使用抗CGRP抗体治疗丛集性头痛的制作方法

本发明涉及使用特异性结合人降钙素基因相关肽(下文称为“cgrp”)的抗体及其片段(包括fab片段)来治疗头痛障碍(例如丛集性头痛)的方法。本发明还涉及使用特异性结合人降钙素基因相关肽(下文称为“cgrp”)的抗体及其片段(包括fab片段)来立即治疗头痛(例如丛集性头痛)。相关技术的描述降钙素基因相关肽(cgrp)产生为长度为37个氨基酸的多功能神经肽。cgrp的两种形式，即cgrp-α和cgrp-β形式，存在于人中并且具有相似的活性。cgrp-α和cgrp-β在人中具有三个氨基酸的不同，并且源自不同的基因。cgrp从许多组织(如三叉神经)释放，这些组织在激活后释放脑膜内神经肽，介导特征在于血管扩张、血管渗漏和肥大细胞降解的神经性炎症。durham,p.l.,new eng.j.med.[新英格兰医学杂志],350(11):1073-75(2004)。cgrp的生物学效应是通过cgrp受体(cgrp-r)介导的，该受体由七个跨膜组分以及受体相关膜蛋白(ramp)组成。cgrp-r还需要受体组分蛋白(rcp)的活性，这对于通过g蛋白与腺苷酸环化酶的有效偶联以及camp的产生至关重要。doods,h.,curr.op.invest.drugs[研究药物当前观点],2(9):1261-68(2001)。偏头痛是神经血管障碍，影响美国大约10％的成年人口，并且通常伴有剧烈的头痛。cgrp被认为在偏头痛的进展中起着重要作用。实际上，几家公司，即安进公司(amgen)、礼来公司(eli lilly)、梯瓦公司(teva)和阿尔德生物制药公司(alderbiopharmaceuticals)(最近被灵北公司(lundbeck a/s)收购)已经开发了用于在治疗或预防偏头痛中使用的抗cgrp和抗cgrp-r抗体。本受让人先前已经提交了有关抗cgrp抗体及其用途的专利申请，包括公开的2012年5月21日提交的名称为“anti-cgrp compositions anduse thereof[抗cgrp组合物及其用途]”的pct申请wo/2012/162243，公开的2012年5月21日提交的名称为“use of anti-cgrp antibodies and antibody fragments to prevent orinhibit photophobia or light aversion in subjects in need thereof,especiallymigraine sufferers[抗cgrp抗体和抗体片段预防或抑制有需要的受试者的畏光或轻度厌恶，特别是偏头痛患者的用途]”的pct申请wo/2012/162257，公开的2012年5月21日提交的名称为“use of anti-cgrp or anti-cgrp-r antibodies or antibody fragments totreat or prevent chronic and acute forms of diarrhea[抗cgrp或抗cgrp-r抗体或抗体片段治疗或预防慢性和急性腹泻的用途]”的pct申请wo/2012/162253，以及公开的2014年7月3日提交的名称为“regulation of glucose metabolism using anti-cgrpantibodies[抗cgrp抗体对葡萄糖代谢的调节]”的pct申请wo/2015/003122，所有这些申请均通过引用以其全文并入。丛集性头痛(例如慢性或发作性丛集性头痛)是一种罕见但致残的原发性头痛障碍，其特征在于剧烈的单侧头痛发作，常伴有自主神经症状，例如流泪、结膜充血和鼻塞(international headache society international classification of headachedisorders[国际头痛协会国际头痛障碍分类第三版][his ichd-3])。丛集性头痛的诊断由ichd-3明确识别和定义。丛集性头痛的社会影响是相当大的，并且与相当大的直接和间接经济后果有关。丛集性头痛的患病率为0.1％，其中男性的平均发病率是女性的2至6倍。然而，由于女性丛集性头痛的误诊，与男性相比，该比率可能更低。根据荟萃分析，丛集性头痛的终生患病率显示，平均患病率为124/100,000，其中发作型的患病率是慢性型的6倍。丛集性头痛的几乎每个临床方面都存在大量未满足的需求，特别是与疾病的严重程度、诊断挑战和可用的治疗方案有关的临床方面。大多数经历丛集性头痛发作的患者将他们的疼痛强度评为接近或处于可以想象的最严重的疼痛(使用10cm视觉模拟量表[vas])。丛集性头痛的药理学手段由急性/顿挫疗法、过渡性疗法和预防性治疗组成。急性治疗的第一线是皮下施用舒马曲坦并吸入100％氧气。过渡性疗法通常用于缓解患者，直到预防剂被充分滴定，并由口服类固醇或枕大神经(gon)阻滞组成。目前可用的预防性药物治疗是非特异性的、不充分的，并且受到副作用的阻碍。预防性治疗旨在降低发作频率，维拉帕米是首选，但只有50％至80％的丛集性头痛患者为应答者；并且由于许多患者需要高剂量，因此其使用受到副作用的阻碍。其他预防性治疗由于其副作用概况、证据不足和成本高而吸引力不大。在临床上，结合了几种类型的治疗，以努力为患者提供缓解并改善生活质量。降钙素基因相关肽(cgrp)的血浆或血清水平升高与疼痛综合征如偏头痛和丛集性头痛有关。与偏头痛患者和健康对照相比，丛集性头痛患者的cgrp水平更高。与偏头痛一样，cgrp水平在发作期间会发生变化。

