胆红素的合成方法与流程

本发明涉及胆红素的新型合成方法。

背景技术：

1、胆红素是胆汁的成分之一，主要由体内的血红蛋白产生。胆红素是由血红素(heme)形成的淡黄色最终代谢物，尽管有许多亲水性基团，但由于分子内氢键，它是极其疏水的。

2、胆红素被认为是不期望的物质，因为当血液水平高时，它引起黄疸。然而，在最近发表的一项研究中，发现胆红素的血液浓度略高显著降低患心血管疾病或癌症的可能性。此外，胆红素的组织保护作用通过动物实验得到证实，因为它具有去除不同的活性氧和控制与炎症相关的免疫细胞的功能。

3、虽然胆红素是工业上有用的物质，但它是通过从动物中提取获得的，从未成功合成过。当从动物中提取胆红素时，很难大量获得胆红素，同时导致高生产成本。此外，由于从动物中提取的胆红素是三种位置异构体的混合物，为了用作药物，它应该经历额外的分离和纯化过程。迫切需要开发一种能够化学生产胆红素的方法。

技术实现思路

1、发明要解决的问题

2、本发明的目的是提供一种胆红素的合成方法。

3、用于解决问题的方案

4、1.一种胆红素的合成方法，其包括通过将由下式1所示的化合物与由下式2所示的化合物偶联来制备由下式3所示的化合物：

5、[式1]

6、

7、[式2]

8、

9、[式3]

10、

11、(其中，在式1、2和3中，r1和r2各自独立地为氢、具有1至12个碳原子的烷基、具有6至20个碳原子的芳基、具有2至20个碳原子的杂芳基、具有7至20个碳原子的芳基烷基或具有3至20个碳原子的杂芳基烷基；r3为乙烯基或乙酰基，或被羟基、氨基甲酸酯、硒化物或硫化物取代的乙基；r4是氢或氮保护基团；r5为氢、甲苯磺酰基或甲磺酰基)。

12、2.根据上述1所述的方法，其进一步包括使由式3所示的化合物与聚乙二醇(peg)反应。

13、3.根据上述1所述的方法，其中由式1所示的化合物与聚乙二醇(peg)反应，然后与由式2所示的化合物偶联。

14、4.根据上述1所述的方法，其进一步包括将由下式7所示的化合物二聚以制备由式1所示的化合物：

15、[式7]

16、

17、(其中，r1与式1中的r1相同，x为具有8至20个碳原子的芳基烷基酯基、-ch2oh、-cooh、卤素原子或氢)。

18、5.根据上述1所述的方法，其进一步包括使由下式9所示的化合物氧化以制备由式2所示的化合物：

19、[式9]

20、

21、(其中，r4与式2中的r4相同)。

22、6.根据上述1所述的方法，其进一步包括使由下式10所示的化合物中的乙酰基还原以制备由式2所示的化合物：

23、[式10]

24、

25、(其中，r4与式2中的r4相同)。

26、7.根据上述1所述的方法，其进一步包括将由下式11所示的化合物中的羟基脱水以制备由式2所示的化合物：

27、[式11]

28、

29、(其中，r4与式2中的r4相同)。

30、8.根据上述1所述的方法，其进一步包括通过环化和卤素除去来处理由式12所示的化合物以制备由式2所示的化合物：

31、[式12]

32、

33、(其中，r4与式2中的r4相同)。

34、9.根据上述1所述的方法，其进一步包括使由下式13所示的化合物氧化和氨基甲酸酯化以制备由式2所示的化合物：

35、[式13]

36、

37、(其中，r为具有1至12个碳原子的烷基，和r4与式2中的r4相同)。

38、10.根据上述1所述的方法，其进一步包括使由下式14所示的化合物环化以制备由式2所示的化合物：

39、[式14]

40、

41、(其中，y为硒化物，r4与式2中的r4相同)。

42、11.根据上述1所述的方法，其进一步包括使由下式15所示的化合物氧化以制备由式2所示的化合物：

43、[式15]

44、

45、(其中，z为硫化物，r4和r5与式2中的r4和r5相同)。

46、12.根据上述1所述的方法，其进一步包括由式3所示的化合物制备胆红素。

47、13.根据上述1所述的方法，其中化合物的制备步骤在碱的存在下进行，所述碱选自由以下组成的组：哌啶、n-甲基哌啶、n-乙基哌啶、2,6-二甲基哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶、3-甲基哌啶、3-乙基哌啶、1-甲基-4-(甲氨基)哌啶、4-氨基哌啶、吡咯烷、2-吡咯烷甲酰胺、吡咯烷-3-醇、哌嗪、2,6-二甲基哌嗪、1-苄基哌嗪、1-异丙基哌嗪、2-乙基哌嗪、吗啉、4-甲基吗啉、2,6-二甲基吗啉、乙基吗啉、氮杂环庚烷、2-甲基氮杂环庚烷、4-甲基氮杂环庚烷、2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷、1,2,2-三甲基氮杂环庚烷、1,2-二甲基氮杂环庚烷、2,7-二甲基氮杂环庚烷、甲基氮杂环庚烷-4-羧酸酯、氮杂环辛烷、2-甲基氮杂环辛烷、1,2-二甲基氮杂环辛烷、1,2,2-三甲基氮杂环辛烷、甲基氮杂环辛烷-2-羧酸酯、1-甲基氮杂环辛烷和2(2-甲基苯基)氮杂环辛烷。

