lys leu glu leu lys arg ala asp ala ala

986、            100                 105                 110

987、pro thr val ser ile phe pro pro ser ser glu gln leu thr ser gly

988、        115                 120                 125

989、gly ala ser val val cys phe leu asn asn phe tyr pro lys asp ile

990、    130                 135                 140

991、asn val lys trp lys ile asp gly ser glu arg gln asn gly val leu

992、145                 150                 155                 160

993、asn ser trp thr asp gln asp ser lys asp ser thr tyr ser met ser

994、                165                 170                 175

995、ser thr leu thr leu thr lys asp glu tyr glu arg his asn ser tyr

996、            180                 185                 190

997、thr cys glu ala thr his lys thr ser thr ser pro ile val lys ser

998、        195                 200                 205

999、phe asn arg asn glu cys

1000、    210

1001、<210>  18

1002、<211>  231

1003、<212>  prt

1004、<213>  褐家鼠

1005、<400>  18

1006、glu val gln leu val glu ser gly gly gly leu val gln pro gly asn

1007、1               5                   10                  15

1008、ser leu thr leu ser cys val ala ser gly phe thr phe ser asn tyr

1009、            20                  25                  30

1010、gly met his trp ile arg gln ala pro lys lys gly leu glu trp ile

1011、        35                  40                  45

1012、ala met ile tyr tyr asp ser ser lys met asn tyr ala asp thr val

1013、    50                  55                  60

1014、lys gly arg phe thr ile ser arg asp asn ser lys asn thr leu tyr

1015、65                  70                  75                  80

1016、leu glu met asn ser leu arg ser glu asp thr ala met tyr tyr cys

1017、                85                  90                  95

1018、ala val pro thr ser his tyr val val asp val trp gly gln gly val

1019、            100                 105                 110

1020、ser val thr val ser ser ala lys thr thr pro pro ser val tyr pro

1021、        115                 120                 125

1022、leu ala pro gly ser ala ala gln thr asn ser met val thr leu gly

1023、    130                 135                 140

1024、cys leu val lys gly tyr phe pro glu pro val thr val thr trp asn

1025、145                 150                 155                 160

1026、ser gly ser leu ser ser gly val his thr phe pro ala val leu gln

1027、                165                 170                 175

1028、ser asp leu tyr thr leu ser ser ser val thr val pro ser ser thr

1029、            180                 185                 190

1030、trp pro ser gln thr val thr cys asn val ala his pro ala ser ser

1031、        195                 200                 205

1032、thr lys val asp lys lys ile val pro arg asp cys gly his his his

1033、    210                 215                 220

1034、his his his his his his his

1035、225                 230

1036、<210>  19

1037、<211>  442

1038、<212>  prt

1039、<213>  褐家鼠

1040、<400>  19

1041、glu val gln leu val glu ser gly gly gly leu val gln pro gly asn

1042、1               5                   10                  15

1043、ser leu thr leu ser cys val ala ser gly phe thr phe ser asn tyr

1044、            20                  25                  30

1045、gly met his trp ile arg gln ala pro lys lys gly leu glu trp ile

1046、        35                  40                  45

1047、ala met ile tyr tyr asp ser ser lys met asn tyr ala asp thr val

1048、    50                  55                  60

1049、lys gly arg phe thr ile ser arg asp asn ser lys asn thr leu tyr

1050、65                  70                  75                  80

1051、leu glu met asn ser leu arg ser glu asp thr ala met tyr tyr cys

1052、                85                  90                  95

1053、ala val pro thr ser his tyr val val asp val trp gly gln gly val

1054、            100                 105                 110

1055、ser val thr val ser ser ala lys thr thr pro pro ser val tyr pro

1056、        115                 120                 125

1057、leu ala pro gly ser ala ala gln thr asn ser met val thr leu gly

1058、    130                 135                 140

1059、cys leu val lys gly tyr phe pro glu pro val thr val thr trp asn

1060、145                 150                 155                 160

1061、ser gly ser leu ser ser gly val his thr phe pro ala val leu gln

1062、                165                 170                 175

1063、ser asp leu tyr thr leu ser ser ser val thr val pro ser ser thr

1064、            180                 185                 190

1065、trp pro ser gln thr val thr cys asn val ala his pro ala ser ser

1066、        195                 200                 205

1067、thr lys val asp lys lys ile val pro arg asp cys gly cys lys pro

1068、    210                 215                 220

1069、cys ile cys thr val pro glu val ser ser val phe ile phe pro pro

1070、225                 230                 235                 240

1071、lys pro lys asp val leu thr ile thr leu thr pro lys val thr cys

1072、                245                 250                 255

1073、val val val asp ile ser lys asp asp pro glu val gln phe ser trp

1074、            260                 265                 270

1075、phe val asp asp val glu val his thr ala gln thr lys pro arg glu

1076、        275                 280                 285

1077、glu gln ile asn ser thr phe arg ser val ser glu leu pro ile met

1078、    290                 295                 300

1079、his gln asp trp leu asn gly lys glu phe lys cys arg val asn ser

1080、305                 310                 315                 320

1081、ala ala phe pro ala pro ile glu lys thr ile ser lys thr lys gly

1082、                325                 330                 335

1083、arg pro lys ala pro gln val tyr thr ile pro pro pro lys glu gln

1084、            340                 345                 350

1085、met ala lys asp lys val ser leu thr cys met ile thr asn phe phe

1086、        355                 360                 365

1087、pro glu asp ile thr val glu trp gln trp asn gly gln pro ala glu

1088、    370                 375                 380

1089、asn tyr lys asn thr gln pro ile met asp thr asp gly ser tyr phe

1090、385                 390                 395                 400

1091、val tyr ser lys leu asn val gln lys ser asn trp glu ala gly asn

1092、                405                 410                 415

1093、thr phe thr cys ser val leu his glu gly leu his asn his his thr

1094、            420                 425                 430

1095、glu lys ser leu ser his ser pro gly lys

1096、        435                 440

1097、<210>  20

1098、<211>  42

1099、<212>  prt

1100、<213>  智人

1101、<400>  20

1102、asp ala glu phe arg his asp ser gly tyr glu val his his gln lys

1103、1               5                   10                  15

1104、leu val phe phe ala glu asp val gly ser asn lys gly ala ile ile

1105、            20                  25                  30

1106、gly leu met val gly gly val val ile ala

1107、        35                  40

1108、<210>  21

1109、<211>  241

1110、<212>  prt

1111、<213>  人工序列

1112、<220>

1113、<223>  颠倒的工程化8d3 scfv

1114、<400>  21

1115、asp ile gln met thr gln ser pro ala ser leu ser ala ser leu glu

1116、1               5                   10                  15

1117、glu ile val thr ile thr cys gln ala ser gln asp ile gly asn trp

1118、            20                  25                  30

1119、leu ala trp tyr gln gln lys pro gly lys ser pro gln leu leu ile

1120、        35                  40                  45

1121、tyr gly ala thr ser leu ala asp gly val pro ser arg phe ser gly

1122、    50                  55                  60

1123、ser arg ser gly thr gln phe ser leu lys ile ser arg val gln val

1124、65                  70                  75                  80

1125、glu asp ile gly ile tyr tyr cys leu gln ala tyr asn thr pro trp

1126、                85                  90                  95

1127、thr phe gly gly gly thr lys leu glu leu lys arg gly gly gly gly

1128、            100                 105                 110

1129、ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser glu val gln leu val