背景技术：

技术实现思路

1、在一方面，本披露提供了一种用于在需要立即缓解症状的患者中治疗发作性或慢性丛集性头痛或用于在需要立即预防性治疗的患者中预防丛集性头痛的方法，该方法包括向有需要的患者静脉内施用400mg的抗cgrp抗体，该抗cgrp抗体包含分别为seq id no:224、seq id no:226和seq id no:228的轻链cdr 1、2和3多肽序列以及分别为seq id no:204、seq id no:206和残基gdi(参见第2页，表a，第11项)的重链cdr 1、2和3多肽序列。根据一个实施例，抗体可以是人igg1型。

2、在一些方面，所述患者在施用时可表现出至少一种丛集性头痛症状。

3、在一些方面，所述患者可能患有头部疼痛。

4、在一些方面，疼痛可包括以下症状中的一种或多种：偏头痛样恶心和先兆。丛集性头痛发作期间的常见体征和症状包括：单眼内、眼后或眼周疼痛、单侧疼痛、不安、流泪或过度流泪、眼睛发红(例如疼痛患侧眼睛发红)、鼻塞或流鼻涕(例如仅患侧)、前额或面部出汗(例如患侧)、皮肤苍白(面色苍白)或潮红、眼睛周围肿胀(例如患侧)、眼睑下垂(例如患侧)

5、在一些方面，在所述施用后，例如在施用后第一天内、在施用后12小时内、在施用后6小时内、在施用后5小时内、在施用后4小时内、在施用后3小时内、在施用后2小时内、或在施用后1小时内、在施用后30分钟内、或例如在施用后1-6小时之间，可以使一种或多种所述体征或症状缓和。

6、在一些方面，在所述施用后，例如在施用后第一天内、在施用后12小时内、在施用后6小时内、在施用后5小时内、在施用后4小时内、在施用后3小时内、在施用后2小时内、或在施用后1小时内、在施用后30分钟内、或例如在施用后1-6小时之间，所述患者可能不再丛集性头痛。

7、在一些方面，所述抗cgrp抗体可包含分别由seq id no:234、seq id no:236和seqid no:238编码的轻链cdr 1、2和3多肽序列和分别由seq id no:214、seq id no:216和残基ggggacatc(参见第2页，表a，第12项)编码的重链cdr 1、2和3多肽序列。

