一种萘啶酮类衍生物及其制备方法与流程

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种萘啶酮类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(adp-ribose)polymerases，parp)是真核细胞中催化蛋白adp核糖基化的一个蛋白超家族，包括至少17种蛋白亚型。parp能催化底物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸nad+裂解为烟酰胺和adp-核糖，并使其靶蛋白产生多聚adp-核糖基化。parp定位于细胞核内，是细胞dna损伤修复的一种关键性酶。

2、parp1是发现最早和研究最多的parp亚型，包括三个主要的结构域，即n端的dna结合区域(dbd)，自身修饰区域(amd)和c端的催化区域。parp1是dna损伤修复过程中重要的功能蛋白，parp1作为dna单链损伤的感应器，dna损伤可导致parp1激活，并对其靶蛋白如组蛋白等进行多聚adp-核糖基化修饰，并招募相关修复蛋白促进dna损伤修复。parp1对于正常细胞的基因组的稳定非常重要，但在肿瘤治疗中，parp1对放化疗破坏的肿瘤细胞dna修复会拮抗放化疗产生的肿瘤杀伤效果，因此parp1抑制剂可开发作为肿瘤放化疗的增敏剂。

3、乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，brca)是一种重要的抑癌基因，主要有brca1和brca2两种亚型。brca在dna同源重组中修复双链断裂dna过程中发挥重要作用，肿瘤细胞经常发生brca缺陷，使得双链断裂dna损伤修复功能丧失，如果parp1功能同时发生缺失或抑制，导致单链dna损伤修复也缺失，最终会导致肿瘤细胞死亡，产生“合成致死”效应。因此，使用parp1抑制剂阻断单链断裂dna损伤修复功能，对brca缺陷肿瘤具有选择性杀伤效果。

4、parp抑制剂目前在肿瘤领域精准治疗方面取得了巨大成功，特别是针对brca突变或缺陷的肿瘤疗效突出。目前已上市的parp抑制剂包括阿斯利康公司的olaparib(azd2281)、clovis公司的rucaparib(co-338)、tesaro公司的niraparib(mk-4827)和辉瑞公司的talazoparib(bmn-673)，适应症主要是针对带有brca突变的卵巢癌和乳腺癌等，还有很多处于临床研究阶段的parp抑制剂。parp家族中parp2与parp1的同源性最高，因此目前已上市或处于临床阶段的parp抑制剂大多是非选择性parp抑制剂，对parp1和parp2亚型都具有强效的抑制作用，研究表明parp2在调节红细胞的生成中发挥重要作用，对parp2的抑制与临床上parp抑制剂的血液毒性如贫血等副作用密切相关。因此，对parp1靶点而言，中国具有巨大的市场需求。

5、wo2021013735中公开了一种parp1抑制剂，其中该专利以6-甲基-5-硝基烟酸甲酯等为原料，制备parp1抑制剂化合物，但由于反应路线条件苛刻，且反应过程中易产生剧毒物质，不适合工业化大生产。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中存在的问题，发明人在长期的研发过程中开发出一种制备parp1抑制剂的方法；

2、具体而言，本发明提供一种通式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐：

3、

4、其中：

5、r1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基或炔基；

6、r2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、-(ch2)n1c(o)ra或-(ch2)n1c(o)orb；

7、r3和r4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基或炔基；

8、ra选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基或炔基；

9、rb选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基或炔基；

10、所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、-(ch2)n1-，任选地被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基或炔基中的一个或多个取代基所取代；

11、n1为0、1、2、3或4。

12、在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物的结构如通式(i-1)所示：

13、

14、其中：

15、r1选自选自氢、氘、卤素、氰基、c1-8烷基、c1-8烷氧基、c1-8卤代烷基或c1-8卤代烷氧基，优选氰基、c1-3烷基或c1-3卤代烷基，更优选甲基、乙基、三氟甲基或三氟乙基；

