背景技术:
1、乳腺癌(bc)是女性最常被诊断出的癌症,并且是女性癌症相关死亡的第二个主要原因。根据美国癌症协会(american cancer society),美国有超过310万名bc幸存者(仍在接受治疗和已完成治疗的女性),并且2020年将新增279,100例浸润性bc的诊断病例。据估计,全世界每年新诊断出的bc患者有170万。
2、bc分类为四个主要亚型,包含雌激素受体阳性(er+)管腔(a和b)型、富含her2亚型和缺乏激素受体表达和her2基因扩增的基底/三阴性bc(tnbc)。阻断雌激素诱导的er激活的内分泌疗法(et,例如它莫西芬(tamoxifen))是用于治疗er+bc的标准疗法1。虽然et显著延长了许多er+bc患者的生存期2,但是据估计,近50%的er+bc未能对此类疗法作出应答,并且er+但对et耐药的bc通常预后较差1,3-5。对于富含her2亚型,通常使用阻断her2信号传导的疗法,如曲妥珠单抗(trastuzumab)和拉帕替尼(lapatinib)。然而,不幸的是,只有约35%的富含her2肿瘤对her2靶向疗法显示出应答,并且对这些疗法的获得性抗性是持续治疗应答的主要障碍6。tnbc占所有bc病例的15%至20%。化疗仍是tnbc的主要治疗手段。然而,化疗后残留疾病和复发在tnbc患者中很常见7-11。因此,由于原发性或获得性抗性,目前的标准疗法不足以满足许多bc患者的医疗需求。要改善晚期bc患者的临床结果,显然需要新的有效治疗方案。
技术实现思路
1、本文描述了用于减少受试者体内休止压缩因子1(rcor1,也称为corest1)、赖氨酸特异性组蛋白脱甲基酶1a(lsd1,也称为kdm1a)、组蛋白脱乙酰酶1(hdac1)、组蛋白脱乙酰酶2(hdac2)或其任何组合的量的化合物方法。这些蛋白质是具有赖氨酸脱乙酰酶活性和赖氨酸脱甲基酶活性两者的corest复合物的核心亚基。通过减少rcor1、lsd1、hdac1和/或hdac2的量,癌细胞增殖和肿瘤生长就会被削弱。一方面,具有式i的化合物或其药学上可接受的盐,
2、
3、其中x和y独立地为n或cr2,其中r1和r2独立地为氢、烷基、卤代基团或羰基,r5为c1至c10烷基,并且n为0至3的整数。
4、在查阅以下附图和详细描述后,本公开的其它系统、方法、特征和优点对于本领域技术人员将是显而易见的或变得显而易见。旨在将所有此类另外的系统、方法、特征和优点包含在此描述内、处于本公开的范围内并且由所附权利要求保护。另外,所述实施例的所有任选和优选特征和修改可用于本文教示的公开内容的各个方面。此外,从属权利要求中的独立特征以及所述实施例的所有任选和优选特征和修改彼此可组合且可互换。
1.一种用于减少受试者体内休止压缩因子1(rcor1)、赖氨酸特异性组蛋白脱甲基酶1a(lsd1)、组蛋白脱乙酰酶1(hdac1)、组蛋白脱乙酰酶2(hdac2)或其任何组合的量的方法,其特征在于,所述方法包括向所述受试者施用式i的化合物或其药学上可接受的盐,
2.根据权利要求1所述的方法,其中x和y各自为n。
3.根据权利要求2所述的方法,其中n为0。
4.根据权利要求1所述的方法,其中r5为丁基。
5.根据权利要求1所述的方法,其中x和y各自为cr2。
6.根据权利要求1所述的方法,其中x为cf。
7.根据权利要求1所述的方法,其中x为ch。
8.根据权利要求1所述的方法,其中x为c-c(o)or3,其中r3为烷基。
9.根据权利要求5所述的方法,其中y为ch。
10.根据权利要求5所述的方法,其中y为cr4,其中r4为烷基。
11.根据权利要求5所述的方法,其中n为0。
12.根据权利要求5所述的方法,其中r5为丁基。
13.根据权利要求1所述的方法,其中x为cf并且y为ch或cr4,其中r4为烷基。
14.根据权利要求1所述的方法,其中所述化合物具有式ii,
15.根据权利要求1所述的方法,其中x为cf,y为ch,r1为氟,并且n为1。
16.根据权利要求1所述的方法,其中所述化合物具有式iii,
17.根据权利要求1所述的方法,其中所述化合物是sr-4370、sr-3558、sr-4369、sr-4372或sr-4373。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法,其中所述化合物促进休止压缩因子1(rcor1)、赖氨酸特异性组蛋白脱甲基酶1a(lsd1)或其组合的降解。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的方法,其中所述受试者患有癌症。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的方法,其中所述受试者患有乳腺癌、前列腺癌、脑肿瘤、结肠癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、梅克尔细胞癌、白血病、淋巴瘤、卵巢癌或小儿癌症。
21.根据权利要求1至17中任一项所述的方法,其中所述受试者患有血液学病症、肝纤维化、传染病、神经退行性疾病、脂肪性肝病、2型糖尿病、炎症性疾病、类风湿性关节炎或covid19。
22.根据权利要求1至17中任一项所述的方法,其中在所述施用所述化合物之前,测量受试者体内休止压缩因子1(rcor1)、赖氨酸特异性组蛋白脱甲基酶1a(lsd1)、组蛋白脱乙酰酶1(hdac1)、组蛋白脱乙酰酶2(hdac2)或其任何组合的量。
23.根据权利要求1至17中任一项所述的方法,其中所述化合物以药物组合物的形式施用。
24.一种用于治疗受试者的癌症的方法,其特征在于,所述方法包括向有需要的所述受试者施用式i的化合物或其药学上可接受的盐,