ENL/AF9YEATS的C连接抑制剂的制作方法

本申请总体上涉及抑制enl/af9 yeats的化合物和使用此类化合物的治疗方法。这些化合物和方法可用于治疗各种不同的疾病，包括血癌如白血病。

背景技术：

1、表观基因组是与dna相邻的化学化合物的集合，负责修饰基因组而不改变dna序列。它由dna、rna和dna包裹在其周围的组蛋白的化学变化动态调节。已经证明了编码表观遗传调节因子的基因的突变在急性髓系白血病(aml)发病机理中起作用(shih ah,abdel-wahab o,patel jp等人“the role of mutations in epigenetic regulators inmyeloid malignancies[表观遗传调节因子的突变在髓系恶性肿瘤中的作用].”nat.rev.cancer[自然综述-癌症]2012；12:599-612)。

2、enl是一种染色质阅读蛋白，具有氨基末端yeats结构域(以该家族中最先发现的成员命名：yaf9、enl、af9、taf14、sas5)和无序羧基末端蛋白质-蛋白质相互作用(ppi)界面。yeats是一个组蛋白乙酰赖氨酸阅读子家族，其通过允许染色质更容易接近rna聚合酶和转录因子而发挥效应子作用。erb等人报告，不成比例数量的白血病原癌基因和依赖性在其启动子处具有enl(erb,m.a.等人,“transcription control by the enl yeats domainin acute leukaemia[急性白血病中enl yeats结构域的转录控制],”nature[自然]543,270-274(2017))。wan等人发现，enl与乙酰化组蛋白h3结合，然后与h3k27和h3k9ac共定位于白血病必需基因的启动子上，并且enl是aml维持所需的(wan l.等人“enl linkshistone acetylation to oncogenic gene expression in acute myeloid leukaemia[enl将急性髓系白血病中组蛋白乙酰化与癌基因表达联系起来],”nature[自然]2017；543:265-9)。

3、鉴于enl在白血病增殖中的作用，enl的yeats结构域的抑制剂是治疗血癌的潜在靶点。例如，moustakim等人描述了enl yeats结构域的小分子抑制剂(moustakim,m.等人,“discovery of an mllt1/3 yeats domain chemical probe[一种mllt1/3yeats结构域化学探针的发现],”angew.chem.int.ed.[应用化学国际版]2018,57,16302-16307)。moustakim的抑制剂化合物含有一个环状含氮杂环，该杂环通过氮原子与附接到苯并咪唑核的亚甲基基团连接。然而，仍然需要可用于治疗血癌的改进的抑制剂。

技术实现思路

1、本发明涉及用于抑制yeats/enl，从而治疗各种癌症，特别是血癌如白血病的化合物、药物组合物和方法。

2、在第一方面，本发明涉及具有式i的化合物：

3、

4、其中：

5、x1、x2和x3独立地选自n和ch；

6、r1和r2选自：

7、(a)r1和r2一起形成吡咯烷或哌啶；以及

8、(b)r1和r2是甲基；

9、r3是选自以下的稠合双环：

10、(a)稠合5,6双环杂环，任选地被一个或多个c1-c6烷基取代；

11、(b)稠合6,5双环杂环，任选地被一个或多个下列基团取代：c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c8碳环、c1-c6氧杂烷基、c1-c6烷氧基、氧代、卤素、杂环和nhr4，其中r4选自c1-c6烷基和c1-c6氧杂烷基；以及

12、(c)稠合6,6双环杂环，任选地被一个或多个下列基团取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素、氧代和nhr5，其中r5选自氢和c1-c6烷基。

13、在第二方面，本发明涉及包含具有式i的化合物和一种或多种药学上可接受的载剂的药物组合物。这些药物组合物可以进一步包含一种或多种治疗剂。示例性治疗剂包括bcl-2抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(cdk 4/6)抑制剂、dna甲基转移酶抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂、组蛋白脱甲基酶抑制剂、mtor抑制剂、突变异柠檬酸脱氢酶(idh1和idh2)抑制剂、糖皮质激素、表观遗传调节剂和化学治疗剂。

14、在第三方面，本发明涉及治疗急性白血病的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式i的化合物或包含该化合物的药物组合物。急性白血病可以是急性淋巴细胞白血病(all)或急性髓细胞性白血病(aml)。

技术特征：

1.一种具有式i的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物，该化合物具有式ii：

3.根据权利要求1所述的化合物，该化合物具有式iii：

4.根据权利要求1所述的化合物，该化合物具有式iv：

5.根据权利要求1所述的化合物，该化合物具有式v：

6.根据权利要求1所述的化合物，该化合物具有式vi

7.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1-6中任一项所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载剂。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，该药物组合物进一步包含一种或多种治疗剂。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中该一种或多种治疗剂选自由以下组成的组：bcl-2抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(cdk 4/6抑制剂)、dna甲基转移酶抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂、mtor抑制剂、突变异柠檬酸脱氢酶(idh1和idh2)抑制剂、糖皮质激素、表观遗传调节剂和化学治疗剂。