48、14.根据上述1所述的方法，其中化合物的制备步骤在选自由水、醇、醚、酮、脂肪烃、芳香烃、卤代烃、醇化物(alkoxies)、腈和酰胺组成的组中的溶剂的存在下进行。

49、15.根据上述1所述的方法，其中化合物的制备步骤在-20至200℃下进行。

50、16.根据上述1所述的方法，其中化合物的制备步骤进行0.5至120小时。

51、17.根据上述13所述的方法，其中以基于1摩尔由式1所示的化合物为2至20摩尔的量加入碱。

52、发明的效果

53、本发明的胆红素的合成方法可以在温和的条件下经济地进行。

54、本发明的胆红素的合成方法产率高，适合批量生产。

技术特征：

1.一种胆红素的合成方法，其包括通过将由下式1所示的化合物与由下式2所示的化合物偶联来制备由下式3所示的化合物：

2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括使由所述式3所示的化合物与聚乙二醇(peg)反应。

3.根据权利要求1所述的方法，其中由所述式1所示的化合物与聚乙二醇(peg)反应，然后与由所述式2所示的化合物偶联。

4.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括将由下式7所示的化合物二聚以制备由所述式1所示的化合物：

5.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括使由下式9所示的化合物氧化以制备由所述式2所示的化合物：

6.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括使由下式10所示的化合物中的乙酰基还原以制备由所述式2所示的化合物：

7.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括将由下式11所示的化合物中的羟基脱水以制备由所述式2所示的化合物：

8.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括通过环化和卤素除去来处理由式12所示的化合物以制备由所述式2所示的化合物：

9.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括使由下式13所示的化合物氧化和氨基甲酸酯化以制备由所述式2所示的化合物：

10.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括使由下式14所示的化合物环化以制备由所述式2所示的化合物：

11.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括使由下式15所示的化合物氧化以制备由所述式2所示的化合物：

12.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括由所述式3所示的化合物制备胆红素。

13.根据权利要求1所述的方法，其中化合物的制备步骤在碱的存在下进行，所述碱选自由以下组成的组：哌啶、n-甲基哌啶、n-乙基哌啶、2,6-二甲基哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶、3-甲基哌啶、3-乙基哌啶、1-甲基-4-(甲氨基)哌啶、4-氨基哌啶、吡咯烷、2-吡咯烷甲酰胺、吡咯烷-3-醇、哌嗪、2,6-二甲基哌嗪、1-苄基哌嗪、1-异丙基哌嗪、2-乙基哌嗪、吗啉、4-甲基吗啉、2,6-二甲基吗啉、乙基吗啉、氮杂环庚烷、2-甲基氮杂环庚烷、4-甲基氮杂环庚烷、2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷、1,2,2-三甲基氮杂环庚烷、1,2-二甲基氮杂环庚烷、2,7-二甲基氮杂环庚烷、甲基氮杂环庚烷-4-羧酸酯、氮杂环辛烷、2-甲基氮杂环辛烷、1,2-二甲基氮杂环辛烷、1,2,2-三甲基氮杂环辛烷、甲基氮杂环辛烷-2-羧酸酯、1-甲基氮杂环辛烷和2(2-甲基苯基)氮杂环辛烷。

14.根据权利要求1所述的方法，其中化合物的制备步骤在选自由水、醇、醚、酮、脂肪烃、芳香烃、卤代烃、醇化物、腈和酰胺组成的组中的溶剂的存在下进行。

15.根据权利要求1所述的方法，其中化合物的制备步骤在-20至200℃下进行。

16.根据权利要求1所述的方法，其中化合物的制备步骤进行0.5至120小时。

17.根据权利要求13所述的方法，其中以基于1摩尔由所述式1所示的化合物为2至20摩尔的量加入所述碱。

技术总结
本发明涉及胆红素的合成方法，更具体地涉及首次化学合成可有效地在医药品等中使用的胆红素和聚乙二醇化胆红素的方法，其包括将由化学式1所示的化合物与由化学式2所示的化合物偶联来制备由化学式3所示的化合物的步骤。

技术研发人员：金明立,马相镐,朴璂洙,全熙求,金多恩
受保护的技术使用者：株式会社毕丽斯
技术研发日：
技术公布日：2024/4/7