3-(4-嘧啶)-1h-吲哚类化合物的合成方法
技术领域
1.本发明属于吲哚类化合物技术领域，具体涉及3-(4-嘧啶)-1h-吲哚类化合物的合成方法。
背景技术：
2.吲哚类化合物是一类常见且重要的有机中间体，其结构广泛存在于许多天然产物以及生物活性分子中。由于其独特的分子结构，近年来被广泛应用于医药、农药、食品及添加剂等功能型的领域中。在医药领域，很多具有良好生理活性的天然产物以及药物小分子均有吲哚的衍生物结构，如生物碱利血平(reserpine)，其存在于萝芙木属的多种植物中，具有降低血压和减缓心率等功效；其还可以作为合成解热镇痛剂、降压药、血管扩张剂等的医药中间体，如吲哚美辛(indomethacin)是一种非甾体抗炎药，具有很好的解热、抗炎和镇痛功效，用于batter综合征，疗效尤为显著；在农药领域，其广泛用于高效植物生长调节剂、杀菌剂等等，如安美速(amisulbrom)就是一种含吲哚结构的杀菌剂，其主要对消灭卵菌和变形菌类有很好的效果，因此被广泛应用于农业领域。3-(4-嘧啶)-1h-吲哚类衍生物就是一类含有吲哚结构的化合物。近年来，3-(4-嘧啶)-1h-吲哚类化合物由于其独特的结构，以及良好的消炎、镇痛、抗肿瘤、降血压活性而广泛应用于药物的研发中，尤其体现在抗肿瘤药物的研发中。如第三代egfr抑制剂奥西替尼，奥西替尼作为第三代靶向药，既能抑制egfr 19del、l858r突变，也能克服第一、二代egfr靶向药耐药突变egfr t780m，而且副作用更加温和，奥西替尼的不良反应均小于1%；如早期公开的cdk7抑制剂sy-1365(mevociclib)以及2022年公开的sy-5609，二者均表现出良好的抗癌活性。
3.目前此类化合物的合成路径主要包括以下三种：第一种合成路径为传统合成路径，一般会采取c-c偶联的思路进行此类化合物的合成。以吲哚类衍生物和2,4-二氯嘧啶为原料，传统方法应先在吲哚的3号位引入一个卤素原子，然后将此卤素原子转变为硼酸酯，最后再与2,4-二氯嘧啶进行suzuki偶联，得到3-(4-嘧啶)-1h-吲哚的衍生物。此合成路径存在反应步骤较多、反应时间较长、钯催化剂昂贵等缺点。
4.第二种合成路径为以吲哚衍生物、二氯嘧啶衍生物为原料，在ch3mgbr（1eq）、吲哚（1eq）、四氢呋喃、0~60℃的条件下，反应生成了3-(4-嘧啶)-1h-吲哚类衍生物，但是，此合成路径的反应收率较低。
5.第三种合成路径为以吲哚衍生物、2,4-二氯嘧啶为原料。首先将吲哚衍生物原料与氯化铝在0-25℃的1,2-二氯乙烷中搅拌30min，再将温度升至55℃，加入2,4-二氯嘧啶继续反应1.5h，生成3-(4-嘧啶)-1h-吲哚类衍生物，此合成路径的反应收率依然只有30%左右。
6.上述三种合成路径反应收率均较低，如何提高3-(4-嘧啶)-1h-吲哚类衍生物的合成反应收率是亟待解决的问题。
技术实现要素：
7.针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种3-(4-嘧啶)-1h-吲哚类化合物的合成方法，该方法可以一步反应，缩短反应所需步骤，节约反应的成本与时间，且拥有较高的反应收率，其反应过程如图1所示。
8.本发明所述的3-(4-嘧啶)-1h-吲哚类化合物的合成方法，包括以下步骤：通入氮气置换反应容器中的水和氧气，然后将吲哚和2,4-二氯嘧啶投入反应容器中，加入lewis酸催化剂，加入溶剂，升温反应，tlc中控至反应结束，加入乙酸乙酯稀释，加入纯化水，进行分液操作，收集有机相，对有机相进行浓缩，通过柱层析分离，得到3-(4-嘧啶)-1h-吲哚类化合物。
9.其中：所述lewis酸催化剂为三氟甲磺酸和氯化铟的混合物。
10.所述三氟甲磺酸和氯化铟的摩尔比为1:(0.2-8.5)。
11.所述吲哚为5-氟吲哚、5-甲氧基吲哚、5-硝基吲哚中的一种。
12.所述溶剂为六氟异丙醇、1,2-二氯乙烷、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇二甲醚中的一种或两种。
13.优选的，所述溶剂为六氟异丙醇、1,2-二氯乙烷、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇二甲醚中的两种，两种溶剂的体积比为1:(0.1-10)。
14.所述升温为升温至70-85℃。
15.所述反应的反应时间为1.5-2.5h。
16.所述吲哚和2,4-二氯嘧啶的摩尔比为1:(1-5)。
17.所述lewis酸催化剂与2,4-二氯嘧啶的摩尔比为1:(0.33-5.00)。
18.所述溶剂的用量为每1mmol吲哚，加入溶剂10-100ml。
19.与现有技术相比，本发明有益效果如下：（1）本发明将三氟甲磺酸和氯化铟作为lewis酸催化剂，大大提高了反应收率。
20.（2）本发明确定了氟原子、甲氧基和硝基在吲哚的5号位时，可以达到最高的反应收率。