8、在一些方面，所述抗cgrp抗体可以包含seq id no:222的可变轻链多肽。

9、在一些方面，所述抗cgrp抗体可以包含由seq id no:232编码的可变轻链多肽。

10、在一些方面，所述抗cgrp抗体可以包含seq id no:202的可变重链多肽。

11、在一些方面，所述抗cgrp抗体可以包含由seq id no:212编码的可变重链多肽。

12、在一些方面，所述抗cgrp抗体可以包含seq id no:222的可变轻链多肽和seq idno:202的可变重链多肽。

13、在一些方面，所述抗cgrp抗体可以包含由seq id no:232编码的可变轻链多肽和由seq id no:212编码的可变重链多肽。

14、在一些方面，所述抗cgrp抗体可以包含seq id no:221的轻链多肽。

15、在一些方面，所述抗cgrp抗体可以包含由seq id no:231编码的轻链多肽。

16、在一些方面，所述抗cgrp抗体可以包含seq id no:201或seq id no:566的重链多肽。

17、在一些方面，所述抗cgrp抗体可以包含由seq id no:211或seq id no:567编码的重链多肽。

18、在一些方面，所述抗cgrp抗体可以包含seq id no:221的轻链多肽和seq id no:201或seq id no:566的重链多肽。

19、在一些方面，所述抗cgrp抗体可以包含由seq id no:231编码的轻链多肽和由seqid no:211或seq id no:567编码的重链多肽。

20、在一些方面，所述静脉内施用可以在大约30分钟至60分钟的时间段内进行输注。

21、在一些方面，在施用后，例如在施用后第一天内、在施用后12小时内、在施用后6小时内、在施用后5小时内、在施用后4小时内、在施用后3小时内、在施用后2小时内、或在施用后1小时内、在施用后30分钟内、或例如在施用后1-6小时之间，丛集性头痛症状可以立即减轻或可以立即消失。

22、在一些方面，所述患者在输注完成后2小时可以无症状。

23、在一些方面，所述方法可以进一步包括每10-14周，优选每11-13周，更优选每12周静脉内施用400mg所述抗cgrp抗体。

24、在一些方面，所述方法可以进一步包括每10-14周，优选每11-13周，更优选每12周静脉内施用400mg所述抗cgrp抗体。

25、在一些方面，所述抗cgrp抗体可以包含在配制品中，该配制品包含组氨酸(l-组氨酸)、山梨糖醇、聚山梨醇酯80和水或由其组成。

26、在一些方面，所述配制品每1ml体积可以包含以下或由以下组成：100mg抗cgrp抗体、3.1mg l-组氨酸、40.5mg山梨糖醇和0.15mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值+/-10％以内的每一成分的量，并且具有5.8或在所述值的+/-10％以内的ph。

27、在一些方面，所述配制品每1ml体积可以包含以下或由以下组成：100mg抗cgrp抗体、3.1mg l-组氨酸、40.5mg山梨糖醇和0.15mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值+/-5％以内的每一成分的量，并且/或者具有5.8或在所述值的+/-5％以内的ph。

28、在一些方面，所述配制品每1ml体积可以包含以下或由以下组成：100mg抗cgrp抗体、3.1mg l-组氨酸、40.5mg山梨糖醇和0.15mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值+/-1％以内的每一成分的量，并且/或者具有5.8或在所述值的+/-1％以内的ph。

29、在一些方面，所述配制品每1ml体积可以包含以下或由以下组成：100mg抗cgrp抗体、3.1mg l-组氨酸、40.5mg山梨糖醇和0.15mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值+/-0.5％以内的每一成分的量，并且/或者具有5.8或在所述值的+/-0.5％以内的ph。

30、在一些方面，所述配制品每1ml体积可以包含以下或由以下组成：100mg抗cgrp抗体、3.1mg l-组氨酸、40.5mg山梨糖醇和0.15mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值+/-0.1％以内的每一成分的量，并且/或者具有5.8或在所述值的+/-0.1％以内的ph。

31、在一些方面，在所述配制品中的所述l-组氨酸包含l-组氨酸和l-组氨酸一水合物的混合物。在所述配制品中的所述3.1mg组氨酸可以包含l-组氨酸(1mg)和l-组氨酸一水合物(2.8mg)的混合物，该混合物在最终配制品中总计为3.1mg的l-组氨酸游离碱。

32、在一些方面，所述配制品可以包含在100mg/ml单剂量小瓶中，其中每ml含有100mg抗cgrp抗体、l-组氨酸(1mg)、l-组氨酸盐酸盐一水合物(2.8mg)、聚山梨醇酯80(0.15mg)、山梨糖醇(40.5mg)以及注射用水(usp)，ph为5.8。

33、在一些方面，所述配制品可以包含在300mg/ml单剂量小瓶中，其中每ml含有300mg抗cgrp抗体、l-组氨酸(1mg)、l-组氨酸盐酸盐一水合物(2.8mg)、聚山梨醇酯80(0.15mg)、山梨糖醇(40.5mg)以及注射用水(usp)，ph为5.8。

