棉黄素的制备方法与流程

本发明涉及一种制备棉黄素的方法。更具体地，本发明涉及一种以高纯度和高产率制备棉黄素的高效方法。

背景技术：

1、棉黄素(gossypetin)是类黄酮的一种，是由下式(1)表示的化合物。

2、

3、棉黄素是从玫瑰茄(洛神花(hibiscus sabdariffa))的花和萼片中分离出来的，并且已知具有强抗菌活性。近年来，棉黄素已被报道在改善骨质疏松症和预防或治疗神经退行性疾病方面有效，并作为保健功能性食品和药物中的成分而获得了越来越多的关注(参见韩国专利公开号2017-0124242和专利登记号210288)。此外，作为抗氧化剂，棉黄素可用作药物、医疗保健、化妆品和保健食品的成分。

4、然而，棉黄素主要从天然产物中提取或通过复杂的工艺合成，难以大规模生产。因此，迫切需要开发一种工业化生产棉黄素的方法。

技术实现思路

1、技术问题

2、本发明的一个目的是提供一种以高纯度和高产率制备棉黄素的高效方法。

3、技术方案

4、本发明的一个实施方案涉及制备下式(1)的棉黄素的方法，该方法包括以下步骤：

5、(i)使下式(2)的化合物经受甲基化以获得下式(3)的化合物；

6、(ii)使下式(3)的化合物经受弗里德尔-克拉夫茨反应(friedel-craftsreaction)以获得下式(4)的化合物；

7、(iii)使下式(4)的化合物与下式(5)的化合物在碱的存在下反应，以获得下式(6)的化合物；和

8、(iv)使下式(6)的化合物经受去甲基化：

9、

10、在下文中，参照以下反应方案1更详细地描述本发明的制备方法。以下反应方案1中描述的方法仅代表一个典型的例子，并且可以对试剂和反应条件进行各种改变而不受限制。

11、[反应方案1]

12、

13、步骤1：式(3)化合物的合成

14、式(3)的化合物可以通过使式(2)的化合物经受甲基化来制备。

15、甲基化可以通过使式(2)的化合物与甲基卤化物、例如碘甲烷在碱的存在下反应来进行。

16、作为碱，可以使用碳酸钾、碳酸铯等。特别地，碳酸钾是优选的。

17、反应温度优选为约50℃至70℃。

18、作为反应溶剂，可以使用丙酮、n,n-二甲基甲酰胺等。特别地，丙酮是优选的。

19、步骤2：式(4)的化合物的合成

20、式(4)的化合物可以通过使式(3)的化合物经受弗里德尔-克拉夫茨反应来制备。

21、弗里德尔-克拉夫茨反应可以通过使式(3)的化合物与乙酰卤化物在路易斯酸的存在下反应来进行。

22、作为路易斯酸，可以使用氯化铝、溴化铝等。特别地，氯化铝是优选的。

23、作为乙酰卤化物，可以使用乙酰氯、乙酰溴等。特别地，乙酰氯是优选的。

24、反应温度优选为室温。作为反应溶剂，可以使用二氯甲烷、乙醚等。

25、步骤3：式(6)的化合物的合成

26、式(6)的化合物可以通过使式(4)的化合物与式(5)的化合物在碱的存在下反应来制备。

27、作为碱，可以使用环状仲胺，诸如吡咯烷和哌啶等。特别地，吡咯烷是优选的。

28、相对于1当量的式(4)化合物，碱的用量可以为5至15当量，优选8至12当量。

29、反应温度优选为约20℃至80℃，更优选为40℃至60℃。

30、反应溶剂优选为质子溶剂，例如水、甲醇、乙醇，尤其是水。

31、反应可以在空气中或在氧气气氛下进行。

32、根据本发明的一个实施方案，使式(4)的化合物和式(5)的化合物同时经受羟醛缩合(aldol condensation)和之后的环化和氧化，如以下反应方案2所示，使得式(6)的化合物可以在一步反应中制备。

33、[反应方案2]

34、

35、这增加了化学选择性并防止了异构体的形成，从而获得更高的产率和更容易的纯化。

36、步骤4：式(1)的棉黄素的制备

37、式(1)的化合物可以通过使式(6)的化合物经受去甲基化来制备。

38、去甲基化可以在催化剂如三溴化硼和三溴化铝的存在下进行。

39、反应温度优选为室温，并且可以使用二氯甲烷、乙腈等作为反应溶剂。

40、有益效果

41、根据本发明的制备方法，可以通过四步法以高产率高效地制备高纯度的棉黄素。

1.一种制备下式(1)的棉黄素的方法，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(i)的所述甲基化通过使式(2)的化合物与甲基卤化物在碱的存在下反应来进行。

3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)的所述弗里德尔-克拉夫茨反应通过使式(3)的化合物与乙酰卤化物在路易斯酸的存在下反应来进行。

4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)的所述碱是环状仲胺。

5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)的所述碱为吡咯烷。

6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)的所述碱以相对于1当量的式(4)的化合物为8至12当量的量使用。

7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)的反应温度为40℃至60℃。

8.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)的反应溶剂为质子溶剂。

9.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)的反应溶剂为水。

10.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)的反应在空气中进行。

11.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(iv)的所述去甲基化在三溴化硼的存在下进行。