一种单磷酸酯及其制备方法和用途与流程

本申请涉及药物化学领域，具体而言，涉及一种单磷酸酯及其制备方法和用途。

背景技术：

1、阿法替尼化学名称为(2e)-n-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-{[(3s)-草脲胺-3-基]氧基}喹唑啉-6-基]-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺，是德国勃林格殷格翰公司开发的一种多靶点小分子药物。为表皮生长因子受体(egfr)和人表皮生长因子受体-2(her2)酪氨酸激酶的强效不可逆双重抑制剂。其适应症主要为表皮生长因子受体(egfr)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(nsclc)，既往未接受过egfr酪氨酸激酶抑制剂(tki)治疗；含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(nsclc)。

2、勃林格殷格翰公司专利wo2007085638和us20050085495公开了阿法替尼制备方法是以7-氯-6-硝基-3h-喹唑啉-4-酮为起始物料，通过氯代、缩合、还原、酰胺化制备中间体(s)-二乙基(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢-3-呋喃基)氧基)-6-喹唑啉基)氨基)-2-羰基乙基)磷酸酯，再烯烃化制备得到。

3、其中(s)-二乙基(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢-3-呋喃基)氧基)-6-喹唑啉基)氨基)-2-羰基乙基)磷酸酯在烯烃化过程中发生部分水解，形成杂质残留到阿法替尼中，影响最终产品质量。

4、质量研究是药物研发的重要内容，而杂质结构的发现和制备严重制约质量研究。

技术实现思路

1、本申请提供了一种单磷酸酯及其制备方法和用途，其能够可快速简单的制备上述单磷酸酯，利用上述利用单磷酸酯作为阿法替尼质量研究的对照品进行阿法替尼的质量研究，进而提高阿法替尼成品质量，并且降低阿法替尼的质量研究成本投入及难度。

2、本申请的实施例是这样实现的：

3、在第一方面，本申请示例提供了一种单磷酸酯，单磷酸酯的结构式如式(1)所示：

4、

5、在第二方面，本申请示例提供了一种单磷酸酯的制备方法，其包括：

6、将式(2)所示的化合物以及锂盐分散于第一有机溶剂中，在75～130℃保温反应，去除第一有机溶剂，获得中间产物；

7、将中间产物在酸性条件下经单水解所得。

8、在一些可选地示例中，保温反应的温度为100～110℃；

9、可选地，保温反应的时间为36～60h。

10、在一些可选地示例中，酸性条件由酸性试剂添加所致，酸性试剂选自盐酸、硫酸和醋酸中的任一种。

11、可选地，酸性试剂为盐酸。

12、在一些可选地示例中，酸性条件的ph值为3～4。

13、在一些可选地示例中，锂盐包括氯化锂、溴化锂、碘化锂、碳酸锂、硫酸锂和硝酸锂中的至少一种。

14、可选地，锂盐为氯化锂。

15、在一些可选地示例中，第一有机溶剂包括甲醇、乙醇、n,n-二甲基甲酰胺、环己酮中的至少一种。

16、在一些可选地示例中，将中间产物在酸性试剂条件下单水解之前，制备方法还包括：将中间产物加水溶解，对所得的水溶液采用第二有机溶剂萃取，分取并回收水层。

17、在一些可选地示例中，第二有机溶剂包括二氯甲烷。

18、在第三方面，本申请示例提供了上述单磷酸酯作为阿法替尼质量研究的对照品的用途。

19、采用本发明的技术方案带来的有益效果包括：

20、本发明的单磷酸酯为(1)所示的单磷酸酯，该单磷酸酯是在阿法替尼制备过程中，(s)-二乙基(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢-3-呋喃基)氧基)-6-喹唑啉基)氨基)-2-羰基乙基)磷酸酯在烯烃化过程中发生部分水解生成，其残留在阿法替尼中的可能性极大，最终影响阿法替尼的产品质量；本发明的方法可快速简单的制备单磷酸酯，为阿法替尼制备中形成的杂质提供对照品，不需要采用分解阿法替尼来得到杂质对照品用于阿法替尼原料药质量研究，可有效降低阿法替尼的质量研究成本投入及难度，提高质量研究效率，缩短阿法替尼质量研究的时间。

技术特征：

1.一种单磷酸酯，其特征在于，所述单磷酸酯的结构式如式(1)所示：

2.一种如权利要求1所述的单磷酸酯的制备方法，其特征在于，包括：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述保温反应的温度为100～110℃；

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酸性条件由酸性试剂添加所致，所述酸性试剂选自盐酸、硫酸和醋酸中的任一种；

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酸性条件的ph值为3～4。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述锂盐包括氯化锂、溴化锂、碘化锂、碳酸锂、硫酸锂和硝酸锂中的至少一种；

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂包括甲醇、乙醇、n,n-二甲基甲酰胺、环己酮中的至少一种。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，将所述中间产物在酸性试剂条件下单水解之前，所述制备方法还包括：将所述中间产物加水溶解，对所得的水溶液采用第二有机溶剂萃取，分取并回收水层。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述第二有机溶剂包括二氯甲烷。

10.如权利要求1所述的单磷酸酯作为阿法替尼质量研究的对照品的用途。

技术总结
一种单磷酸酯及其制备方法和用途，属于药物化学领域。单磷酸酯的结构式如式(1)所示：利用单磷酸酯作为阿法替尼质量研究的对照品进行阿法替尼的质量研究,从而提升阿法替尼成品检测分析对杂质的准确定位性和定性,有利于加强对该杂质的控制,进而提高阿法替尼成品质量。

技术研发人员：刘云涛,严智,王剑波,陈鸿,刘磊
受保护的技术使用者：北京民康百草医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14