21.（3）本发明确定了以六氟异丙醇、1,2-二氯乙烷、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇二甲醚中的一种或两种为溶剂时，反应收率最高。
22.（4）本发明提供了一种3-(4-嘧啶)-1h-吲哚类化合物的合成方法，该方法可以一步将吲哚衍生物和2,4-二氯嘧啶反应生成3-(4-嘧啶)-1h-吲哚类化合物。采用这种合成方法可以大大缩短反应所需步骤，节约了反应成本与反应时间。
附图说明
23.图1为本发明所述的合成路径的反应路线图；图2为实施例1制得的3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-氟-1h-吲哚的核磁共振氢谱图；图3为实施例2制得的3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1h-吲哚的核磁共振氢谱图；图4为实施例3制得的3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-硝基-1h-吲哚的核磁共振氢谱图；图5为对比例5制得的3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-硝基-1h-吲哚的核磁共振氢谱图；图6为对比例6制得的3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-氟-1h-吲哚的核磁共振氢谱图；
图7为对比例7制得的3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-甲氧基-1h-吲哚的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
24.以下结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不仅限于此。
25.实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。
26.实施例1通入氮气置换反应容器中的水和氧气，重复三次，将0.1mmol的5-氟吲哚和0.1mmol的2,4-二氯嘧啶投入反应容器中，开启搅拌，转速300r/min，加入0.3mmol的lewis酸催化剂，加入1ml溶剂，升温至70℃，反应1.5h，tlc中控至反应结束（乙酸乙酯：石油醚的体积比为2:1），加入3ml乙酸乙酯稀释，加入3ml纯化水，进行分液操作，收集有机相，对有机相进行浓缩，通过柱层析分离，得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-氟-1h-吲哚，收率77%。
27.其中：所述lewis酸催化剂为三氟甲磺酸和氯化铟摩尔比1:0.2的混合物。
28.所述溶剂为六氟异丙醇和1,2-二氯乙烷体积比1:0.1的混合物。
29.对所得3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-氟-1h-吲哚进行质谱测试和核磁共振氢谱测试，得到结果如下：ms (esi) m/z: calcd 247.66 (m+h), found 248.0。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 12.21 (s, 1h), 8.57 (dd,j= 18.7, 4.3 hz, 2h), 8.13 (dd,j= 10.4, 2.7 hz, 1h), 7.92 (d,j= 5.5 hz, 1h), 7.53 (dd,j= 8.9, 4.7 hz, 1h), 7.11 (td,j= 9.1, 2.6 hz, 1h)。如图2所示。
30.实施例2通入氮气置换反应容器中的水和氧气，重复三次，将0.1mmol的5-甲氧基吲哚和0.5mmol的2,4-二氯嘧啶投入反应容器中，开启搅拌，转速300r/min，加入0.1mmol的lewis酸催化剂，加入10ml溶剂，升温至85℃，反应2.5h，tlc中控至反应结束（乙酸乙酯：石油醚的体积比为2:1），加入30ml乙酸乙酯稀释，加入30ml纯化水，进行分液操作，收集有机相，对有机相进行浓缩，通过柱层析分离，得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1h-吲哚，收率74%。
31.其中：所述lewis酸催化剂为三氟甲磺酸和氯化铟摩尔比1:8.5的混合物。
32.所述溶剂为乙二醇二甲醚和2,2,2-三氟乙醇体积比1:10的混合物。
33.对所得3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1h-吲哚进行质谱测试和核磁共振氢谱测试，得到结果如下：ms (esi) m/z: calcd 259.69 (m+h), found 260.1。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 11.88 (s, 1h), 8.51 (d,j= 5.5 hz, 1h), 8.39 (d,j= 3.0 hz, 1h), 8.28 (d,j= 8.8 hz, 1h), 7.88 (d,j= 5.5 hz, 1h), 6.99 (d,j= 2.3 hz, 1h), 6.88 (dd,j= 8.8, 2.4 hz, 1h), 3.81 (s, 3h)。如图3所示。