16、r2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-8烷基、c1-8氘代烷基、c1-8卤代烷基、c1-8羟烷基、c1-8烷氧基、c1-8卤代烷氧基、-c(o)ra或-c(o)orb；

17、ra选自氢、氘、卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基或c1-3卤代烷氧基，优选氢、氘或c1-3烷基；

18、rb选自氢、氘、卤素、氨基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基或c1-3卤代烷氧基，优选氨基、甲基、乙基或异丙基；

19、优选地，所述化合物的结构选自式(i-1-1)、式(i-1-2)或式(i-1-3)：

20、

21、其中，

22、x为氟、氯、溴或碘，优选溴或碘；

23、r1选自氢、氘、卤素、氰基、c1-8烷基、c1-8烷氧基、c1-8卤代烷基或c1-8卤代烷氧基，优选氰基、c1-3烷基或c1-3卤代烷基，更优选甲基、乙基、三氟甲基或三氟乙基；

24、ra选自氢、氘、卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基或c1-3卤代烷氧基，优选氢、氘或c1-3烷基；

25、rb选自氢、氘、卤素、氨基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基或c1-3卤代烷氧基，优选氨基、甲基、乙基或异丙基。

26、在一些具体实施方式中，本发明还提供一种通式(i-1)的化合物的制备方法，包括步骤(a)：

27、

28、通式(ii)化合物经催化剂催化得到通式(i-1)化合物；

29、优选地，所述催化剂为含膦催化剂；优选为甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三叔丁基膦、三苯基膦或三丁基膦；

30、优选地，所述反应任选地在酸存在下进行，所述酸可选自有机酸或无机酸；优选为羧酸(r-cooh)、磺酸(r-so3h)、亚磺酸(r-sooh)、硫羧酸(r-sh)、盐酸、硝酸、硼酸、硫酸、碳酸或磷酸；更优选为乙酸、甲磺酸、盐酸、硝酸、硼酸、硫酸、碳酸或磷酸；

31、所述r为c1-8烷基；优选为c1-3烷基；

32、优选地，所述反应任选地在溶剂中进行，所述溶剂优选为有机溶剂，所述溶剂中通式(ii)化合物的浓度为0.05g/ml～0.5g/ml；

33、优选地，所述有机溶剂选自dmf、n-甲基吡咯烷酮、dmso、二氧六环、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、三甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷；优选为二氧六环；

34、r1和r2的定义如前文所定义。

35、本发明还提供一种通式(ii)的化合物的制备方法，包括步骤(b)：

36、

37、通式(iii)化合物经还原剂还原能得到通式(ii)化合物；

38、优选地，所述还原剂选自金属类还原剂或非金属类还原剂；所述金属类还原剂选自铁粉或锌粉，优选铁粉；所述非金属类还原剂选自氯化锡、氯化亚铁或氯化锌；

39、优选地，所述反应任选地在溶剂中进行，所述溶剂优选为混合溶剂，所述混合溶剂中通式(iii)化合物的浓度优选为0.05g/ml～0.5g/ml；

40、优选地，所述混合溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、n-甲基吡咯烷酮、dmso、二氧六环、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、三甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷与水的混合溶剂；优选为乙醇与水的混合溶剂，其中水的体积含量为1％～50％；

41、优选地，所述反应的反应温度为0～100℃；优选为70～80℃；

42、r1和r2的定义如前文所定义。

43、本发明还提供一种通式(iii)化合物的制备方法，包含步骤(c)：

44、

45、通式(iv)化合物在磷叶立德试剂存在下发生维蒂希反应得到通式(iii)化合物；

46、优选地，所述磷叶立德试剂选自三乙基2-丁基丙烯酯，三甲基2-丁基丙烯酯，三丙基2-丁基丙烯酯；优选三乙基2-丁基丙烯酯；

47、优选地，所述反应任选地在有机溶剂中进行，所述溶剂中通式(iv)化合物的浓度为0.05g/ml～0.5g/ml；

48、优选地，所述有机溶剂选自dmf、n-甲基吡咯烷酮、dmso、二氧六环、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、三甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷；优选为四氢呋喃；

