改进物质特性的免疫调节酰胺衍生物的制作方法

本发明涉及改进物质特性的免疫调节酰胺衍生物，具体而言，涉及将糖(sugar)或糖衍生物引入作为沙利度胺类化合物的来那度胺或泊马度胺中以显著提高水溶性的来那度胺或泊马度胺衍生物。

背景技术：

1、沙利度胺(thalidomide)为20世纪50年代后期至60年代为预防孕妇孕吐而销售的药物，但随着致畸形性副作用的报道，不仅是孕妇，处于育龄期的人或可能怀孕的人也被禁止复用及处理。然而，随着近来沙利度胺的多发性骨髓瘤治疗效果及其副作用机制被查明，利用沙利度胺类化合物的多发性骨髓瘤治疗剂的研究开发正在积极进行。

2、多发性骨髓瘤为浆细胞异常分化及增殖而出现的血癌，这种异常浆细胞被称为骨髓瘤细胞(myeloma cell)。骨髓瘤细胞产生肿瘤，溶骨引起疼痛，易骨折，侵入骨髓，降低白细胞、红细胞及血小板数值，增加贫血、感染及出血的风险。不仅如此，骨髓瘤细胞还会产生作为非正常免疫蛋白质的m蛋白质(m protein)，因此血液浓度变稠，导致血液高黏滞综合征或肾脏受损。主要多发在黑人、男性、65岁以上高龄人身上，韩国最近发病频率呈逐渐增加的趋势。作为这些多发性骨髓瘤的主要治疗剂，具有硼替佐米、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺，作为注射剂的硼替佐米在市场上一直保持增长趋势，口服剂由来那度胺代替了现有的沙利度胺的地位(position)，在市场上保持较高的增长势头。

3、来那度胺作为沙利度胺的新一代药物，具有更强的癌细胞死亡和免疫调节作用，比沙利度胺具有更优异的治疗效果。据悉，在现有治疗中复发或不接受治疗的情况下，当联合使用来那度胺和地塞米松进行治疗时，无病生存时间为13.4个月，整体生存时间为38个月，相当有效。据悉，至于副作用，以往在沙利度胺中出现的末梢神经病症等问题几乎消失，只是骨髓抑制副作用稍微加重，但如果给药白细胞促进因子等，就不会有大问题。

4、泊马度胺于2013年被美国食品药品监督管理局(fda)批准为复发难治性多发性骨髓瘤治疗剂，对于接受包括来那度胺和硼替佐米在内的至少2种的常规治疗者，在最终治疗结束后60天内病情仍继续发展时使用。泊马度胺直接抑制血管生成和骨髓瘤细胞生长，但这种双重效果以其在骨髓瘤中的活性为中心，而不是通过其他途径，例如肿瘤坏死因子α(tnfα)抑制。通过增强γ干扰素(ifn-γ)、白细胞介素-2(il-2)及白细胞介素-10(il-10)的表达以及抑制白细胞介素-6(il-6)的表达，泊马度胺表现出抗血管生成和抗骨髓瘤活性。

5、来那度胺和泊马度胺均由美国新基医药公司(celgene)开发成口服胶囊制剂，并以1mg至25mg的剂量产品化使用。来那度胺在韩国上市的商品名称为雷利度胺胶囊，泊马度胺的在韩国上市的商品名称为泊马度胺胶囊，它们都填充在0号胶囊中，长轴约为2.17cm，因此相当长，体积大。

6、因此，对于患者，特别是高龄患者，服用时多少回感到不便，同时胶囊和水一同服用时，在吞咽过程中可能会出现因胶囊黏在咽喉或食道而卡住的情况，此时，即使喝大量水也很难脱落，稍有不慎药物破裂时伴随痛苦，根据情况可能会引发炎症，鉴于如上所述的各种问题，试图改善口服制剂的物理性质(韩国公开专利10-2020-0013258号)。

7、然而，这种现有技术是为了改善来那度胺或泊马度胺作为口服制剂的物理性质，来那度胺或泊马度胺不溶于水，因此很难开发成注射剂，因此，如果这些治疗剂与其他治疗剂(特别是，静脉内给药治疗剂)联合给药时，与静脉内给药的其他治疗剂不同，这些治疗剂是口服给药，因此存在如下问题，即以不同方法给药，因此给药方法繁琐，并且口服给药的情况下，很难在局部以高浓度给药注射剂。

8、对此，本发明人在维持与来那度胺或泊马度胺等效以上的效果的同时，为了能够用作注射剂、滴眼剂、喷雾、贴剂等各种剂型，努力开发出物理性质改善的新型化合物，结果证实，当将糖或糖衍生物引入来那度胺或泊马度胺的邻苯二甲酰亚胺部分(moiety)中存在的氨基(n h2)时，在维持来那度胺或泊马度胺的药学功效的同时，水溶性显著增加，并且可降低因来那度胺或泊马度胺引起的致畸形性副作用，从而完成了本发明。