34、在一些方面，患者可以正在接受或已经接受额外的偏头痛或头痛药物。

35、在一些方面，在施用抗cgrp抗体之前、同时或之后，患者可以接受额外的偏头痛或头痛药物。

36、在一些方面，在所述抗cgrp抗体施用前后一段时间内，例如在所述抗cgrp抗体施用前后15分钟内、30分钟内、1小时内、2小时内、3小时内、4小时内、5小时内或6小时内，患者可以接受额外的偏头痛或头痛药物。

37、在一些方面，所述额外的偏头痛药物可包含急性和/或慢性偏头痛药物。

38、在一些方面，所述额外的偏头痛或头痛药物可包含曲坦类、镇痛药(例如非阿片类或阿片类/麻醉药)、醋氨酚、nsaid、组合药物(如或excedrin)、止吐药、麦角胺或麦角衍生物。

39、在一些方面，所述额外的偏头痛或头痛药物可以包含非阿片类镇痛药，例如对乙酰氨基酚(醋氨酚)、乙酰水杨酸(阿司匹林)、另一种nsaid或另一种非阿片类镇痛药；所述曲坦类包含使用舒马曲坦、佐米曲坦、纳拉曲坦、利扎曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦或夫罗曲坦中的一种或多种；所述阿片类包含使用羟考酮、曲马多、布托啡诺、吗啡、可待因和氢可酮中的一种或多种；所述组合药物包含具有镇痛作用的两种药物(例如对乙酰氨基酚和可待因)、镇痛药和辅助剂(例如对乙酰氨基酚和咖啡因)并且/或者所述组合镇痛药包含至少一种阿片类(例如曲马多、布托啡诺、吗啡、可待因、氢可酮或其任何组合)、巴比妥盐(例如布他比妥)、和/或咖啡因，并且/或者所述组合镇痛药包含乙酰水杨酸(阿司匹林)、对乙酰氨基酚和咖啡因(excedrin)。

40、在一些方面，所述偏头痛或头痛可以选自下组，该组包括：急性偏头痛或头痛、先兆性偏头痛或无先兆性偏头痛、慢性偏头痛、发作性偏头痛、慢性/发作性偏头痛、偏瘫型偏头痛、丛集性头痛、神经性偏头痛、慢性头痛、紧张性头痛、一般性头痛、头或颈部潜在结构问题导致的头痛、窦性头痛(例如像鼻窦炎相关头痛)以及过敏引起的头痛或偏头痛。

41、在一些方面，所述抗cgrp抗体可以在巴斯德毕赤酵母中表达或通过在巴斯德毕赤酵母中表达获得。

42、在一些方面，所述抗cgrp抗体可以在cho细胞中表达或通过在cho细胞中表达获得。

43、在一些方面，可以每三个月向所述患者施用400mg所述抗cgrp抗体。

44、在一些方面，所述治疗方法可以导致丛集性头痛症状的立即缓解。

45、在一些方面，所述治疗方法可以导致丛集性头痛的立即预防性治疗。

46、本披露进一步提供了立即治疗丛集性头痛(例如慢性或发作性头痛)的方法，这些方法包括向有需要的患者施用有效量的至少一种抗cgrp抗体或抗体片段或抗cgrp-r抗体或抗体片段或包含如本文所披露的所述抗体或抗体片段的一种或多种配制品。