49、优选地，所述反应任选地在碱存在的条件下进行，所述碱为有机碱或无机碱中的一种或多种；优选钠氢、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、dbu、dabco中的至少一种；

50、优选地，所述碱与通式(iv)化合物的摩尔比为1～10：1；优选为1：1；

51、优选地，所述反应的反应温度为-70～50℃；优选为-70～-50℃；

52、r1和r2的定义如前文所定义。

53、本发明还提供一种通式(iv)化合物的制备方法，包括步骤(d-1)和(d-2)：

54、

55、步骤(d-1)中：

56、通式(vi)化合物与dmf-dma在有机溶剂中反应得到通式(v)化合物；

57、优选地，所述dmf-dma与通式(vi)的摩尔比为1～30：1；优选1～20:1，更优选1～10:1，进一步优选1～5:1，更进一步优选2:1；

58、优选地，所述有机溶剂选自dmf、n-甲基吡咯烷酮、dmso、二氧六环、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、三甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷；优选dmf；

59、优选地，所述通式(vi)的浓度为0.05g/ml～0.5g/ml；

60、优选地，所述反应任选地在碱存在地条件下进行，所述碱为有机碱或无机碱中的一种或多种；优选碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、dipea、dbu、dabco中的至少一种；

61、优选地，所述碱与通式(vi)化合物的摩尔比为0.1～10:1；

62、优选地，所述反应的温度为0～100℃，优选为35～45℃；

63、步骤(d-2)中：

64、通式(v)化合物在氧化剂存在下发生氧化反应得到通式(iv)化合物；

65、优选地，所述氧化剂选自高氯酸盐、高锰酸盐、重铬酸盐、过氧化物或气体氧化剂；优选重铬酸钠、重铬酸钾、高锰酸钾、高氯酸钠、氧气或氯气；

66、优选地，所述氧化反应在有机溶剂中进行，所述通式(v)化合物的浓度为0.05g/ml～0.5g/ml；

67、优选地，所述有机溶剂选自dmf、n-甲基吡咯烷酮、dmso、二氧六环、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、三甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷；优选为四氢呋喃；

68、优选地，所述氧化反应的温度为-20～100℃；优选为25～35℃；

69、r2的定义如前文所定义。

70、本发明还提供一种通式(i-1-2)化合物的制备方法，包含步骤(e)：

71、

72、通式(i-1-1)化合物在碱的作用下得到通式(i-1-2)化合物；

73、优选地，所述碱选自正丁基锂、叔丁基锂、lda、lah或格氏试剂；

74、优选地，所述碱与通式(i-1-1)化合物的摩尔比为1～10:1；

75、优选地，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、dmf、n-甲基吡咯烷酮、dmso、二氧六环、甲苯、三甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷；更优选为thf；

76、优选地，所述反应的反应温度为-100～0℃；优选为-60～-70℃；

77、r1、ra和x的定义如前文所定义。

78、本发明还提供一种通式(viii)化合物的制备方法，包括步骤(f):

79、所述步骤(f)为：

80、

81、通式(i-1)化合物与通式(vii)化合物反应得到通式(viii)化合物；

82、其中：

83、r1选自选自氢、氘、卤素、氰基、c1-8烷基、c1-8烷氧基、c1-8卤代烷基或c1-8卤代烷氧基，优选氰基、c1-3烷基或c1-3卤代烷基，更优选甲基、乙基、三氟甲基或三氟乙基；

84、r2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-8烷基、c1-8氘代烷基、c1-8卤代烷基、c1-8羟烷基、c1-8烷氧基、c1-8卤代烷氧基、-c(o)ra或-c(o)orb；

85、ra选自氢、氘、卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基或c1-3卤代烷氧基；优选氢、氘或c1-3烷基；

86、rb选自氢、氘、卤素、氨基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基或c1-3卤代烷氧基；优选氨基、甲基、乙基或异丙基；