1130、        115                 120                 125

1131、glu ser gly gly gly leu val gln pro gly asn ser leu thr leu ser

1132、    130                 135                 140

1133、cys val ala ser gly phe thr phe ser asn tyr gly met his trp ile

1134、145                 150                 155                 160

1135、arg gln ala pro lys lys gly leu glu trp ile ala met ile tyr tyr

1136、                165                 170                 175

1137、asp ser ser lys met asn tyr ala asp thr val lys gly arg phe thr

1138、            180                 185                 190

1139、ile ser arg asp asn ser lys asn thr leu tyr leu glu met asn ser

1140、        195                 200                 205

1141、leu arg ser glu asp thr ala met tyr tyr cys ala val pro thr ser

1142、    210                 215                 220

1143、his tyr val val asp val trp gly gln gly val ser val thr val ser

1144、225                 230                 235                 240

1145、ser

1146、<210>  22

1147、<211>  10

1148、<212>  prt

1149、<213>  人工序列

1150、<220>

1151、<223>  工程化接头

1152、<400>  22

1153、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser

1154、1               5                   10

1155、<210>  23

1156、<211>  20

1157、<212>  prt

1158、<213>  人工序列

1159、<220>

1160、<223>  工程化接头

1161、<400>  23

1162、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly

1163、1               5                   10                  15

1164、gly gly gly ser

1165、            20

1166、<210>  24

1167、<211>  699

1168、<212>  prt

1169、<213>  人工序列

1170、<220>

1171、<223>  工程化单链组分

1172、<400>  24

1173、asp ile val met thr gln ala pro leu ser leu pro val ser leu gly

1174、1               5                   10                  15

1175、asp gln ala ser ile ser cys arg ser ser gln ser ile val his ser

1176、            20                  25                  30

1177、asn gly asn thr tyr leu glu trp tyr leu gln lys pro gly gln ser

1178、        35                  40                  45

1179、pro lys leu leu ile tyr lys val ser asn arg phe ser gly val pro

1180、    50                  55                  60

1181、asp arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu lys ile

1182、65                  70                  75                  80

1183、ser arg val glu ala glu asp leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly

1184、                85                  90                  95

1185、ser his val pro pro thr phe gly gly gly thr lys leu glu ile lys

1186、            100                 105                 110

1187、arg ala asp ala ala pro thr val ser ile phe pro pro ser ser glu

1188、        115                 120                 125

1189、gln leu thr ser gly gly ala ser val val cys phe leu asn asn phe

1190、    130                 135                 140

1191、tyr pro lys asp ile asn val lys trp lys ile asp gly ser glu arg

1192、145                 150                 155                 160

1193、gln asn gly val leu asn ser trp thr asp gln asp ser lys asp ser

1194、                165                 170                 175

1195、thr tyr ser met ser ser thr leu thr leu thr lys asp glu tyr glu

1196、            180                 185                 190

1197、arg his asn ser tyr thr cys glu ala thr his lys thr ser thr ser

1198、        195                 200                 205

1199、pro ile val lys ser phe asn arg asn glu cys gly gly gly gly ser

1200、    210                 215                 220

1201、gly gly gly gly ser glu val gln leu val glu ser gly gly gly leu

1202、225                 230                 235                 240

1203、val gln pro gly asn ser leu thr leu ser cys val ala ser gly phe

1204、                245                 250                 255

1205、thr phe ser asn tyr gly met his trp ile arg gln ala pro lys lys

1206、            260                 265                 270

1207、gly leu glu trp ile ala met ile tyr tyr asp ser ser lys met asn

1208、        275                 280                 285

1209、tyr ala asp thr val lys gly arg phe thr ile ser arg asp asn ser

1210、    290                 295                 300

1211、lys asn thr leu tyr leu glu met asn ser leu arg ser glu asp thr

1212、305                 310                 315                 320

1213、ala met tyr tyr cys ala val pro thr ser his tyr val val asp val

1214、                325                 330                 335

1215、trp gly gln gly val ser val thr val ser ser gly gly gly gly ser

1216、            340                 345                 350

1217、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser asp ile gln met thr gln

1218、        355                 360                 365

1219、ser pro ala ser leu ser ala ser leu glu glu ile val thr ile thr

1220、    370                 375                 380

1221、cys gln ala ser gln asp ile gly asn trp leu ala trp tyr gln gln

1222、385                 390                 395                 400

1223、lys pro gly lys ser pro gln leu leu ile tyr gly ala thr ser leu

1224、                405                 410                 415

1225、ala asp gly val pro ser arg phe ser gly ser arg ser gly thr gln

1226、            420                 425                 430

1227、phe ser leu lys ile ser arg val gln val glu asp ile gly ile tyr

1228、        435                 440                 445

1229、tyr cys leu gln ala tyr asn thr pro trp thr phe gly gly gly thr

1230、    450                 455                 460

1231、lys leu glu leu lys arg gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser

1232、465                 470                 475                 480

1233、asp ile val met thr gln ala pro leu ser leu pro val ser leu gly

1234、                485                 490                 495

1235、asp gln ala ser ile ser cys arg ser ser gln ser ile val his ser

1236、            500                 505                 510

1237、asn gly asn thr tyr leu glu trp tyr leu gln lys pro gly gln ser

1238、        515                 520                 525

1239、pro lys leu leu ile tyr lys val ser asn arg phe ser gly val pro

1240、    530                 535                 540

1241、asp arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu lys ile

1242、545                 550                 555                 560

1243、ser arg val glu ala glu asp leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly

1244、                565                 570                 575

1245、ser his val pro pro thr phe gly gly gly thr lys leu glu ile lys

1246、            580                 585                 590

1247、arg ala asp ala ala pro thr val ser ile phe pro pro ser ser glu

1248、        595                 600                 605

1249、gln leu thr ser gly gly ala ser val val cys phe leu asn asn phe

1250、    610                 615                 620

1251、tyr pro lys asp ile asn val lys trp lys ile asp gly ser glu arg

1252、625                 630                 635                 640

1253、gln asn gly val leu asn ser trp thr asp gln asp ser lys asp ser

1254、                645                 650                 655

1255、thr tyr ser met ser ser thr leu thr leu thr lys asp glu tyr glu

1256、            660                 665                 670

1257、arg his asn ser tyr thr cys glu ala thr his lys thr ser thr ser

1258、        675                 680                 685

1259、pro ile val lys ser phe asn arg asn glu cys

1260、    690                 695

1261、<210>  25

1262、<211>  709

1263、<212>  prt

1264、<213>  人工序列

1265、<220>

1266、<223>  工程化单链组分

1267、<400>  25

1268、asp ile val met thr gln ala pro leu ser leu pro val ser leu gly

1269、1               5                   10                  15

1270、asp gln ala ser ile ser cys arg ser ser gln ser ile val his ser

1271、            20                  25                  30

1272、asn gly asn thr tyr leu glu trp tyr leu gln lys pro gly gln ser

1273、        35                  40                  45

1274、pro lys leu leu ile tyr lys val ser asn arg phe ser gly val pro

1275、    50                  55                  60

1276、asp arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu lys ile

1277、65                  70                  75                  80

1278、ser arg val glu ala glu asp leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly

1279、                85                  90                  95

1280、ser his val pro pro thr phe gly gly gly thr lys leu glu ile lys

1281、            100                 105                 110

1282、arg ala asp ala ala pro thr val ser ile phe pro pro ser ser glu

1283、        115                 120                 125

1284、gln leu thr ser gly gly ala ser val val cys phe leu asn asn phe

1285、    130                 135                 140

1286、tyr pro lys asp ile asn val lys trp lys ile asp gly ser glu arg

1287、145                 150                 155                 160

1288、gln asn gly val leu asn ser trp thr asp gln asp ser lys asp ser

1289、                165                 170                 175

1290、thr tyr ser met ser ser thr leu thr leu thr lys asp glu tyr glu

1291、            180                 185                 190

1292、arg his asn ser tyr thr cys glu ala thr his lys thr ser thr ser

1293、        195                 200                 205

1294、pro ile val lys ser phe asn arg asn glu cys gly gly gly gly ser

1295、    210                 215                 220

1296、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser glu val gln leu val glu

1297、225                 230                 235                 240

1298、ser gly gly gly leu val gln pro gly asn ser leu thr leu ser cys

1299、                245                 250                 255

1300、val ala ser gly phe thr phe ser asn tyr gly met his trp ile arg

1301、            260                 265                 270

1302、gln ala pro lys lys gly leu glu trp ile ala met ile tyr tyr asp

1303、        275                 280                 285

1304、ser ser lys met asn tyr ala asp thr val lys gly arg phe thr ile

1305、    290                 295                 300

1306、ser arg asp asn ser lys asn thr leu tyr leu glu met asn ser leu

1307、305                 310                 315                 320

1308、arg ser glu asp thr ala met tyr tyr cys ala val pro thr ser his

1309、                325                 330                 335

1310、tyr val val asp val trp gly gln gly val ser val thr val ser ser

1311、            340                 345                 350

1312、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser asp

1313、        355                 360                 365

1314、ile gln met thr gln ser pro ala ser leu ser ala ser leu glu glu

1315、    370                 375                 380

1316、ile val thr ile thr cys gln ala ser gln asp ile gly asn trp leu

1317、385                 390                 395                 400

1318、ala trp tyr gln gln lys pro gly lys ser pro gln leu leu ile tyr

1319、                405                 410                 415

1320、gly ala thr ser leu ala asp gly val pro ser arg phe ser gly ser

1321、            420                 425                 430

1322、arg ser gly thr gln phe ser leu lys ile ser arg val gln val glu

1323、        435                 440                 445

1324、asp ile gly ile tyr tyr cys leu gln ala tyr asn thr pro trp thr

1325、    450                 455                 460

1326、phe gly gly gly thr lys leu glu leu lys arg gly gly gly gly ser

1327、465                 470                 475                 480

1328、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser asp ile val met thr gln