47、在一些方面，可以在所述患者丛集性头痛时施用所述抗体。

48、在一些方面，所述抗体施用可以在所述丛集性头痛发作的1-6小时内开始。在一些方面，所述丛集性头痛可以包含发作性丛集性头痛或慢性丛集性头痛。在一些方面，所述抗cgrp抗体或其抗体片段ab6或fab片段，具有分别为seq id no:224、seq id no:226和seqid no:228的轻链cdr 1、2和3多肽序列，和为seq id no:204、seq id no:206和残基gdi(参见第2页，表a，第11项)的重链cdr 1、2和3多肽序列；或具有分别由seq id no:234、seq idno:236和seq id no:238编码的轻链cdr 1、2和3多肽序列和分别由seq id no:214、seq idno:216和残基ggggacatc(参见第2页，表a，第12项)编码的重链cdr 1、2和3多肽序列。根据实施例，抗体可以是人igg1型。在一些方面，所述抗cgrp抗体可以包含seq id no:222的可变轻链多肽和seq id no:202的可变重链多肽。所述抗cgrp抗体可以包含由seq id no:232编码的可变轻链多肽和由seq id no:212编码的可变重链多肽。所述抗cgrp抗体可以包含seq id no:221的轻链多肽和seq id no:201或seq id no:566的重链多肽。在一些方面，所述抗cgrp抗体可以包含由seq id no:231编码的轻链多肽和由seq id no:211或seq idno:567编码的重链多肽。在一些方面，所述抗cgrp抗体可以包含从重组细胞分离的抗体表达产物，这些重组细胞表达编码seq id no:222的可变轻链多肽和seq id no:202的可变重链多肽的核酸序列，这些多肽任选地分别与人轻和重恒定区多肽，例如人igg1、igg2、igg3或igg4恒定区连接，这些恒定区可以任选地被修饰，以改变糖基化或蛋白水解，其中所述重组细胞任选地包含酵母或哺乳动物细胞，例如巴斯德毕赤酵母或cho细胞。在一些方面，所述抗cgrp抗体可以包含从重组细胞分离的抗体表达产物，这些重组细胞表达编码seq idno:221的轻链多肽和seq id no:201或seq id no:566的重链多肽的核酸序列，其中所述重组细胞任选地包含酵母或哺乳动物细胞，例如巴斯德毕赤酵母或cho细胞，其中其恒定区可以任选地被修饰以改变糖基化或蛋白水解或其他效应子功能。在一些方面，任何上述抗cgrp抗体或抗体片段，优选ab6，可以任选地包含在如本文所披露的配制品中，该配制品例如包含组氨酸(l-组氨酸)、山梨糖醇、聚山梨醇酯80，例如每1ml体积，约100mg抗cgrp抗体、约3.1mg l-组氨酸、约40.5mg山梨糖醇和约0.15mg聚山梨醇酯80，具有约5.8的ph。在一些方面，所述抗体的所述施用剂量可以为400mg。在一些方面，所述剂量可以静脉内施用，例如在盐水溶液例如0.9％氯化钠中以合适的体积例如100ml施用。

49、在一些方面，所述患者满足ichd-3丛集性头痛(例如慢性丛集性头痛或发作性丛集性头痛)的诊断标准。

50、在一些方面，所述患者可表现出根据以下列表a至c的至少五次发作：

51、a.持续15-180分钟的严重或非常严重的单侧眼眶、眶上和/或颞部疼痛(未治疗时)

52、b.以下1项或2项：

53、(1)头痛同侧的至少一种以下症状或体征：

54、i.结膜充血和/或流泪

55、ii.鼻塞和/或鼻漏

56、iii.眼睑水肿

57、iv.前额和面部出汗

58、v.瞳孔缩小和/或上睑下垂

59、(2)不安或躁动的感觉

60、c.发生的频率在每隔一天一次到每天八次之间

61、在一些方面，丛集性头痛症状选自由以下组成或包含以下的列表：例如持续15-180分钟的严重或非常严重的单侧眼眶、眶上和/或颞部疼痛(未治疗时)，和头痛同侧的一种或多种(例如1、2、3、4、5种或全部)以下症状或体征：结膜充血和/或流泪；鼻塞和/或鼻漏；眼睑水肿；前额和面部出汗；瞳孔缩小和/或上睑下垂；不安或躁动的感觉。