87、r5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、c1-8烷基、c1-8氘代烷基、c1-8卤代烷基、c1-8羟烷基、c1-8烷氧基或c1-8卤代烷氧基；优选氢、氘、卤素、羟基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基或c1-3卤代烷氧基；

88、环a选自3-12元杂环基；优选5元或6元杂环基；更优选

89、x选自0、1、2、3或4。

90、在本发明还提供一种通式(viii)化合物的制备方法，包括步骤(g):

91、所述步骤(g)为：

92、

93、通式(i-1-2)化合物与通式(vii)化合物反应得到通式(viii)化合物；

94、其中：r1、ra、r5、环a和x的定义如前文所定义。

95、在具体实施方式中，本发明还提供一种通式(viii)化合物的制备方法，包括步骤(a)；优选地，所述通式(viii)化合物的制备方法，包括步骤(a)～(b)；更优选地，所述通式(viii)化合物的制备方法，包括步骤(a)～(b)～(c)；进一步优选地，所述通式(viii)化合物的制备方法，包括步骤(a)～(b)～(c)～(d-1)～(d-2)；更进一步优选地，所述通式(viii)化合物的制备方法，包括步骤(f)～(a)～(b)～(c)～(d-1)～(d-2)。

96、在本发明进一步优选的实施方式中，所述通式(viii)化合物的制备方法，包括步骤(g)～(e)～(a)～(b)～(c)～(d-1)～(d-2)：其中步骤(a)、(b)、(c)、(d-1)、(d-2)中的r2为x，x为氟、氯、溴或碘，优选溴或碘。

97、在本发明进一步优选的实施方式中，所述通式(viii)化合物的制备方法如下：

98、

99、或者：

100、

101、在具体实施方式中，本发明还提供通式(iii)或通式(ii)所示的中间体，或其药学上可接受的盐：

102、

103、其中：r1、r2的定义如前文所定义。

104、本发明的含联吡唑多环类衍生物的制备方法，避免使用毒性大的二氧化硒，ddq以及贵金属催化剂等价格昂贵的原料，反应原料价廉易得，成本低，反应条件温和，收率高，工艺成熟，质量稳定，适宜于进行工业化放大，更符合安全和环保的要求。

105、发明的详细说明

106、除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。

107、“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等；烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代；

108、“氘代烷基”指烷基中的一个或多个氢被氘取代，其中烷基的定义如上所述；

109、“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。

110、烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基；

111、“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义；例如三氟甲基；

112、“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义；

113、“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义；

114、“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基；

115、“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接；

116、“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基；更优选苯基；

117、“芳基氧基”指-o-(芳基)，其中芳基的定义如上所述；

118、“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、哒嗪基、吡嗪基、噁二唑基等；

119、“杂芳基氧基”指-o-(杂芳基)，其中杂芳基的定义如上所述；

120、“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧、杂芳基或杂芳基氧基；

121、“炔基”指(ch≡c-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧、杂芳基或杂芳基氧基；

122、“羟基”指-oh基团；

123、“卤素”指氟、氯、溴或碘；

124、“氨基”指-nh2；

125、“氰基”指-cn；

126、“硝基”指-no2；

127、“醇类溶剂”指分子中含有羟基的烷烃化合物，例如甲醇、乙醇、异丙醇。

128、“dipea”指n,n-二异丙基乙胺；

129、“dbu”指1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；

130、“dabco”指1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；

131、“dmf”指n,n-二甲基甲酰胺；

132、“dma”指n,n-二甲基乙酰胺；

133、“thf”指四氢呋喃；

134、“ea”指乙酸乙酯；

135、“ddq”指2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌；

136、“pe”指石油醚；

137、“dmf-dma”指n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛；

138、“tfa”指三氟乙酸；

139、“can”指乙腈；

140、在本发明中，所述多个、多种等中的多是指1、2、3、4、5、6、7等；

141、本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任意一个或多个氢原子也均可被氘原子取代。