技术实现思路

1、发明要解决的技术问题

2、本发明的目的在于提供改进物质特性的免疫调节酰胺衍生物，其具有改进的水溶性，以便可用作注射剂或滴眼剂等。

3、用于解决技术问题的手段

4、为了实现如上所述的目的，本发明提供来那度胺或泊马度胺的邻苯二甲酰亚胺部分(moiety)上的氨基(nh2)中结合有糖(sugar)或糖衍生物的来那度胺或泊马度胺衍生物。

5、本发明的特征在于，所述糖或糖衍生物可为三碳糖、四碳糖、五碳糖或六碳糖或其衍生物。

6、本发明的特征在于，所述糖或糖衍生物可为葡萄糖(glucose)、核糖(ribose)、葡萄糖醛酸(glucuronic acid)或甘油醛(glycerin aldehyde)。

7、本发明的特征在于，所述衍生物可选自由以下式ⅲ至式xⅳ组成的组中：

8、[式ⅲ]

9、

10、[式ⅳ]

11、

12、[式ⅴ]

13、

14、[式ⅵ]

15、

16、[式ⅶ]

17、

18、[式vⅲ]

19、

20、[式ⅸ]

21、

22、[式x]

23、

24、[式xi]

25、

26、[式xⅱ]

27、

28、[式xⅲ]

29、以及

30、[式xⅳ]

31、

32、本发明的特征在于，与来那度胺或泊马度胺相比，所述衍生物的水溶性(watersolubility)可提高50％以上。

33、本发明还提供包含所述衍生物作为有效成分的用于预防或治疗癌症(cancer)的药物组合物。

34、本发明还提供预防或治疗癌症(cancer)的方法，该方法包括将所述衍生物施用于需要所述衍生物的个体的步骤。

35、本发明还提供用于预防或治疗癌症(cancer)的所述衍生物的用途。

36、本发明还提供用于制备用于预防或治疗癌症(cancer)的药物的所述衍生物的用途。

37、本发明的特征在于，所述癌症可为血癌或固体癌症。

38、本发明的特征在于，所述血癌可选自由急性白血病、慢性白血病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤组成的组中。

39、本发明还提供包含所述衍生物作为有效成分的用于预防或治疗骨髓增生异常综合征的药物组合物。

40、本发明还提供预防或治疗骨髓增生异常综合征的方法，该方法包括将所述衍生物施用于需要所述衍生物的个体的步骤。

41、本发明还提供用于预防或治疗骨髓增生异常综合征的所述衍生物的用途。

42、本发明还提供用于制备用于预防或治疗骨髓增生异常综合征的药物的所述衍生物的用途。

43、本发明还提供包含所述衍生物作为有效成分的用于预防或治疗炎症疾病的药物组合物。

44、本发明还提供预防或治疗炎症疾病的方法，该方法包括将所述衍生物施用于需要所述衍生物的个体的步骤。

45、本发明还提供用于预防或治疗炎症疾病的所述衍生物的用途。

46、本发明还提供用于制备用于预防或治疗炎症疾病的药物的所述衍生物的用途。

47、本发明的特征在于，所述炎症疾病可选自由牛皮癣、风湿性关节炎及克罗恩病组成的组中。

48、本发明还提供包含所述衍生物作为有效成分的用于预防或治疗脑疾病的药物组合物。

49、本发明还提供预防或治疗脑疾病的方法，该方法包括将所述衍生物施用于需要所述衍生物的个体的步骤。

50、本发明还提供用于预防或治疗脑疾病的所述衍生物的用途。

51、本发明还提供用于制备用于预防或治疗脑疾病的药物的所述衍生物的用途。

52、本发明的特征在于，所述脑疾病可选自由外伤性脑损伤、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、多系统萎缩症、阿尔茨海默性痴呆症、血管性痴呆症、额颞痴呆症、路易体痴呆、缺血性脑卒中、出血性脑卒中及多发性硬化症组成的组中。

53、本发明还提供包含所述衍生物作为有效成分的血管生成疾病预防或治疗用药物组合物。

54、本发明还提供预防或治疗血管生成疾病的方法，该方法包括将所述衍生物施用于需要所述衍生物的个体的步骤。

55、本发明还提供用于预防或治疗血管生成疾病的所述衍生物的用途。

56、本发明还提供用于制备用于预防或治疗血管生成疾病的药物的所述衍生物的用途。

57、本发明的特征在于，所述血管生成疾病可选自由角膜移植后血管新生、新生血管性青光眼、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、新生血管引起的角膜疾病、斑点的变性、翼状片、视网膜变性、晶体后纤维增生症、颗粒性结膜炎、血管瘤、血管纤维瘤、血管畸形、动脉硬化、血管粘连及浮肿性硬化症组成的组中。

58、本发明还提供包含所述衍生物的注射液制剂。

59、本发明还提供包含所述衍生物的滴眼液制剂。

60、发明的效果

61、根据本发明的来那度胺或泊马度胺衍生物与现有的来那度胺或泊马度胺相比具有如下优点，即，水溶性显著增加，因此可配制成注射用或滴眼用制剂，因此可以在局部给药高浓度的治疗剂，并且可以简单地与开发成其他注射用或滴眼用制剂的治疗剂联合给药。并且，与现有的来那度胺或泊马度胺相比，具有可降低致畸形性副作用的效果。