62、在一些方面，所述患者可以表现出根据以上所述的发作而没有缓解期，或缓解持续时间少于3个月，持续至少1年。

63、本披露提供了治疗或预防丛集性头痛的方法，这些方法包括向有需要的患者施用有效量的抗cgrp抗体或抗cgrp抗体片段或包含如本文所披露的所述抗cgrp抗体或抗cgrp抗体片段的一种或多种配制品。在一些方面，所述抗cgrp抗体ab6，具有分别为seq id no:224、seq id no:226和seq id no:228的轻链cdr 1、2和3多肽序列，和为seq id no:204、seq id no:206和残基gdi(参见第2页，表a，第11项)的重链cdr 1、2和3多肽序列；或具有分别由seq id no:234、seq id no:236和seq id no:238编码的轻链cdr 1、2和3多肽序列和分别由seq id no:214、seq id no:216和残基ggggacatc(参见第2页，表a，第12项)编码的重链cdr 1、2和3多肽序列。在一些方面，所述抗cgrp抗体可以包含seq id no:222的可变轻链多肽和seq id no:202的可变重链多肽。所述抗cgrp抗体可以包含由seq id no:232编码的可变轻链多肽和由seq id no:212编码的可变重链多肽。所述抗cgrp抗体可以包含seqid no:221的轻链多肽和seq id no:201或seq id no:566的重链多肽。在一些方面，所述抗cgrp抗体可以包含由seq id no:231编码的轻链多肽和由seq id no:211或seq id no:567编码的重链多肽。在一些方面，所述抗cgrp抗体可以包含从重组细胞分离的抗体表达产物，这些重组细胞表达编码seq id no:222的可变轻链多肽和seq id no:202的可变重链多肽的核酸序列，这些多肽任选地分别与人轻和重恒定区多肽，例如人igg1、igg2、igg3或igg4恒定区连接，这些恒定区可以任选地被修饰，以改变糖基化或蛋白水解，其中所述重组细胞任选地包含酵母或哺乳动物细胞，例如巴斯德毕赤酵母或cho细胞。所述抗cgrp抗体可以包含从重组细胞分离的抗体表达产物，这些重组细胞表达编码seq id no:221的轻链和seqid no:201或seq id no:566的重链多肽的核酸序列，其中所述重组细胞任选地包含酵母或哺乳动物细胞，例如巴斯德毕赤酵母或cho细胞，其中其恒定区可以任选地被修饰以改变糖基化或蛋白水解或其他效应子功能。任何上述抗cgrp抗体或抗体片段，优选ab6，可以任选地包含在如本文所披露的配制品中，例如该配制品包含组氨酸(l-组氨酸)、山梨糖醇、聚山梨醇酯80，例如每1ml体积，约100mg抗cgrp抗体、约3.1mg l-组氨酸、约40.5mg山梨糖醇和约0.15mg聚山梨醇酯80，具有约5.8的ph。所述抗体的施用剂量可在约100mg至约400mg之间，例如400mg。剂量可以通过不同的方式施用，例如静脉内施用，例如在盐水溶液例如0.9％氯化钠中以合适的体积例如100ml施用。

64、本披露还提供了治疗丛集性头痛的方法，这些方法包括向有需要的患者静脉内施用包含400mg抗cgrp抗体的第一剂量，其中所述抗cgrp抗体优选地包含seq id no:221的轻链多肽和seq id no:201或566的重链多肽，其中在施用所述第一剂量后的前24小时内(例如在1/2小时、1小时、2小时或12小时内)，该患者表现出与丛集性头痛相关的疼痛或其他体征或症状的缓解。

65、在另一方面，本披露提供了治疗丛集性头痛的方法，这些方法包括向有需要的患者静脉内施用包含约100mg至约300mg的抗cgrp抗体的第一剂量，其中所述抗cgrp抗体优选地包含seq id no:221的轻链多肽和seq id no:201或566的重链多肽，其中在施用日后的第一天，该患者表现出与丛集性头痛相关的疼痛或症状的缓解。

66、在一些示例性实施例中，所述抗cgrp抗体的剂量，例如第一剂量，可以为400mg。

67、在其他示例性实施例中，治疗丛集性头痛的方法可以包括每10-14周，优选每11-13周，更优选每12周静脉内施用400mg所述抗cgrp抗体。

68、抗体可以以如本文所披露的配制品的形式提供或施用，例如该配制品包含组氨酸(l-组氨酸)、山梨糖醇、聚山梨醇酯80，例如每1ml体积，约100mg抗cgrp抗体、约3.1mg l-组氨酸、约40.5mg山梨糖醇和约0.15mg聚山梨醇酯80，具有约5.8的ph。

69、在一些实施例中，待治疗的患者可以是慢性丛集性头痛患者或发作性丛集性头痛患者。

70、在一些实施例中，所述抗cgrp抗体可以是无糖基化的，或者如果仅糖基化的，则可以仅包含甘露糖残基。

71、在一些实施例中，所述抗cgrp抗体可以由seq id no:221的轻链多肽和seq idno:201或seq id no:566的重链多肽组成。所述抗cgrp抗体可以由seq id no:231编码的轻链多肽和seq id no:211或seq id no:567编码的重链多肽组成。

72、在一些实施例中，所述抗人cgrp抗体或抗体片段包含seq id no:222的可变轻链和/或seq id no:202的可变重链。在一些实施例中，所述抗人cgrp抗体或抗体片段包含由seq id no:232编码的可变轻链和/或由seq id no:212编码的可变重链。