1329、                485                 490                 495

1330、ala pro leu ser leu pro val ser leu gly asp gln ala ser ile ser

1331、            500                 505                 510

1332、cys arg ser ser gln ser ile val his ser asn gly asn thr tyr leu

1333、        515                 520                 525

1334、glu trp tyr leu gln lys pro gly gln ser pro lys leu leu ile tyr

1335、    530                 535                 540

1336、lys val ser asn arg phe ser gly val pro asp arg phe ser gly ser

1337、545                 550                 555                 560

1338、gly ser gly thr asp phe thr leu lys ile ser arg val glu ala glu

1339、                565                 570                 575

1340、asp leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly ser his val pro pro thr

1341、            580                 585                 590

1342、phe gly gly gly thr lys leu glu ile lys arg ala asp ala ala pro

1343、        595                 600                 605

1344、thr val ser ile phe pro pro ser ser glu gln leu thr ser gly gly

1345、    610                 615                 620

1346、ala ser val val cys phe leu asn asn phe tyr pro lys asp ile asn

1347、625                 630                 635                 640

1348、val lys trp lys ile asp gly ser glu arg gln asn gly val leu asn

1349、                645                 650                 655

1350、ser trp thr asp gln asp ser lys asp ser thr tyr ser met ser ser

1351、            660                 665                 670

1352、thr leu thr leu thr lys asp glu tyr glu arg his asn ser tyr thr

1353、        675                 680                 685

1354、cys glu ala thr his lys thr ser thr ser pro ile val lys ser phe

1355、    690                 695                 700

1356、asn arg asn glu cys

1357、705

1358、<210>  26

1359、<211>  719

1360、<212>  prt

1361、<213>  人工序列

1362、<220>

1363、<223>  工程化单链组分

1364、<400>  26

1365、asp ile val met thr gln ala pro leu ser leu pro val ser leu gly

1366、1               5                   10                  15

1367、asp gln ala ser ile ser cys arg ser ser gln ser ile val his ser

1368、            20                  25                  30

1369、asn gly asn thr tyr leu glu trp tyr leu gln lys pro gly gln ser

1370、        35                  40                  45

1371、pro lys leu leu ile tyr lys val ser asn arg phe ser gly val pro

1372、    50                  55                  60

1373、asp arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu lys ile

1374、65                  70                  75                  80

1375、ser arg val glu ala glu asp leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly

1376、                85                  90                  95

1377、ser his val pro pro thr phe gly gly gly thr lys leu glu ile lys

1378、            100                 105                 110

1379、arg ala asp ala ala pro thr val ser ile phe pro pro ser ser glu

1380、        115                 120                 125

1381、gln leu thr ser gly gly ala ser val val cys phe leu asn asn phe

1382、    130                 135                 140

1383、tyr pro lys asp ile asn val lys trp lys ile asp gly ser glu arg

1384、145                 150                 155                 160

1385、gln asn gly val leu asn ser trp thr asp gln asp ser lys asp ser

1386、                165                 170                 175

1387、thr tyr ser met ser ser thr leu thr leu thr lys asp glu tyr glu

1388、            180                 185                 190

1389、arg his asn ser tyr thr cys glu ala thr his lys thr ser thr ser

1390、        195                 200                 205

1391、pro ile val lys ser phe asn arg asn glu cys gly gly gly gly ser

1392、    210                 215                 220

1393、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser glu

1394、225                 230                 235                 240

1395、val gln leu val glu ser gly gly gly leu val gln pro gly asn ser

1396、                245                 250                 255

1397、leu thr leu ser cys val ala ser gly phe thr phe ser asn tyr gly

1398、            260                 265                 270

1399、met his trp ile arg gln ala pro lys lys gly leu glu trp ile ala

1400、        275                 280                 285

1401、met ile tyr tyr asp ser ser lys met asn tyr ala asp thr val lys

1402、    290                 295                 300

1403、gly arg phe thr ile ser arg asp asn ser lys asn thr leu tyr leu

1404、305                 310                 315                 320

1405、glu met asn ser leu arg ser glu asp thr ala met tyr tyr cys ala

1406、                325                 330                 335

1407、val pro thr ser his tyr val val asp val trp gly gln gly val ser

1408、            340                 345                 350

1409、val thr val ser ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly

1410、        355                 360                 365

1411、gly gly gly ser asp ile gln met thr gln ser pro ala ser leu ser

1412、    370                 375                 380

1413、ala ser leu glu glu ile val thr ile thr cys gln ala ser gln asp

1414、385                 390                 395                 400

1415、ile gly asn trp leu ala trp tyr gln gln lys pro gly lys ser pro

1416、                405                 410                 415

1417、gln leu leu ile tyr gly ala thr ser leu ala asp gly val pro ser

1418、            420                 425                 430

1419、arg phe ser gly ser arg ser gly thr gln phe ser leu lys ile ser

1420、        435                 440                 445

1421、arg val gln val glu asp ile gly ile tyr tyr cys leu gln ala tyr

1422、    450                 455                 460

1423、asn thr pro trp thr phe gly gly gly thr lys leu glu leu lys arg

1424、465                 470                 475                 480

1425、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly

1426、                485                 490                 495

1427、gly gly gly ser asp ile val met thr gln ala pro leu ser leu pro

1428、            500                 505                 510

1429、val ser leu gly asp gln ala ser ile ser cys arg ser ser gln ser

1430、        515                 520                 525

1431、ile val his ser asn gly asn thr tyr leu glu trp tyr leu gln lys

1432、    530                 535                 540

1433、pro gly gln ser pro lys leu leu ile tyr lys val ser asn arg phe

1434、545                 550                 555                 560

1435、ser gly val pro asp arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe

1436、                565                 570                 575

1437、thr leu lys ile ser arg val glu ala glu asp leu gly ile tyr tyr

1438、            580                 585                 590

1439、cys phe gln gly ser his val pro pro thr phe gly gly gly thr lys

1440、        595                 600                 605

1441、leu glu ile lys arg ala asp ala ala pro thr val ser ile phe pro

1442、    610                 615                 620

1443、pro ser ser glu gln leu thr ser gly gly ala ser val val cys phe

1444、625                 630                 635                 640

1445、leu asn asn phe tyr pro lys asp ile asn val lys trp lys ile asp

1446、                645                 650                 655

1447、gly ser glu arg gln asn gly val leu asn ser trp thr asp gln asp

1448、            660                 665                 670

1449、ser lys asp ser thr tyr ser met ser ser thr leu thr leu thr lys

1450、        675                 680                 685

1451、asp glu tyr glu arg his asn ser tyr thr cys glu ala thr his lys

1452、    690                 695                 700

1453、thr ser thr ser pro ile val lys ser phe asn arg asn glu cys

1454、705                 710                 715

1455、<210>  27

1456、<211>  714

1457、<212>  prt

1458、<213>  人工序列

1459、<220>

1460、<223>  工程化单链组分

1461、<400>  27

1462、asp ile val met thr gln ala pro leu ser leu pro val ser leu gly

1463、1               5                   10                  15

1464、asp gln ala ser ile ser cys arg ser ser gln ser ile val his ser

1465、            20                  25                  30

1466、asn gly asn thr tyr leu glu trp tyr leu gln lys pro gly gln ser

1467、        35                  40                  45

1468、pro lys leu leu ile tyr lys val ser asn arg phe ser gly val pro

1469、    50                  55                  60

1470、asp arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu lys ile

1471、65                  70                  75                  80

1472、ser arg val glu ala glu asp leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly

1473、                85                  90                  95

1474、ser his val pro pro thr phe gly gly gly thr lys leu glu ile lys

1475、            100                 105                 110

1476、arg ala asp ala ala pro thr val ser ile phe pro pro ser ser glu

1477、        115                 120                 125

1478、gln leu thr ser gly gly ala ser val val cys phe leu asn asn phe

1479、    130                 135                 140

1480、tyr pro lys asp ile asn val lys trp lys ile asp gly ser glu arg

1481、145                 150                 155                 160

1482、gln asn gly val leu asn ser trp thr asp gln asp ser lys asp ser

1483、                165                 170                 175

1484、thr tyr ser met ser ser thr leu thr leu thr lys asp glu tyr glu

1485、            180                 185                 190

1486、arg his asn ser tyr thr cys glu ala thr his lys thr ser thr ser

1487、        195                 200                 205

1488、pro ile val lys ser phe asn arg asn glu cys gly gly gly gly ser

1489、    210                 215                 220

1490、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly

1491、225                 230                 235                 240

1492、gly gly gly ser glu val gln leu val glu ser gly gly gly leu val

1493、                245                 250                 255

1494、gln pro gly asn ser leu thr leu ser cys val ala ser gly phe thr

1495、            260                 265                 270

1496、phe ser asn tyr gly met his trp ile arg gln ala pro lys lys gly

1497、        275                 280                 285

1498、leu glu trp ile ala met ile tyr tyr asp ser ser lys met asn tyr

1499、    290                 295                 300

1500、ala asp thr val lys gly arg phe thr ile ser arg asp asn ser lys

1501、305                 310                 315                 320

1502、asn thr leu tyr leu glu met asn ser leu arg ser glu asp thr ala

1503、                325                 330                 335

1504、met tyr tyr cys ala val pro thr ser his tyr val val asp val trp

1505、            340                 345                 350

1506、gly gln gly val ser val thr val ser ser gly gly gly gly ser gly

1507、        355                 360                 365

1508、gly gly gly ser gly gly gly gly ser asp ile gln met thr gln ser

1509、    370                 375                 380

1510、pro ala ser leu ser ala ser leu glu glu ile val thr ile thr cys

1511、385                 390                 395                 400

1512、gln ala ser gln asp ile gly asn trp leu ala trp tyr gln gln lys

1513、                405                 410                 415

1514、pro gly lys ser pro gln leu leu ile tyr gly ala thr ser leu ala

1515、            420                 425                 430

1516、asp gly val pro ser arg phe ser gly ser arg ser gly thr gln phe

1517、        435                 440                 445

1518、ser leu lys ile ser arg val gln val glu asp ile gly ile tyr tyr

1519、    450                 455                 460

1520、cys leu gln ala tyr asn thr pro trp thr phe gly gly gly thr lys

1521、465                 470                 475                 480

1522、leu glu leu lys arg gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser asp

1523、                485                 490                 495

1524、ile val met thr gln ala pro leu ser leu pro val ser leu gly asp

1525、            500                 505                 510

1526、gln ala ser ile ser cys arg ser ser gln ser ile val his ser asn

1527、        515                 520                 525

1528、gly asn thr tyr leu glu trp tyr leu gln lys pro gly gln ser pro

1529、    530                 535                 540

1530、lys leu leu ile tyr lys val ser asn arg phe ser gly val pro asp

1531、545                 550                 555                 560

1532、arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu lys ile ser

1533、                565                 570                 575

1534、arg val glu ala glu asp leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly ser

1535、            580                 585                 590

1536、his val pro pro thr phe gly gly gly thr lys leu glu ile lys arg

1537、        595                 600                 605

1538、ala asp ala ala pro thr val ser ile phe pro pro ser ser glu gln

1539、    610                 615                 620

1540、leu thr ser gly gly ala ser val val cys phe leu asn asn phe tyr

1541、625                 630                 635                 640

1542、pro lys asp ile asn val lys trp lys ile asp gly ser glu arg gln

1543、                645                 650                 655

1544、asn gly val leu asn ser trp thr asp gln asp ser lys asp ser thr

1545、            660                 665                 670

1546、tyr ser met ser ser thr leu thr leu thr lys asp glu tyr glu arg

1547、        675                 680                 685

1548、his asn ser tyr thr cys glu ala thr his lys thr ser thr ser pro

1549、    690                 695                 700

1550、ile val lys ser phe asn arg asn glu cys

1551、705                 710

1552、<210>  28

1553、<211>  719

1554、<212>  prt

1555、<213>  人工序列

1556、<220>

1557、<223>  工程化单链组分

1558、<400>  28

1559、asp ile val met thr gln ala pro leu ser leu pro val ser leu gly

1560、1               5                   10                  15

1561、asp gln ala ser ile ser cys arg ser ser gln ser ile val his ser

1562、            20                  25                  30

1563、asn gly asn thr tyr leu glu trp tyr leu gln lys pro gly gln ser

1564、        35                  40                  45

1565、pro lys leu leu ile tyr lys val ser asn arg phe ser gly val pro

1566、    50                  55                  60

1567、asp arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu lys ile

1568、65                  70                  75                  80

1569、ser arg val glu ala glu asp leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly

1570、                85                  90                  95

1571、ser his val pro pro thr phe gly gly gly thr lys leu glu ile lys

1572、            100                 105                 110

1573、arg ala asp ala ala pro thr val ser ile phe pro pro ser ser glu

1574、        115                 120                 125

1575、gln leu thr ser gly gly ala ser val val cys phe leu asn asn phe

1576、    130                 135                 140

1577、tyr pro lys asp ile asn val lys trp lys ile asp gly ser glu arg

1578、145                 150                 155                 160

1579、gln asn gly val leu asn ser trp thr asp gln asp ser lys asp ser

1580、                165                 170                 175

1581、thr tyr ser met ser ser thr leu thr leu thr lys asp glu tyr glu

1582、            180                 185                 190

1583、arg his asn ser tyr thr cys glu ala thr his lys thr ser thr ser

1584、        195                 200                 205

1585、pro ile val lys ser phe asn arg asn glu cys gly gly gly gly ser

1586、    210                 215                 220

1587、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly

1588、225                 230                 235                 240

1589、gly gly gly ser glu val gln leu val glu ser gly gly gly leu val

1590、                245                 250                 255

1591、gln pro gly asn ser leu thr leu ser cys val ala ser gly phe thr

1592、            260                 265                 270

1593、phe ser asn tyr gly met his trp ile arg gln ala pro lys lys gly

1594、        275                 280                 285

1595、leu glu trp ile ala met ile tyr tyr asp ser ser lys met asn tyr

1596、    290                 295                 300

1597、ala asp thr val lys gly arg phe thr ile ser arg asp asn ser lys

1598、305                 310                 315                 320

1599、asn thr leu tyr leu glu met asn ser leu arg ser glu asp thr ala

1600、                325                 330                 335

1601、met tyr tyr cys ala val pro thr ser his tyr val val asp val trp

1602、            340                 345                 350

1603、gly gln gly val ser val thr val ser ser gly gly gly gly ser gly

1604、        355                 360                 365

1605、gly gly gly ser gly gly gly gly ser asp ile gln met thr gln ser

1606、    370                 375                 380

1607、pro ala ser leu ser ala ser leu glu glu ile val thr ile thr cys

1608、385                 390                 395                 400

1609、gln ala ser gln asp ile gly asn trp leu ala trp tyr gln gln lys

1610、                405                 410                 415

1611、pro gly lys ser pro gln leu leu ile tyr gly ala thr ser leu ala

1612、            420                 425                 430

1613、asp gly val pro ser arg phe ser gly ser arg ser gly thr gln phe

1614、        435                 440                 445

1615、ser leu lys ile ser arg val gln val glu asp ile gly ile tyr tyr

1616、    450                 455                 460

1617、cys leu gln ala tyr asn thr pro trp thr phe gly gly gly thr lys

1618、465                 470                 475                 480

1619、leu glu leu lys arg gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly

1620、                485                 490                 495

1621、gly gly gly ser asp ile val met thr gln ala pro leu ser leu pro

1622、            500                 505                 510

1623、val ser leu gly asp gln ala ser ile ser cys arg ser ser gln ser

1624、        515                 520                 525

1625、ile val his ser asn gly asn thr tyr leu glu trp tyr leu gln lys

1626、    530                 535                 540

1627、pro gly gln ser pro lys leu leu ile tyr lys val ser asn arg phe

1628、545                 550                 555                 560

1629、ser gly val pro asp arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe

1630、                565                 570                 575

1631、thr leu lys ile ser arg val glu ala glu asp leu gly ile tyr tyr

1632、            580                 585                 590

1633、cys phe gln gly ser his val pro pro thr phe gly gly gly thr lys

1634、        595                 600                 605

1635、leu glu ile lys arg ala asp ala ala pro thr val ser ile phe pro

1636、    610                 615                 620

1637、pro ser ser glu gln leu thr ser gly gly ala ser val val cys phe

1638、625                 630                 635                 640

1639、leu asn asn phe tyr pro lys asp ile asn val lys trp lys ile asp

1640、                645                 650                 655

1641、gly ser glu arg gln asn gly val leu asn ser trp thr asp gln asp

1642、            660                 665                 670

1643、ser lys asp ser thr tyr ser met ser ser thr leu thr leu thr lys

1644、        675                 680                 685

1645、asp glu tyr glu arg his asn ser tyr thr cys glu ala thr his lys

1646、    690                 695                 700

1647、thr ser thr ser pro ile val lys ser phe asn arg asn glu cys

1648、705                 710                 715

1649、<210>  29

1650、<211>  724

1651、<212>  prt

1652、<213>  人工序列

1653、<220>

1654、<223>  工程化单链组分

1655、<400>  29

1656、asp ile val met thr gln ala pro leu ser leu pro val ser leu gly

1657、1               5                   10                  15

1658、asp gln ala ser ile ser cys arg ser ser gln ser ile val his ser

1659、            20                  25                  30

1660、asn gly asn thr tyr leu glu trp tyr leu gln lys pro gly gln ser

1661、        35                  40                  45

1662、pro lys leu leu ile tyr lys val ser asn arg phe ser gly val pro

1663、    50                  55                  60

1664、asp arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu lys ile

1665、65                  70                  75                  80

1666、ser arg val glu ala glu asp leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly

1667、                85                  90                  95

1668、ser his val pro pro thr phe gly gly gly thr lys leu glu ile lys

1669、            100                 105                 110

1670、arg ala asp ala ala pro thr val ser ile phe pro pro ser ser glu

1671、        115                 120                 125

1672、gln leu thr ser gly gly ala ser val val cys phe leu asn asn phe

1673、    130                 135                 140

1674、tyr pro lys asp ile asn val lys trp lys ile asp gly ser glu arg

1675、145                 150                 155                 160

1676、gln asn gly val leu asn ser trp thr asp gln asp ser lys asp ser

1677、                165                 170                 175

1678、thr tyr ser met ser ser thr leu thr leu thr lys asp glu tyr glu

1679、            180                 185                 190

1680、arg his asn ser tyr thr cys glu ala thr his lys thr ser thr ser

1681、        195                 200                 205

1682、pro ile val lys ser phe asn arg asn glu cys gly gly gly gly ser

1683、    210                 215                 220

1684、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly

1685、225                 230                 235                 240

1686、gly gly gly ser glu val gln leu val glu ser gly gly gly leu val

1687、                245                 250                 255

1688、gln pro gly asn ser leu thr leu ser cys val ala ser gly phe thr

1689、            260                 265                 270

1690、phe ser asn tyr gly met his trp ile arg gln ala pro lys lys gly

1691、        275                 280                 285

1692、leu glu trp ile ala met ile tyr tyr asp ser ser lys met asn tyr

1693、    290                 295                 300

1694、ala asp thr val lys gly arg phe thr ile ser arg asp asn ser lys

1695、305                 310                 315                 320

1696、asn thr leu tyr leu glu met asn ser leu arg ser glu asp thr ala

1697、                325                 330                 335

1698、met tyr tyr cys ala val pro thr ser his tyr val val asp val trp

1699、            340                 345                 350

1700、gly gln gly val ser val thr val ser ser gly gly gly gly ser gly

1701、        355                 360                 365

1702、gly gly gly ser gly gly gly gly ser asp ile gln met thr gln ser

1703、    370                 375                 380

1704、pro ala ser leu ser ala ser leu glu glu ile val thr ile thr cys

1705、385                 390                 395                 400

1706、gln ala ser gln asp ile gly asn trp leu ala trp tyr gln gln lys

1707、                405                 410                 415

1708、pro gly lys ser pro gln leu leu ile tyr gly ala thr ser leu ala

1709、            420                 425                 430

1710、asp gly val pro ser arg phe ser gly ser arg ser gly thr gln phe

1711、        435                 440                 445

1712、ser leu lys ile ser arg val gln val glu asp ile gly ile tyr tyr

1713、    450                 455                 460

1714、cys leu gln ala tyr asn thr pro trp thr phe gly gly gly thr lys

1715、465                 470                 475                 480

1716、leu glu leu lys arg gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly

1717、                485                 490                 495

1718、gly gly gly ser gly gly gly gly ser asp ile val met thr gln ala

1719、            500                 505                 510

1720、pro leu ser leu pro val ser leu gly asp gln ala ser ile ser cys

1721、        515                 520                 525

1722、arg ser ser gln ser ile val his ser asn gly asn thr tyr leu glu

1723、    530                 535                 540

1724、trp tyr leu gln lys pro gly gln ser pro lys leu leu ile tyr lys

1725、545                 550                 555                 560

1726、val ser asn arg phe ser gly val pro asp arg phe ser gly ser gly

1727、                565                 570                 575

1728、ser gly thr asp phe thr leu lys ile ser arg val glu ala glu asp

1729、            580                 585                 590

1730、leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly ser his val pro pro thr phe

1731、        595                 600                 605

1732、gly gly gly thr lys leu glu ile lys arg ala asp ala ala pro thr

1733、    610                 615                 620

1734、val ser ile phe pro pro ser ser glu gln leu thr ser gly gly ala

1735、625                 630                 635                 640

1736、ser val val cys phe leu asn asn phe tyr pro lys asp ile asn val

1737、                645                 650                 655

1738、lys trp lys ile asp gly ser glu arg gln asn gly val leu asn ser

1739、            660                 665                 670

1740、trp thr asp gln asp ser lys asp ser thr tyr ser met ser ser thr

1741、        675                 680                 685

1742、leu thr leu thr lys asp glu tyr glu arg his asn ser tyr thr cys

1743、    690                 695                 700

1744、glu ala thr his lys thr ser thr ser pro ile val lys ser phe asn

1745、705                 710                 715                 720

1746、arg asn glu cys

1747、<210>  30

1748、<211>  714

1749、<212>  prt

1750、<213>  人工序列

1751、<220>

1752、<223>  工程化单链组分

1753、<400>  30

1754、asp ile val met thr gln ala pro leu ser leu pro val ser leu gly

1755、1               5                   10                  15

1756、asp gln ala ser ile ser cys arg ser ser gln ser ile val his ser

1757、            20                  25                  30

1758、asn gly asn thr tyr leu glu trp tyr leu gln lys pro gly gln ser

1759、        35                  40                  45

1760、pro lys leu leu ile tyr lys val ser asn arg phe ser gly val pro

1761、    50                  55                  60

1762、asp arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu lys ile

1763、65                  70                  75                  80

1764、ser arg val glu ala glu asp leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly

1765、                85                  90                  95

1766、ser his val pro pro thr phe gly gly gly thr lys leu glu ile lys

1767、            100                 105                 110

1768、arg ala asp ala ala pro thr val ser ile phe pro pro ser ser glu

1769、        115                 120                 125

1770、gln leu thr ser gly gly ala ser val val cys phe leu asn asn phe

1771、    130                 135                 140

1772、tyr pro lys asp ile asn val lys trp lys ile asp gly ser glu arg

1773、145                 150                 155                 160

1774、gln asn gly val leu asn ser trp thr asp gln asp ser lys asp ser

1775、                165                 170                 175

1776、thr tyr ser met ser ser thr leu thr leu thr lys asp glu tyr glu

1777、            180                 185                 190

1778、arg his asn ser tyr thr cys glu ala thr his lys thr ser thr ser

1779、        195                 200                 205

1780、pro ile val lys ser phe asn arg asn glu cys gly gly gly gly ser

1781、    210                 215                 220

1782、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly

1783、225                 230                 235                 240

1784、gly gly gly ser asp ile gln met thr gln ser pro ala ser leu ser

1785、                245                 250                 255

1786、ala ser leu glu glu ile val thr ile thr cys gln ala ser gln asp

1787、            260                 265                 270

1788、ile gly asn trp leu ala trp tyr gln gln lys pro gly lys ser pro

1789、        275                 280                 285

1790、gln leu leu ile tyr gly ala thr ser leu ala asp gly val pro ser

1791、    290                 295                 300

1792、arg phe ser gly ser arg ser gly thr gln phe ser leu lys ile ser

1793、305                 310                 315                 320

1794、arg val gln val glu asp ile gly ile tyr tyr cys leu gln ala tyr

1795、                325                 330                 335

1796、asn thr pro trp thr phe gly gly gly thr lys leu glu leu lys arg

1797、            340                 345                 350

1798、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser glu

1799、        355                 360                 365

1800、val gln leu val glu ser gly gly gly leu val gln pro gly asn ser

1801、    370                 375                 380

1802、leu thr leu ser cys val ala ser gly phe thr phe ser asn tyr gly

1803、385                 390                 395                 400

1804、met his trp ile arg gln ala pro lys lys gly leu glu trp ile ala

1805、                405                 410                 415

1806、met ile tyr tyr asp ser ser lys met asn tyr ala asp thr val lys

1807、            420                 425                 430

1808、gly arg phe thr ile ser arg asp asn ser lys asn thr leu tyr leu

1809、        435                 440                 445

1810、glu met asn ser leu arg ser glu asp thr ala met tyr tyr cys ala

1811、    450                 455                 460

1812、val pro thr ser his tyr val val asp val trp gly gln gly val ser

1813、465                 470                 475                 480

1814、val thr val ser ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser asp

