新型化合物及其应用的制作方法

本发明涉及抗生素化合物、包含其的药物组合物，以及这些化合物的用途和用于治疗细菌感染的组合物。本发明还涉及本发明的所述化合物的制造方法。

背景技术：

1、世界各地的抗生素耐药性正在上升至危险的高水平，威胁着我们有效地治疗和预防不断增加的感染范围的能力。因此，需要开发可能在现有的抗生素失效的情况下表现出活性的新型抗生素化合物。

2、虽然所有类型的细菌(革兰氏阴性和革兰氏阳性)都被认为产生了一定程度的抗生素耐药性，但某些细菌物种比其他细菌与抗生素耐药性更相关，例如金黄色葡萄球菌(s.aureus)、肺炎克雷伯菌(k.pneumoniae)、鲍曼不动杆菌(a.baumannii)和大肠杆菌(e.coli)。因此，可能特别需要针对这些细菌中的一种以上具有活性的新型抗生素化合物。

3、近来开发的新型抗生素化合物为fabi抑制剂。这些化合物抑制来自ii型细菌脂肪酸生物合成途径(fas-ii)的nadh依赖性烯酰还原酶(fabi)，从而提供了在现有的抗生素失效的情况下治疗细菌感染的另一种方法。有利地，此fabi作用方式预计不会对现有的抗生素表现出任何交叉耐药性。然而，虽然已知的fabi抑制剂化合物可能针对一些细菌物种极为有效，但是所述化合物可能针对诸如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌等其他物种不具有活性或活性不足，特别是革兰氏阴性细菌物种大肠杆菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌。例如，wo 2020/099341 a1公开了有效地治疗淋病奈瑟菌(n.gonorrhoeae)细菌感染的fabi抑制剂。尚不确定这些化合物是否还可以用于治疗大肠杆菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌导致的感染。这可能是由于穿透这些革兰氏阴性细菌的外膜和内膜的挑战，此挑战可进一步由外流加剧。因此，仍需要可以针对革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌表现出抗生素活性(特别是在现有的抗生素失效的情况下)的化合物及包含其的药物组合物，特别是针对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌中的一种或多种，更特别为大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌。此外，优选的是，此化合物表现出良好的肺暴露量并且不引起对现有的抗生素的交叉耐药性，并且有利的是，此化合物表现出低/可接受的副作用率。

4、本发明的目标是解决上述的这些需求中的一个或多个。本发明的进一步的目标和问题可以从随后对本发明的描述中变得显而易见。

技术实现思路

1、令人惊讶地，本发明人已发现可以通过本发明的化合物、药物组合物、其治疗用途及合成方法来实现本发明的一个目标。本发明包括如所附权利要求1中阐明的化合物、药学上可接受的盐、前药和/或溶剂化物。优选实施方式在随后的权利要求2至12中阐明。

2、本发明还提供了这些化合物用于药物的用途。还提供了包含本发明的化合物的药物组合物。这些在所附权利要求13中阐明。

3、本发明的再另一个方面涉及提供本文所述的化合物用于治疗方法的用途，其中，优选地，治疗方法是治疗细菌感染的方法，其中，优选地，细菌感染与选自由金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌组成的组中的一种或多种细菌有关，并且最优选地，其中，细菌感染与鲍曼不动杆菌有关，优选为肺炎，并且最优选为医院内肺炎。因此，本发明还提供了治疗有需要的患者的细菌感染的方法，所述方法包括向患者施用本文所述的化合物。优选地，所述细菌感染与选自由金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌组成的组中的一种或多种细菌有关，并且最优选地，其中，细菌感染与鲍曼不动杆菌有关。感染优选为肺炎，并且最优选为医院内肺炎。

4、本发明还提供了制造本发明的化合物的方法，例如在所附权利要求15中阐明。

技术特征：

1.式(i)的化合物

2.如权利要求1的实施方式(a)所述的化合物，其中，所述化合物是式(ia)的化合物

3.如权利要求1的实施方式(b)或权利要求2所述的化合物，其中，所述带有r9的手性碳原子位于杂环平面下方，从而所述化合物由通式(ib)表征

4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，选择r11和r12，使得与r11和r12连接的氮表现出6.0至8.5的pka，优选6.2至7.5，更优选6.4至7.0。

5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，q1是o，r0是ch3和/或r14是ch3。

6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，r3a是h，r3b是h，r3c是h，和/或r2选自由h、f、cl、br、i和nr5r6组成的组。

7.如权利要求1的实施方式(a)或权利要求2至6中任一项所述的化合物，其中，r9选自由h、f、oh、cn、ch2-oh或甲基组成的组。

8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中，r11和r12独立地选自h、甲基、乙基、2-羟乙基、2-氨乙基，或者r11和r12与相邻的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷基团、吡咯烷基团、哌啶基团、吗啉基团和哌嗪基团的杂环，其中，这些杂环中的每一个可以被选自f、oh、nh2和甲基的基团取代，或被可以位于偕位或不同位置的2个甲基取代。

9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中，y是ch2。

10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中，y是nh。

11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中，

12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组：

13.一种药学组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的化合物。

14.如前述权利要求中任一项所述的化合物或组合物，其用于治疗方法中，其中，优选地，所述治疗方法是治疗细菌感染的方法，并且其中，优选地，所述细菌感染与选自由金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌组成的组中的一种或多种细菌有关，并且最优选地，其中，所述细菌感染与鲍曼不动杆菌有关，优选为肺炎，并且最优选为医院内肺炎。

15.如权利要求1至12中任一项所述的化合物的生产方法，其中，所述方法选自包括将式m1或m1’的前体化合物与式m2b的胺化合物偶联的步骤的第一变体

技术总结
本发明提供了通式(I)的化合物或其药学上可接受的前药、盐和/或溶剂化物，其中，LHS是式(II)的化合物。并且其中，星号(*)表示连接点；这些化合物表现出针对革兰氏阴性和革兰氏阳性菌，特别是金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌的抗菌活性。还提供了包含这些化合物的药物组合物、其治疗用途及其制造方法。

技术研发人员：V·格鲁斯,T·芬尼,H·保尔斯,J·贝尔曼,J·布拉沃
受保护的技术使用者：德彪药业国际股份公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17