73、在一些实施例中，所述抗人cgrp抗体或抗体片段包含seq id no:221的轻链和/或seq id no:201或seq id no:566的重链。在一些实施例中，所述抗人cgrp抗体或抗体片段包含seq id no:231编码的轻链和/或seq id no:211或seq id no:567编码的重链。

74、在一些实施例中，所述抗cgrp抗体可以包含从重组细胞分离的抗体表达产物，这些重组细胞表达编码seq id no:222的vl多肽和seq id no:202的vh多肽的核酸序列，这些多肽任选地分别与人轻和重恒定区多肽，例如人igg1、igg2、igg3或igg4恒定区连接，这些恒定区可以任选地被修饰，以改变糖基化或蛋白水解，其中所述重组细胞任选地包含酵母或哺乳动物细胞，例如巴斯德毕赤酵母或cho细胞。

75、在一些实施例中，所述抗cgrp抗体可以包含从重组细胞分离的抗体表达产物，这些重组细胞表达编码seq id no:221的轻链和seq id no:201或seq id no:566的重链多肽，其中所述重组细胞任选地包含酵母或哺乳动物细胞，例如巴斯德毕赤酵母或cho细胞，其中其恒定区可以任选地被修饰以改变糖基化或蛋白水解或其他效应子功能。

76、在一些实施例中，任何上述抗cgrp抗体或抗体片段可以包含在如本文所披露的配制品中，例如该配制品包含组氨酸(l-组氨酸)、山梨糖醇、聚山梨醇酯80，例如每1ml体积，约100mg抗cgrp抗体、约3.1mg l-组氨酸、约40.5mg山梨糖醇和约0.15mg聚山梨醇酯80，具有约5.8的ph。抗体或片段可以通过不同方式施用，例如静脉内施用，例如在盐水溶液例如0.9％氯化钠中以合适的体积例如100ml施用。

77、在其他实施例中，例如静脉内施用约400mg的所述抗cgrp抗体或抗体片段。

78、在示例性实施例中，抗人cgrp抗体或抗体片段例如以至多每10-14周，优选每11-13周，更优选每3个月或每12周的频率静脉内施用，其中抗体剂量以单一配制品施用或分成不同的配制品，其以大约每10-14周，优选每11-13周，更优选每3个月或每12周的频率施用。短语“抗体剂量以单一配制品施用或分成不同的配制品”是指在相对短的时间段内(例如，在几个小时内(例如1到8个小时内)，大约一天，大约两天内或大约一周内)通过相同或不同的途径(例如，i.v.、i.m.和/或s.c.)、施用部位来施用所述量的抗体。

79、在其他示例性实施例中，在上述方法中使用的抗人cgrp抗体具有至少10天的体内半衰期。

80、在其他示例性实施例中，抗人cgrp抗体具有至少15天的体内半衰期。

81、在其他示例性实施例中，在上述方法中使用的抗人cgrp抗体具有至少20天的体内半衰期。

82、在其他示例性实施例中，在上述方法中使用的抗人cgrp抗体具有至少20-30天的体内半衰期。

83、在其他示例性实施例中，在上述方法中使用的抗人cgrp抗体结合人α-和β-cgrp。

84、在其他示例性实施例中，所施用的抗人cgrp抗体剂量导致持续药效学(pk)活性，在最大应答(imax)的5％以内(与较低的抗体剂量相比)。

85、在其他示例性实施例中，所施用的抗人cgrp抗体剂量导致持续的药效学(pk)活性，其在抗体施用后维持至少2-3个月，其中抗人cgrp抗体的pk分析源自血浆浓度。

86、在其他示例性实施例中，所施用的抗人cgrp抗体剂量为400mg，其施用频率不超过每2个月一次。

87、本发明还涉及对cgrp具有结合特异性的特异性抗体及其片段(特别是具有所需的表位特异性、高亲和力或亲合力和/或功能特性的抗体)的用途。发明的一个优选实施例涉及使用能够与cgrp结合和/或抑制由cgrp与cgrp受体(“cgrp-r”)结合介导的生物学活性的嵌合或人源化抗体及其片段(包括fab片段)例如，其中这样的抗体任选地衍生自被工程化以表达其的重组细胞，任选地酵母或哺乳动物细胞，进一步任选地巴斯德毕赤酵母和cho细胞。