34.实施例3通入氮气置换反应容器中的水和氧气，重复三次，将0.1mmol的5-硝基吲哚和0.12mmol的2,4-二氯嘧啶投入反应容器中，开启搅拌，转速300r/min，加入0.04mmol的lewis酸催化剂，加入5ml溶剂，升温至80℃，反应2h，tlc中控至反应结束（乙酸乙酯：石油醚的体积比为1:1），加入15ml乙酸乙酯稀释，加入15ml纯化水，进行分液操作，收集有机相，对有机相进行浓缩，通过柱层析分离，得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-硝基-1h-吲哚，收率78%。
35.其中：所述lewis酸催化剂为三氟甲磺酸和氯化铟摩尔比1:1的混合物。
36.所述溶剂为六氟异丙醇。
37.对所得3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-硝基-1h-吲哚进行质谱测试和核磁共振氢谱测试，得到结果如下：ms (esi) m/z: calcd 274.66 (m+h), found 275.10。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 12.70 (s, 1h), 9.39 (d,j= 2.3 hz, 1h), 8.80 (s, 1h), 8.65 (d,j= 5.4 hz, 1h), 8.15 (dd,j= 9.0, 2.4 hz, 1h), 8.02 (d,j= 5.4 hz, 1h), 7.71 (d,j= 9.0 hz, 1h)。如图4所示。
38.实施例4通入氮气置换反应容器中的水和氧气，重复三次，将0.1mmol的5-硝基吲哚和0.12mmol的2,4-二氯嘧啶投入反应容器中，开启搅拌，转速300r/min，加入0.04mmol的lewis酸催化剂，加入5ml溶剂，升温至80℃，反应2h，tlc中控至反应结束（乙酸乙酯：石油醚的体积比为1:1），加入15ml乙酸乙酯稀释，加入15ml纯化水，进行分液操作，收集有机相，对有机相进行浓缩，通过柱层析分离，得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-硝基-1h-吲哚，收率74%。
39.其中：所述lewis酸催化剂为三氟甲磺酸和氯化铟摩尔比1:4的混合物。
40.所述溶剂为六氟异丙醇和1,2-二氯乙烷体积比1:1的混合物。
41.实施例5通入氮气置换反应容器中的水和氧气，重复三次，将0.1mmol的5-硝基吲哚和0.12mmol的2,4-二氯嘧啶投入反应容器中，开启搅拌，转速300r/min，加入0.04mmol的lewis酸催化剂，加入5ml溶剂，升温至80℃，反应2h，tlc中控至反应结束（乙酸乙酯：石油醚的体积比为1:1），加入15ml乙酸乙酯稀释，加入15ml纯化水，进行分液操作，收集有机相，对有机相进行浓缩，通过柱层析分离，得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-硝基-1h-吲哚，收率77%。
42.其中：所述lewis酸催化剂为三氟甲磺酸和氯化铟摩尔比1:1的混合物。
43.所述溶剂为六氟异丙醇和2,2,2-三氟乙醇体积比1:1的混合物。
44.对比例1通入氮气置换反应容器中的水和氧气，重复三次，将0.1mmol的5-硝基吲哚和0.12mmol的2,4-二氯嘧啶投入反应容器中，开启搅拌，转速300r/min，加入0.04mmol的lewis酸催化剂，加入5ml溶剂，升温至80℃，反应2h，tlc中控至反应结束（乙酸乙酯：石油醚的体积比为1:1），加入15ml乙酸乙酯稀释，加入15ml纯化水，进行分液操作，收集有机相，对有机相进行浓缩，通过柱层析分离，得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-硝基-1h-吲哚，收率67%。
45.其中：所述lewis酸催化剂为三氟甲磺酸和氯化铟摩尔比1:1的混合物。
46.所述溶剂为异丙醇。
47.对比例2通入氮气置换反应容器中的水和氧气，重复三次，将0.1mmol的5-硝基吲哚和0.12mmol的2,4-二氯嘧啶投入反应容器中，开启搅拌，转速300r/min，加入0.04mmol的lewis酸催化剂，加入5ml溶剂，升温至80℃，反应2h，tlc中控至反应结束（乙酸乙酯：石油醚
的体积比为1:1），加入15ml乙酸乙酯稀释，加入15ml纯化水，进行分液操作，收集有机相，对有机相进行浓缩，通过柱层析分离，得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-硝基-1h-吲哚，收率61%。