1815、                485                 490                 495

1816、ile val met thr gln ala pro leu ser leu pro val ser leu gly asp

1817、            500                 505                 510

1818、gln ala ser ile ser cys arg ser ser gln ser ile val his ser asn

1819、        515                 520                 525

1820、gly asn thr tyr leu glu trp tyr leu gln lys pro gly gln ser pro

1821、    530                 535                 540

1822、lys leu leu ile tyr lys val ser asn arg phe ser gly val pro asp

1823、545                 550                 555                 560

1824、arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu lys ile ser

1825、                565                 570                 575

1826、arg val glu ala glu asp leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly ser

1827、            580                 585                 590

1828、his val pro pro thr phe gly gly gly thr lys leu glu ile lys arg

1829、        595                 600                 605

1830、ala asp ala ala pro thr val ser ile phe pro pro ser ser glu gln

1831、    610                 615                 620

1832、leu thr ser gly gly ala ser val val cys phe leu asn asn phe tyr

1833、625                 630                 635                 640

1834、pro lys asp ile asn val lys trp lys ile asp gly ser glu arg gln

1835、                645                 650                 655

1836、asn gly val leu asn ser trp thr asp gln asp ser lys asp ser thr

1837、            660                 665                 670

1838、tyr ser met ser ser thr leu thr leu thr lys asp glu tyr glu arg

1839、        675                 680                 685

1840、his asn ser tyr thr cys glu ala thr his lys thr ser thr ser pro

1841、    690                 695                 700

1842、ile val lys ser phe asn arg asn glu cys

1843、705                 710

1844、<210>  31

1845、<211>  719

1846、<212>  prt

1847、<213>  人工序列

1848、<220>

1849、<223>  工程化单链组分

1850、<400>  31

1851、asp ile val met thr gln ala pro leu ser leu pro val ser leu gly

1852、1               5                   10                  15

1853、asp gln ala ser ile ser cys arg ser ser gln ser ile val his ser

1854、            20                  25                  30

1855、asn gly asn thr tyr leu glu trp tyr leu gln lys pro gly gln ser

1856、        35                  40                  45

1857、pro lys leu leu ile tyr lys val ser asn arg phe ser gly val pro

1858、    50                  55                  60

1859、asp arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu lys ile

1860、65                  70                  75                  80

1861、ser arg val glu ala glu asp leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly

1862、                85                  90                  95

1863、ser his val pro pro thr phe gly gly gly thr lys leu glu ile lys

1864、            100                 105                 110

1865、arg ala asp ala ala pro thr val ser ile phe pro pro ser ser glu

1866、        115                 120                 125

1867、gln leu thr ser gly gly ala ser val val cys phe leu asn asn phe

1868、    130                 135                 140

1869、tyr pro lys asp ile asn val lys trp lys ile asp gly ser glu arg

1870、145                 150                 155                 160

1871、gln asn gly val leu asn ser trp thr asp gln asp ser lys asp ser

1872、                165                 170                 175

1873、thr tyr ser met ser ser thr leu thr leu thr lys asp glu tyr glu

1874、            180                 185                 190

1875、arg his asn ser tyr thr cys glu ala thr his lys thr ser thr ser

1876、        195                 200                 205

1877、pro ile val lys ser phe asn arg asn glu cys gly gly gly gly ser

1878、    210                 215                 220

1879、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly

1880、225                 230                 235                 240

1881、gly gly gly ser asp ile gln met thr gln ser pro ala ser leu ser

1882、                245                 250                 255

1883、ala ser leu glu glu ile val thr ile thr cys gln ala ser gln asp

1884、            260                 265                 270

1885、ile gly asn trp leu ala trp tyr gln gln lys pro gly lys ser pro

1886、        275                 280                 285

1887、gln leu leu ile tyr gly ala thr ser leu ala asp gly val pro ser

1888、    290                 295                 300

1889、arg phe ser gly ser arg ser gly thr gln phe ser leu lys ile ser

1890、305                 310                 315                 320

1891、arg val gln val glu asp ile gly ile tyr tyr cys leu gln ala tyr

1892、                325                 330                 335

1893、asn thr pro trp thr phe gly gly gly thr lys leu glu leu lys arg

1894、            340                 345                 350

1895、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser glu

1896、        355                 360                 365

1897、val gln leu val glu ser gly gly gly leu val gln pro gly asn ser

1898、    370                 375                 380

1899、leu thr leu ser cys val ala ser gly phe thr phe ser asn tyr gly

1900、385                 390                 395                 400

1901、met his trp ile arg gln ala pro lys lys gly leu glu trp ile ala

1902、                405                 410                 415

1903、met ile tyr tyr asp ser ser lys met asn tyr ala asp thr val lys

1904、            420                 425                 430

1905、gly arg phe thr ile ser arg asp asn ser lys asn thr leu tyr leu

1906、        435                 440                 445

1907、glu met asn ser leu arg ser glu asp thr ala met tyr tyr cys ala

1908、    450                 455                 460

1909、val pro thr ser his tyr val val asp val trp gly gln gly val ser

1910、465                 470                 475                 480

1911、val thr val ser ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly

1912、                485                 490                 495

1913、gly gly gly ser asp ile val met thr gln ala pro leu ser leu pro

1914、            500                 505                 510

1915、val ser leu gly asp gln ala ser ile ser cys arg ser ser gln ser

1916、        515                 520                 525

1917、ile val his ser asn gly asn thr tyr leu glu trp tyr leu gln lys

1918、    530                 535                 540

1919、pro gly gln ser pro lys leu leu ile tyr lys val ser asn arg phe

1920、545                 550                 555                 560

1921、ser gly val pro asp arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe

1922、                565                 570                 575

1923、thr leu lys ile ser arg val glu ala glu asp leu gly ile tyr tyr

1924、            580                 585                 590

1925、cys phe gln gly ser his val pro pro thr phe gly gly gly thr lys

1926、        595                 600                 605

1927、leu glu ile lys arg ala asp ala ala pro thr val ser ile phe pro

1928、    610                 615                 620

1929、pro ser ser glu gln leu thr ser gly gly ala ser val val cys phe

1930、625                 630                 635                 640

1931、leu asn asn phe tyr pro lys asp ile asn val lys trp lys ile asp

1932、                645                 650                 655

1933、gly ser glu arg gln asn gly val leu asn ser trp thr asp gln asp

1934、            660                 665                 670

1935、ser lys asp ser thr tyr ser met ser ser thr leu thr leu thr lys

1936、        675                 680                 685

1937、asp glu tyr glu arg his asn ser tyr thr cys glu ala thr his lys

1938、    690                 695                 700

1939、thr ser thr ser pro ile val lys ser phe asn arg asn glu cys

1940、705                 710                 715

1941、<210>  32

1942、<211>  724

1943、<212>  prt

1944、<213>  人工序列

1945、<220>

1946、<223>  工程化单链组分

1947、<400>  32

1948、asp ile val met thr gln ala pro leu ser leu pro val ser leu gly

1949、1               5                   10                  15

1950、asp gln ala ser ile ser cys arg ser ser gln ser ile val his ser

1951、            20                  25                  30

1952、asn gly asn thr tyr leu glu trp tyr leu gln lys pro gly gln ser

1953、        35                  40                  45

1954、pro lys leu leu ile tyr lys val ser asn arg phe ser gly val pro

1955、    50                  55                  60

1956、asp arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu lys ile

1957、65                  70                  75                  80

1958、ser arg val glu ala glu asp leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly

1959、                85                  90                  95

1960、ser his val pro pro thr phe gly gly gly thr lys leu glu ile lys

1961、            100                 105                 110

1962、arg ala asp ala ala pro thr val ser ile phe pro pro ser ser glu

1963、        115                 120                 125

1964、gln leu thr ser gly gly ala ser val val cys phe leu asn asn phe

1965、    130                 135                 140

1966、tyr pro lys asp ile asn val lys trp lys ile asp gly ser glu arg

1967、145                 150                 155                 160

1968、gln asn gly val leu asn ser trp thr asp gln asp ser lys asp ser

1969、                165                 170                 175

1970、thr tyr ser met ser ser thr leu thr leu thr lys asp glu tyr glu

1971、            180                 185                 190

1972、arg his asn ser tyr thr cys glu ala thr his lys thr ser thr ser

1973、        195                 200                 205

1974、pro ile val lys ser phe asn arg asn glu cys gly gly gly gly ser

1975、    210                 215                 220

1976、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly

1977、225                 230                 235                 240

1978、gly gly gly ser asp ile gln met thr gln ser pro ala ser leu ser

1979、                245                 250                 255

1980、ala ser leu glu glu ile val thr ile thr cys gln ala ser gln asp

1981、            260                 265                 270

1982、ile gly asn trp leu ala trp tyr gln gln lys pro gly lys ser pro

1983、        275                 280                 285

1984、gln leu leu ile tyr gly ala thr ser leu ala asp gly val pro ser

1985、    290                 295                 300

1986、arg phe ser gly ser arg ser gly thr gln phe ser leu lys ile ser

1987、305                 310                 315                 320

1988、arg val gln val glu asp ile gly ile tyr tyr cys leu gln ala tyr

1989、                325                 330                 335

1990、asn thr pro trp thr phe gly gly gly thr lys leu glu leu lys arg

1991、            340                 345                 350

1992、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser glu

1993、        355                 360                 365

1994、val gln leu val glu ser gly gly gly leu val gln pro gly asn ser

1995、    370                 375                 380

1996、leu thr leu ser cys val ala ser gly phe thr phe ser asn tyr gly

1997、385                 390                 395                 400

1998、met his trp ile arg gln ala pro lys lys gly leu glu trp ile ala

1999、                405                 410                 415

2000、met ile tyr tyr asp ser ser lys met asn tyr ala asp thr val lys

2001、            420                 425                 430

2002、gly arg phe thr ile ser arg asp asn ser lys asn thr leu tyr leu

2003、        435                 440                 445

2004、glu met asn ser leu arg ser glu asp thr ala met tyr tyr cys ala

2005、    450                 455                 460

2006、val pro thr ser his tyr val val asp val trp gly gln gly val ser

2007、465                 470                 475                 480

2008、val thr val ser ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly

2009、                485                 490                 495

2010、gly gly gly ser gly gly gly gly ser asp ile val met thr gln ala

2011、            500                 505                 510

2012、pro leu ser leu pro val ser leu gly asp gln ala ser ile ser cys

2013、        515                 520                 525

2014、arg ser ser gln ser ile val his ser asn gly asn thr tyr leu glu

2015、    530                 535                 540

2016、trp tyr leu gln lys pro gly gln ser pro lys leu leu ile tyr lys

2017、545                 550                 555                 560

2018、val ser asn arg phe ser gly val pro asp arg phe ser gly ser gly

2019、                565                 570                 575

2020、ser gly thr asp phe thr leu lys ile ser arg val glu ala glu asp

2021、            580                 585                 590

2022、leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly ser his val pro pro thr phe

2023、        595                 600                 605

2024、gly gly gly thr lys leu glu ile lys arg ala asp ala ala pro thr

2025、    610                 615                 620

2026、val ser ile phe pro pro ser ser glu gln leu thr ser gly gly ala

2027、625                 630                 635                 640

2028、ser val val cys phe leu asn asn phe tyr pro lys asp ile asn val

2029、                645                 650                 655

2030、lys trp lys ile asp gly ser glu arg gln asn gly val leu asn ser

2031、            660                 665                 670

2032、trp thr asp gln asp ser lys asp ser thr tyr ser met ser ser thr

2033、        675                 680                 685

2034、leu thr leu thr lys asp glu tyr glu arg his asn ser tyr thr cys

2035、    690                 695                 700

2036、glu ala thr his lys thr ser thr ser pro ile val lys ser phe asn

2037、705                 710                 715                 720

2038、arg asn glu cys

2039、<210>  33

2040、<211>  454

2041、<212>  prt

2042、<213>  人工序列

2043、<220>

2044、<223>  mab158嵌合重链

2045、<400>  33

2046、glu val lys leu met glu ser gly gly gly leu val gln pro gly gly

2047、1               5                   10                  15

2048、ser arg lys leu ser cys ala ala ser gly phe thr phe ser ser phe

2049、            20                  25                  30

2050、gly met his trp val arg gln ala pro glu lys gly leu glu trp val

2051、        35                  40                  45

2052、ala tyr ile ser ser gly ser ser thr ile tyr tyr gly asp thr val

2053、    50                  55                  60

2054、lys gly arg phe thr ile ser arg asp asn pro lys asn thr leu phe

2055、65                  70                  75                  80

2056、leu gln met thr ser leu arg ser glu asp thr ala met tyr tyr cys

2057、                85                  90                  95

2058、ala arg glu gly gly tyr tyr tyr gly arg ser tyr tyr thr met asp

2059、            100                 105                 110

2060、tyr trp gly gln gly thr ser val thr val ser ser ala ser thr lys

2061、        115                 120                 125

2062、gly pro ser val phe pro leu ala pro ser ser lys ser thr ser gly

2063、    130                 135                 140

2064、gly thr ala ala leu gly cys leu val lys asp tyr phe pro glu pro

2065、145                 150                 155                 160

2066、val thr val ser trp asn ser gly ala leu thr ser gly val his thr

2067、                165                 170                 175

2068、phe pro ala val leu gln ser ser gly leu tyr ser leu ser ser val

2069、            180                 185                 190

2070、val thr val pro ser ser ser leu gly thr gln thr tyr ile cys asn

2071、        195                 200                 205

2072、val asn his lys pro ser asn thr lys val asp lys lys val glu pro

2073、    210                 215                 220

2074、lys ser cys asp lys thr his thr cys pro pro cys pro ala pro glu

2075、225                 230                 235                 240

2076、leu leu gly gly pro ser val phe leu phe pro pro lys pro lys asp

2077、                245                 250                 255

2078、thr leu met ile ser arg thr pro glu val thr cys val val val asp

2079、            260                 265                 270

2080、val ser his glu asp pro glu val lys phe asn trp tyr val asp gly

2081、        275                 280                 285

2082、val glu val his asn ala lys thr lys pro arg glu glu gln tyr asn

2083、    290                 295                 300

2084、ser thr tyr arg val val ser val leu thr val leu his gln asp trp

2085、305                 310                 315                 320

2086、leu asn gly lys glu tyr lys cys lys val ser asn lys ala leu pro

2087、                325                 330                 335

2088、ala pro ile glu lys thr ile ser lys ala lys gly gln pro arg glu

2089、            340                 345                 350

2090、pro gln val tyr thr leu pro pro ser arg asp glu leu thr lys asn

2091、        355                 360                 365

2092、gln val ser leu thr cys leu val lys gly phe tyr pro ser asp ile

2093、    370                 375                 380

2094、ala val glu trp glu ser asn gly gln pro glu asn asn tyr lys thr

2095、385                 390                 395                 400

2096、thr pro pro val leu asp ser asp gly ser phe phe leu tyr ser lys

2097、                405                 410                 415

2098、leu thr val asp lys ser arg trp gln gln gly asn val phe ser cys

2099、            420                 425                 430

2100、ser val met his glu ala leu his asn his tyr thr gln lys ser leu

2101、        435                 440                 445

2102、ser leu ser pro gly lys

2103、    450

2104、<210>  34

2105、<211>  219

2106、<212>  prt

2107、<213>  人工序列

2108、<220>

2109、<223>  mab158嵌合轻链

2110、<400>  34

2111、asp ile val met thr gln ala pro leu ser leu pro val ser leu gly

2112、1               5                   10                  15

2113、asp gln ala ser ile ser cys arg ser ser gln ser ile val his ser

2114、            20                  25                  30

2115、asn gly asn thr tyr leu glu trp tyr leu gln lys pro gly gln ser

2116、        35                  40                  45

2117、pro lys leu leu ile tyr lys val ser asn arg phe ser gly val pro

2118、    50                  55                  60

2119、asp arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu lys ile

2120、65                  70                  75                  80

2121、ser arg val glu ala glu asp leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly

2122、                85                  90                  95

2123、ser his val pro pro thr phe gly gly gly thr lys leu glu ile lys

2124、            100                 105                 110

2125、arg thr val ala ala pro ser val phe ile phe pro pro ser asp glu

2126、        115                 120                 125

2127、gln leu lys ser gly thr ala ser val val cys leu leu asn asn phe

2128、    130                 135                 140

2129、tyr pro arg glu ala lys val gln trp lys val asp asn ala leu gln

2130、145                 150                 155                 160

2131、ser gly asn ser gln glu ser val thr glu gln asp ser lys asp ser

2132、                165                 170                 175

2133、thr tyr ser leu ser ser thr leu thr leu ser lys ala asp tyr glu

2134、            180                 185                 190

2135、lys his lys val tyr ala cys glu val thr his gln gly leu ser ser

2136、        195                 200                 205

2137、pro val thr lys ser phe asn arg gly glu cys

2138、    210                 215

2139、<210>  35

2140、<211>  238

2141、<212>  prt

2142、<213>  人工序列

2143、<220>

2144、<223>  工程化15g11 scfv

2145、<400>  35

2146、glu val gln leu val gln ser gly ala glu val lys lys pro gly ala

2147、1               5                   10                  15

2148、ser val lys val ser cys lys ala ser gly tyr thr phe thr ser tyr

2149、            20                  25                  30

2150、trp met his trp val arg gln ala pro gly gln arg leu glu trp ile

2151、        35                  40                  45

2152、gly glu ile asn pro thr asn gly arg thr asn tyr ile glu lys phe

2153、    50                  55                  60

2154、lys ser arg ala thr leu thr val asp lys ser ala ser thr ala tyr

2155、65                  70                  75                  80

2156、met glu leu ser ser leu arg ser glu asp thr ala val tyr tyr cys

2157、                85                  90                  95

2158、ala arg gly thr arg ala tyr his tyr trp gly gln gly thr met val

2159、            100                 105                 110

2160、thr val ser ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly

2161、        115                 120                 125

2162、gly gly ser asp ile gln met thr gln ser pro ser ser leu ser ala

2163、    130                 135                 140

2164、ser val gly asp arg val thr ile thr cys arg ala ser asp asn leu

2165、145                 150                 155                 160

2166、tyr ser asn leu ala trp tyr gln gln lys pro gly lys ser pro lys

2167、                165                 170                 175

2168、leu leu val tyr asp ala thr asn leu ala asp gly val pro ser arg

2169、            180                 185                 190

2170、phe ser gly ser gly ser gly thr asp tyr thr leu thr ile ser ser

2171、        195                 200                 205

2172、leu gln pro glu asp phe ala thr tyr tyr cys gln his phe trp gly

2173、    210                 215                 220

2174、thr pro leu thr phe gly gln gly thr lys val glu ile lys

2175、225                 230                 235

2176、<210>  36

2177、<211>  706

2178、<212>  prt

2179、<213>  人工序列

2180、<220>

2181、<223>  工程化单链组分

2182、<400>  36

2183、asp ile val met thr gln ala pro leu ser leu pro val ser leu gly

2184、1               5                   10                  15

2185、asp gln ala ser ile ser cys arg ser ser gln ser ile val his ser

2186、            20                  25                  30

2187、asn gly asn thr tyr leu glu trp tyr leu gln lys pro gly gln ser

2188、        35                  40                  45

2189、pro lys leu leu ile tyr lys val ser asn arg phe ser gly val pro

2190、    50                  55                  60

2191、asp arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu lys ile

2192、65                  70                  75                  80

2193、ser arg val glu ala glu asp leu gly ile tyr tyr cys phe gln gly

2194、                85                  90                  95

2195、ser his val pro pro thr phe gly gly gly thr lys leu glu ile lys

2196、            100                 105                 110

2197、arg thr val ala ala pro ser val phe ile phe pro pro ser asp glu

2198、        115                 120                 125

2199、gln leu lys ser gly thr ala ser val val cys leu leu asn asn phe

2200、    130                 135                 140

2201、tyr pro arg glu ala lys val gln trp lys val asp asn ala leu gln

2202、145                 150                 155                 160

2203、ser gly asn ser gln glu ser val thr glu gln asp ser lys asp ser

2204、                165                 170                 175

2205、thr tyr ser leu ser ser thr leu thr leu ser lys ala asp tyr glu

2206、            180                 185                 190

2207、lys his lys val tyr ala cys glu val thr his gln gly leu ser ser

2208、        195                 200                 205

2209、pro val thr lys ser phe asn arg gly glu cys gly gly gly gly ser

2210、    210                 215                 220

2211、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser glu val gln leu val gln

2212、225                 230                 235                 240

2213、ser gly ala glu val lys lys pro gly ala ser val lys val ser cys

2214、                245                 250                 255

2215、lys ala ser gly tyr thr phe thr ser tyr trp met his trp val arg

2216、            260                 265                 270

2217、gln ala pro gly gln arg leu glu trp ile gly glu ile asn pro thr

2218、        275                 280                 285

2219、asn gly arg thr asn tyr ile glu lys phe lys ser arg ala thr leu

2220、    290                 295                 300

2221、thr val asp lys ser ala ser thr ala tyr met glu leu ser ser leu

2222、305                 310                 315                 320

2223、arg ser glu asp thr ala val tyr tyr cys ala arg gly thr arg ala

2224、                325                 330                 335

2225、tyr his tyr trp gly gln gly thr met val thr val ser ser gly gly

2226、            340                 345                 350

2227、gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser asp ile gln

2228、        355                 360                 365

2229、met thr gln ser pro ser ser leu ser ala ser val gly asp arg val

2230、    370                 375                 380

2231、thr ile thr cys arg ala ser asp asn leu tyr ser asn leu ala trp

2232、385                 390                 395                 400

2233、tyr gln gln lys pro gly lys ser pro lys leu leu val tyr asp ala

2234、                405                 410                 415

2235、thr asn leu ala asp gly val pro ser arg phe ser gly ser gly ser

2236、            420                 425                 430

2237、gly thr asp tyr thr leu thr ile ser ser leu gln pro glu asp phe

2238、        435                 440                 445

2239、ala thr tyr tyr cys gln his phe trp gly thr pro leu thr phe gly

2240、    450                 455                 460

2241、gln gly thr lys val glu ile lys gly gly gly gly ser gly gly gly

2242、465                 470                 475                 480

2243、gly ser gly gly gly gly ser asp ile val met thr gln ala pro leu

2244、                485                 490                 495

2245、ser leu pro val ser leu gly asp gln ala ser ile ser cys arg ser

2246、            500                 505                 510

2247、ser gln ser ile val his ser asn gly asn thr tyr leu glu trp tyr

2248、        515                 520                 525

2249、leu gln lys pro gly gln ser pro lys leu leu ile tyr lys val ser

2250、    530                 535                 540

2251、asn arg phe ser gly val pro asp arg phe ser gly ser gly ser gly

2252、545                 550                 555                 560

2253、thr asp phe thr leu lys ile ser arg val glu ala glu asp leu gly

2254、                565                 570                 575

2255、ile tyr tyr cys phe gln gly ser his val pro pro thr phe gly gly

2256、            580                 585                 590

2257、gly thr lys leu glu ile lys arg thr val ala ala pro ser val phe

2258、        595                 600                 605

2259、ile phe pro pro ser asp glu gln leu lys ser gly thr ala ser val

2260、    610                 615                 620

2261、val cys leu leu asn asn phe tyr pro arg glu ala lys val gln trp

2262、625                 630                 635                 640

2263、lys val asp asn ala leu gln ser gly asn ser gln glu ser val thr

2264、                645                 650                 655

2265、glu gln asp ser lys asp ser thr tyr ser leu ser ser thr leu thr

2266、            660                 665                 670

2267、leu ser lys ala asp tyr glu lys his lys val tyr ala cys glu val

2268、        675                 680                 685

2269、thr his gln gly leu ser ser pro val thr lys ser phe asn arg gly

2270、    690                 695                 700

2271、glu cys

2272、705