88、对特定和有用的表位的高亲和力对于避免副作用是特别需要的，因为治疗性抗体对所需表位的较高亲和力可导致抗体施用剂量的减少或频率的降低，从而减少副作用。治疗性抗体的高亲和力结合触发的作用越大越强烈，需要施用抗体的频率就越低，和/或可以以降低的剂量施用。由于频繁施用和高剂量具有更高的引发副作用的风险，因此通过与特定表位的高亲和力结合来提供强烈和持久作用的抗体是非常有利的。要求保护的本发明提供了这样的抗体。

89、提交的申请中的数据表明，列出的抗体有效地结合cgrp，阻止肽激素与其细胞受体的结合，从而抑制下游细胞信号传导。ab6(也称为ald403或依普奈珠单抗)在提交的申请中披露，并且被例示为有用的抗体，显示出所需的表位特异性、高亲和力和功能特性，使其能够用于治疗cgrp相关疾病。ab6的特征进一步在于与其配体快速缔合，并且仅极慢地释放配体。正如2019年7月美国头痛协会第61届年度科学会议上发表的ab6(也称为ald403或依普奈珠单抗)，依普奈珠单抗：cgrp配体结合界面已在结构上得到表征，并且cdr与配体cgrp形成广泛接触。对原子分辨率3维复合物结构的分析表明，cgrp的c-末端结合在由重链和轻链形成的深而窄的口袋中，表明结合是通过深的带正电荷的口袋和大的疏水表面来结合cgrp，两个表面都表现出强的形状互补性和电荷互补性，这有助于结合特异性和亲和力。口袋在ab6 vh和vl结构域之间的界面中独特形成，并且紧密地接受活化形式的cgrp肽的c-末端部分，其中phe37末端酰化。结论表明，依普奈珠单抗分子结构的fab区域的独特属性证明了与α-cgrp结合的特异性和强度。

90、临床试验已经证实ab6特别适合治疗cgrp相关疾病，证明其治疗偏头痛超过六个月的延长的功效(新闻稿：“alder presents positive clinical data for ald403 atthe17th congress of the international headache society[alder在第17届国际头痛协会大会上公布ald403的积极临床数据]”，2015年5月15日)和附件4(phase 2humanclinical trial results:“randomized,double-blind,placebo-controlled trial ofald403,an anti-cgrp antibody in the prevention of frequent episodic migraine”(”trial results”)[2期人临床试验结果：“抗cgrp抗体ald403预防频繁发作性偏头痛的随机、双盲、安慰剂对照试验”(“试验结果”)])。ab6临床试验的进一步结果表明，在对诊断为偏头痛的个体施用单次静脉内剂量的ab6(ald403)(1000mg)后，患者报告的偏头痛日数显著减少。特别是，在治疗后的12周内，61％的接受ald403的患者报告偏头痛日数减少了50％(相比之下，接受安慰剂的患者为33％)，33％的接受ald403的患者报告偏头痛日数减少了75％(相比之下，接受安慰剂的患者为9％)，引人注目的是，16％的接受ald403的患者报告偏头痛日数减少了100％(相比之下，接受安慰剂的患者为0％)。用ald403治疗24周后观察到相同的趋势。特别是，53％的接受ald403的患者报告偏头痛日数减少了50％(相比之下，接受安慰剂的患者为28％)，26％的接受ald403的患者报告偏头痛日数减少了75％(相比之下，接受安慰剂的患者为7％)，以及11％的接受ald403的患者报告偏头痛日数减少了100％(相比之下，接受安慰剂的患者为0％)。

91、在本发明的另一个优选的实施例中，考虑了抑制cgrp-α-、cgrp-β-和大鼠cgrp-驱动的camp产生的全长抗体及其fab片段。在本发明的另一个优选实施例中，考虑了在施用后减少接受者中的血管舒张的全长和其fab片段。

92、本发明还考虑了抗cgrp抗体的缀合物及其结合片段与一个或多个功能或可检测部分缀合的使用。本发明还考虑了嵌合或人源化抗cgrp或抗cgrp/cgrp-r复合抗体及其结合片段的使用。在一个实施例中，结合片段包括但不限于fab、fab'、f(ab')2、fv、scfv片段、smip(小分子免疫药物)、骆驼抗体、纳米抗体和ignar。