48.其中：所述lewis酸催化剂为三氟甲磺酸和氯化铟摩尔比1:1的混合物。
49.所述溶剂为二氯甲烷。
50.对比例3通入氮气置换反应容器中的水和氧气，重复三次，将0.1mmol的5-硝基吲哚和0.12mmol的2,4-二氯嘧啶投入反应容器中，开启搅拌，转速300r/min，加入0.04mmol的lewis酸催化剂，加入5ml溶剂，升温至80℃，反应2h，tlc中控至反应结束（乙酸乙酯：石油醚的体积比为1:1），加入15ml乙酸乙酯稀释，加入15ml纯化水，进行分液操作，收集有机相，对有机相进行浓缩，通过柱层析分离，得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-硝基-1h-吲哚，收率66%。
51.其中：所述lewis酸催化剂为氯化铁。
52.所述溶剂为六氟异丙醇。
53.对比例4通入氮气置换反应容器中的水和氧气，重复三次，将0.1mmol的5-硝基吲哚和0.12mmol的2,4-二氯嘧啶投入反应容器中，开启搅拌，转速300r/min，加入0.04mmol的lewis酸催化剂，加入5ml溶剂，升温至80℃，反应2h，tlc中控至反应结束（乙酸乙酯：石油醚的体积比为1:1），加入15ml乙酸乙酯稀释，加入15ml纯化水，进行分液操作，收集有机相，对有机相进行浓缩，通过柱层析分离，得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-硝基-1h-吲哚，收率69%。
54.其中：所述lewis酸催化剂为氯化铝。
55.所述溶剂为六氟异丙醇。
56.对比例5通入氮气置换反应容器中的水和氧气，重复三次，将0.1mmol的7-硝基吲哚和0.12mmol的2,4-二氯嘧啶投入反应容器中，开启搅拌，转速300r/min，加入0.04mmol的lewis酸催化剂，加入5ml溶剂，升温至80℃，反应2h，tlc中控至反应结束（乙酸乙酯：石油醚的体积比为1:1），加入15ml乙酸乙酯稀释，加入15ml纯化水，进行分液操作，收集有机相，对有机相进行浓缩，通过柱层析分离，得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-硝基-1h-吲哚，收率61%。
57.其中：所述lewis酸催化剂为三氟甲磺酸和氯化铟摩尔比1:1的混合物。
58.所述溶剂为六氟异丙醇。
59.对所得3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-硝基-1h-吲哚进行质谱测试和核磁共振氢谱测试，得到结果如下：ms (esi) m/z: calcd 274.66 (m+h), found 275.20。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 11.92 (s, 1h), 8.21
ꢀ–ꢀ
8.02 (m, 2h),7.54 (t,j= 2.8 hz, 1h), 7.24 (t,j= 7.9 hz, 1h), 6.75 (dd,j= 3.2, 1.9 hz, 1h)。如图5所示。
60.对比例6通入氮气置换反应容器中的水和氧气，重复三次，将0.1mmol的6-氟吲哚和0.12mmol的2,4-二氯嘧啶投入反应容器中，开启搅拌，转速300r/min，加入0.04mmol的
lewis酸催化剂，加入5ml溶剂，升温至80℃，反应2h，tlc中控至反应结束（乙酸乙酯：石油醚的体积比为2:1），加入15ml乙酸乙酯稀释，加入15ml纯化水，进行分液操作，收集有机相，对有机相进行浓缩，通过柱层析分离，得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-氟-1h-吲哚，收率48%。
61.其中：所述lewis酸催化剂为三氟甲磺酸和氯化铟摩尔比1:1的混合物。
62.所述溶剂为六氟异丙醇。
63.对所得3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-氟-1h-吲哚进行质谱测试和核磁共振氢谱测试，得到结果如下：ms (esi) m/z: calcd 247.66 (m+h), found 248.0。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 12.12 (s, 1h), 8.64
ꢀ–ꢀ
8.50 (m, 2h), 8.42 (dd,j= 8.8, 5.6 hz, 1h), 7.93 (d,j= 5.4 hz, 1h), 7.30 (dd,j= 9.6, 2.4 hz, 1h), 7.11 (ddd,j= 9.8, 8.8, 2.4 hz, 1h)。如图6所示。
