哒嗪酮或吡啶酮化合物、其制备方法和用途与流程

本公开大致涉及哒嗪酮或吡啶酮化合物、组合物、合成和使用方法，例如，用于治疗本文所述的各种疾病或病症，如癌症。

背景技术：

1、聚(adp-核糖)聚合酶(parp)是调节基本细胞过程的17种酶家族的成员。parp1抑制剂已被证明可有效治疗与因dna损伤引起的细胞应激有关的癌症。目前至少有四种已获批的parp1抑制剂，还有其他几种处于后期开发阶段。parp7(tiparp；artd14)是一种单adp-核糖基转移酶，其参与细胞过程，如缺氧反应、先天免疫和核受体调节。(rasmussen，m.等，cells 10(3)：623)。parp7抑制最近被认为是癌症治疗和改善免疫治疗的一种策略。因此，需要新的parp抑制剂，例如，用于治疗各种相关疾病或病症。

技术实现思路

1、在各种实施方式中，本公开提供了新的化合物、药物组合物及其制备方法和用途。通常，本文的化合物是parp抑制剂，特别是parp7抑制剂。本文的化合物和组合物还可用于治疗本文的各种疾病或病症，如癌症。

2、在一些实施方式中，本公开提供了通式i的化合物或其药学上可接受的盐，

3、

4、其中变量r1、r2、l1、l2、l3、x、z、环a和环b如本文所定义。在一些实施方式中，通式i化合物的特征在于具有通式i的子通式，例如本文所定义的通式i-1、i-2、i-a、i-b、i-a-a、i-a-1、i-a-2、i-a-3、i-a-1-a、i-b-1、i-b-2、i-b-3、i-b-1-e1、i-b-1-e2、i-b-1-e1-a、i-b-1-e2-a、i-b-2-e1、i-b-2-e2、i-b-3-e1、i-b-3-e2、i-c-1、i-c-1-a、i-c-1-a1、i-c-1-a2、i-c-2、i-c-3、i-c-1-e1、i-c-1-e2、i-c-1-e3、i-c-1-e4、i-c-2-e1、i-c-2-e2、i-c-2-e3、i-c-2-e4、i-c-3-e1、i-c-3-e2、i-c-3-e3、i-c-3-e4、i-d-1、i-d-2、i-d-3、i-d-1-a、i-d-2-a、i-d-3-a、i-d-1-b、i-d-2-b、i-d-3-b或i-d-1-c。在一些实施方式中，本公开还提供了根据本文表a中公开的任何化合物的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，本公开还提供了选自化合物编号1-353的化合物或其药学上可接受的盐。

5、本公开的某些实施方式涉及药物组合物，其包含一种或多种本公开的化合物(例如，通式i的化合物(例如，通式i-1、i-2、i-a、i-b、i-a-a、i-a-1、i-a-2、i-a-3、i-a-1-a、i-b-1、i-b-2、i-b-3、i-b-1-e1、i-b-1-e2、i-b-1-e1-a、i-b-1-e2-a、i-b-2-e1、i-b-2-e2、i-b-3-e1、i-b-3-e2、i-c-1、i-c-1-a、i-c-1-a1、i-c-1-a2、i-c-2、i-c-3、i-c-1-e1、i-c-1-e2、i-c-1-e3、i-c-1-e4、i-c-2-e1、i-c-2-e2、i-c-2-e3、i-c-2-e4、i-c-3-e1、i-c-3-e2、i-c-3-e3、i-c-3-e4、i-d-1、i-d-2、i-d-3、i-d-1-a、i-d-2-a、i-d-3-a、i-d-1-b、i-d-2-b、i-d-3-b或i-d-1-c)，化合物编号1-353中的任一种，本文表a中公开的任何化合物或其药学上可接受的盐)和任选的药学上可接受的赋形剂。本文所述的药物组合物可以配制用于多种施用途径，例如口服施用、肠胃外施用或吸入等。

6、某些实施方式涉及治疗与parp、特别是parp7相关的疾病或病症的方法。在一些实施方式中，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如，通式i的化合物(例如，通式i-1、i-2、i-a、i-b、i-a-a、i-a-1、i-a-2、i-a-3、i-a-1-a、i-b-1、i-b-2、i-b-3、i-b-1-e1、i-b-1-e2、i-b-1-e1-a、i-b-1-e2-a、i-b-2-e1、i-b-2-e2、i-b-3-e1、i-b-3-e2、i-c-1、i-c-1-a、i-c-1-a1、i-c-1-a2、i-c-2、i-c-3、i-c-1-e1、i-c-1-e2、i-c-1-e3、i-c-1-e4、i-c-2-e1、i-c-2-e2、i-c-2-e3、i-c-2-e4、i-c-3-e1、i-c-3-e2、i-c-3-e3、i-c-3-e4、i-d-1、i-d-2、i-d-3、i-d-1-a、i-d-2-a、i-d-3-a、i-d-1-b、i-d-2-b、i-d-3-b或i-d-1-c)，化合物编号1-353中的任一种，本文表a中公开的任何化合物或其药学上可接受的盐)或治疗有效量的本文所述的药物组合物。适合用该方法治疗的与parp7相关的疾病或病症包括本文所述的那些。

7、在一些实施方式中，提供了治疗癌症的方法。在一些实施方式中，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如，通式i的化合物(例如，通式i-1、i-2、i-a、i-b、i-a-a、i-a-1、i-a-2、i-a-3、i-a-1-a、i-b-1、i-b-2、i-b-3、i-b-1-e1、i-b-1-e2、i-b-1-e1-a、i-b-1-e2-a、i-b-2-e1、i-b-2-e2、i-b-3-e1、i-b-3-e2、i-c-1、i-c-1-a、i-c-1-a1、i-c-1-a2、i-c-2、i-c-3、i-c-1-e1、i-c-1-e2、i-c-1-e3、i-c-1-e4、i-c-2-e1、i-c-2-e2、i-c-2-e3、i-c-2-e4、i-c-3-e1、i-c-3-e2、i-c-3-e3、i-c-3-e4、i-d-1、i-d-2、i-d-3、i-d-1-a、i-d-2-a、i-d-3-a、i-d-1-b、i-d-2-b、i-d-3-b或i-d-1-c)，化合物编号1-353中的任一种，本文表a中公开的任何化合物或其药学上可接受的盐)或治疗有效量的本文所述的药物组合物。在一些实施方式中，所述癌症可以是乳腺癌、中枢神经系统癌症、子宫内膜癌、肾癌、大肠癌、肺癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌(上呼吸消化癌)、尿路癌或结肠癌。在一些实施方式中，所述癌症与异常的parp7表达和/或活性相关。

8、本文方法中的施用不限于任何特定的施用途径。例如，在一些实施方式中，施用可以是口服、经鼻、透皮、肺部、吸入、含服、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外的。

9、本公开的化合物可被用作单一疗法或联合疗法。在一些实施方式中，联合疗法包括向受试者施用靶向治疗剂、化疗剂、治疗性抗体、放射、细胞疗法和/或免疫疗法。在一些实施方式中，联合疗法包括向受试者施用免疫疗法，例如抗pd-1、抗pdl-1抗体、抗ctla-4和/或抗4-1bb抗体。

10、应当理解，前面的概述和下面的详细描述都仅是示例性和解释性的，而不是对本发明的限制。