10.一种治疗急性白血病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或根据权利要求7-9所述的药物组合物。

11.根据权利要求10所述的方法，其中该急性白血病是急性淋巴细胞白血病(all)。

12.根据权利要求10所述的方法，其中该急性白血病是急性髓细胞性白血病(aml)。

13.根据权利要求12所述的方法，其中该aml是选自由以下组成的组的亚型：急性髓系白血病极小分化型(mo)、急性髓系白血病未成熟型(m1)、急性髓系白血病成熟型(m2)、急性髓系白血病成熟型伴t(8；21)、急性早幼粒细胞白血病(m3)、超颗粒型、微粒型、急性粒单核细胞白血病(m4)、急性粒单核细胞白血病伴骨髓嗜酸性粒细胞增多(m4e0)、急性单核细胞白血病(m5)、急性原始单核细胞白血病(m5a)、急性单核细胞白血病成熟型(m5b)、红白血病红系/髓系(m6a)、纯红系恶性肿瘤(m6b)、急性巨核细胞白血病(m7)、与t(1；22)相关的急性巨核细胞白血病、急性嗜碱性粒细胞白血病、急性骨髓纤维化(急性脊髓发育不良伴骨髓纤维化)、唐氏综合征中的急性白血病和暂时性骨髓增生性病症、低细胞急性髓系白血病和髓系肉瘤。

14.根据权利要求10所述的方法，其中该至少一种化合物是口服施用的。

15.根据权利要求10所述的方法，其中该至少一种化合物每天施用一至四次。

16.一种具有式i的化合物：

17.根据权利要求16所述的化合物，该化合物具有式ii：

18.根据权利要求17所述的化合物，该化合物具有式iia、iib或iic：

19.根据权利要求18所述的化合物，其中r3是选自以下的稠合6,5双环杂环

20.根据权利要求18所述的化合物，其中r3是选自以下的稠合6,6双环杂环

21.根据权利要求16所述的化合物，该化合物具有式iii：

22.根据权利要求16所述的化合物，该化合物具有式iv：

23.根据权利要求16所述的化合物，该化合物具有式v：

24.根据权利要求16所述的化合物，该化合物具有式vi

25.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求16-24中任一项所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载剂。

26.根据权利要求25所述的药物组合物，该药物组合物进一步包含一种或多种治疗剂。

27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中该一种或多种治疗剂选自由以下组成的组：bcl-2抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(cdk 4/6抑制剂)、dna甲基转移酶抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂、mtor抑制剂、突变异柠檬酸脱氢酶(idh1和idh2)抑制剂、糖皮质激素、表观遗传调节剂和化学治疗剂。

28.一种治疗急性白血病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求16-24中任一项所述的化合物或根据权利要求25-27所述的药物组合物。

29.根据权利要求28所述的方法，其中该急性白血病是急性淋巴细胞白血病(all)。

30.根据权利要求28所述的方法，其中该急性白血病是急性髓细胞性白血病(aml)。

31.根据权利要求30所述的方法，其中该aml是选自由以下组成的组的亚型：急性髓系白血病极小分化型(mo)、急性髓系白血病未成熟型(m1)、急性髓系白血病成熟型(m2)、急性髓系白血病成熟型伴t(8；21)、急性早幼粒细胞白血病(m3)、超颗粒型、微粒型、急性粒单核细胞白血病(m4)、急性粒单核细胞白血病伴骨髓嗜酸性粒细胞增多(m4e0)、急性单核细胞白血病(m5)、急性原始单核细胞白血病(m5a)、急性单核细胞白血病成熟型(m5b)、红白血病红系/髓系(m6a)、纯红系恶性肿瘤(m6b)、急性巨核细胞白血病(m7)、与t(1；22)相关的急性巨核细胞白血病、急性嗜碱性粒细胞白血病、急性骨髓纤维化(急性脊髓发育不良伴骨髓纤维化)、唐氏综合征中的急性白血病和暂时性骨髓增生性病症、低细胞急性髓系白血病和髓系肉瘤。

32.根据权利要求28所述的方法，其中该至少一种化合物是口服施用的。

33.根据权利要求28所述的方法，其中该至少一种化合物每天施用一至四次。

技术总结
披露了具有式I的化合物和包含具有式I的化合物的药物组合物。还披露了用于使用具有式I的化合物和包含这些化合物的药物组合物治疗急性白血病的方法。

技术研发人员：塔米·拉杜瓦赫蒂,约瑟夫·P·瓦卡,塞巴斯蒂安·L·德戈斯,布拉德利·谢伯恩,坦维尔·A·汗,戴维·约翰·胡金斯,尼格尔·利弗顿
受保护的技术使用者：桥梁药品有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17