64.对比例7通入氮气置换反应容器中的水和氧气，重复三次，将0.1mmol的7-甲氧基吲哚和0.12mmol的2,4-二氯嘧啶投入反应容器中，开启搅拌，转速300r/min，加入0.04mmol的lewis酸催化剂，加入5ml溶剂，升温至80℃，反应2h，tlc中控至反应结束（乙酸乙酯：石油醚的体积比为2:1），加入15ml乙酸乙酯稀释，加入15ml纯化水，进行分液操作，收集有机相，对有机相进行浓缩，通过柱层析分离，得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-甲氧基-1h-吲哚，收率38%。
65.其中：所述lewis酸催化剂为三氟甲磺酸和氯化铟摩尔比1:1的混合物。
66.所述溶剂为六氟异丙醇。
67.对所得3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-甲氧基-1h-吲哚进行质谱测试和核磁共振氢谱测试，得到结果如下：ms (esi) m/z: calcd 259.69 (m+h), found 260.1。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 12.22 (s, 1h), 8.52 (d,j= 5.5 hz, 1h), 8.41 (d,j= 3.2 hz, 1h), 8.01 (d,j= 8.1 hz, 1h), 7.93 (d,j= 5.4 hz, 1h), 7.15 (t,j= 8.0 hz, 1h), 6.83 (d,j= 7.8 hz, 1h), 3.96 (s, 3h)。如图7所示。
68.对比例8通入氮气置换反应容器中的水和氧气，重复三次，将0.1mmol的5-硝基吲哚和0.12mmol的2,4-二氯嘧啶投入反应容器中，开启搅拌，转速300r/min，加入0.04mmol的lewis酸催化剂，加入5ml溶剂，升温至60℃，反应2h，tlc中控至反应结束（乙酸乙酯：石油醚的体积比为1:1），加入15ml乙酸乙酯稀释，加入15ml纯化水，进行分液操作，收集有机相，对有机相进行浓缩，通过柱层析分离，得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-硝基-1h-吲哚，收率55%。
69.其中：所述lewis酸催化剂为三氟甲磺酸和氯化铟摩尔比1:1的混合物。
70.所述溶剂为六氟异丙醇。
71.对比例9通入氮气置换反应容器中的水和氧气，重复三次，将0.1mmol的5-硝基吲哚和0.12mmol的2,4-二氯嘧啶投入反应容器中，开启搅拌，转速300r/min，加入0.04mmol的lewis酸催化剂，加入5ml溶剂，升温至100℃，反应2h，tlc中控至反应结束（乙酸乙酯：石油醚的体积比为1:1），加入15ml乙酸乙酯稀释，加入15ml纯化水，进行分液操作，收集有机相，
对有机相进行浓缩，通过柱层析分离，得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-硝基-1h-吲哚，收率50%。
72.其中：所述lewis酸催化剂为三氟甲磺酸和氯化铟摩尔比1:1的混合物。
73.所述溶剂为六氟异丙醇。
74.对比例10通入氮气置换反应容器中的水和氧气，重复三次，将0.1mmol的5-硝基吲哚和0.12mmol的2,4-二氯嘧啶投入反应容器中，开启搅拌，转速300r/min，加入0.04mmol的lewis酸催化剂，加入5ml溶剂，升温至80℃，反应1h，tlc中控至反应结束（乙酸乙酯：石油醚的体积比为1:1），加入15ml乙酸乙酯稀释，加入15ml纯化水，进行分液操作，收集有机相，对有机相进行浓缩，通过柱层析分离，得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-硝基-1h-吲哚，收率45%。
75.其中：所述lewis酸催化剂为三氟甲磺酸和氯化铟摩尔比1:1的混合物。
76.所述溶剂为六氟异丙醇。
77.对比例11通入氮气置换反应容器中的水和氧气，重复三次，将0.1mmol的5-硝基吲哚和0.12mmol的2,4-二氯嘧啶投入反应容器中，开启搅拌，转速300r/min，加入0.04mmol的lewis酸催化剂，加入5ml溶剂，升温至80℃，反应3h，tlc中控至反应结束（乙酸乙酯：石油醚的体积比为1:1），加入15ml乙酸乙酯稀释，加入15ml纯化水，进行分液操作，收集有机相，对有机相进行浓缩，通过柱层析分离，得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-硝基-1h-吲哚，收率59%。
78.其中：所述lewis酸催化剂为三氟甲磺酸和氯化铟摩尔比1:1的混合物。
79.所述溶剂为六氟异丙醇。
80.综上所述，三氟甲磺酸和氯化铟作为lewis酸催化剂，氟原子、甲氧基和硝基在吲哚的5号位，溶剂为六氟异丙醇、1,2-二氯乙烷、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇二甲醚中的一种或两种时，可以达到较高的收率。