一种Belzutifan及其中间体的制备方法与流程

本发明属于化学合成领域，更具体而言，涉及化学合成belzutifan及中间体的方法。

背景技术：

1、belzutifan由默沙东研发，是一种epas1抑制剂，于2021年08月13日，获得美国食品药品管理局fda批准，商品名为用于治疗希佩尔·林道综合征(von hippel-lindau,vhl)疾病相关癌症，包括：肾细胞癌(rcc)、中枢神经系统(cns)血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤(pnet)，这些患者不需要立即手术。

2、专利(wo2015035223)报道了belzutifan的合成方法，反应式如下：

3、

4、该方法存在诸多问题，如制备中间体6所用试剂高氯化银的安全性问题和重金属污染且手性选择性差。同时还存在路线长、副反应多、收率低、原子利用率低等缺点。

5、因此开发出更安全、更环保、更简易、更高效、条件温和、成本低廉、适于工业化生产的belzutifan新合成路线与工艺条件，就显得尤为重要。

技术实现思路

0、
技术实现要素：

1、因此，为了克服已有技术的不足，本公开的发明人经过大量的反复的实验，发现了一种反应条件温和，工艺简便，选择性好，更高效、环保且适合工业化的制备belzutifan及其中间体的方法，并在此基础上完成了本公开。

2、本发明提供一种式iii所示的化合物：

3、

4、其中，r1选自氢或酰基-c(＝o)r2、硅烷基、取代或未取代的c1-c20直链或支链烷基、磺酰基-so2r3或烷氧羰基-c(＝o)-or4；

5、其中，r2，r3或r4各自独立地选自取代或未取代的c1-c20直链或支链烷基、取代或未取代的c3-c20环状烷基、取代或未取代的c2-c20直链或支链烯基、取代或未取代的c3-c20环状烯基、取代或未取代的c6-c20芳基；在r1为取代c1-c20直链或支链烷基或r2为取代的c1-c20直链或支链、取代的c3-c20环状烷基、取代的c1-c20直链或支链、取代的c3-c20环状烯基或取代的c6-c20芳基的情况下，取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、卤代苯、硝基取代的苯基、c1-c20直链或支链、c3-c20环状烷基、c1-c20直链或支链烯基、c3-c20环状烯基、c1-c20直链或支链烷氧基、c3-c20环状烷氧基；

6、特别地，r1选自氢、甲基、乙基、苄基、三苯甲基、乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、叔丁酰基、苯酰基、对硝基苯磺酰基、4-甲苯基、氟苯基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、tbs叔丁基二甲基硅基、tms三甲基硅基、tes三乙基硅基或tbdps叔丁基二苯基硅基；更特别地，r1选自氢、甲基、苄基、乙酰基或tbs叔丁基二甲基硅基。

7、本发明还提供了一种制备式iii所示的化合物的方法，所述方法包括：

8、该反应在加入或不加入过渡金属化合物下进行，由式iv化合物与氧化剂发生氧化反应制备得到式iii化合物，

9、

10、其中，r1取代基定义同前所述；

11、本发明的优选技术方案中，所述氧化剂选自次氯酸钠，次氯酸钙，过氧叔丁醇，双氧水，过氧化钠，过氧化钾，过氧化钙，过氧乙酸，过氧化二叔丁基，过氧化镁，过氧化锌，过氧化钡，过氧苯甲酸，间氯过氧苯甲酸，过氧化脲素，过氧化氢酶，过氧化二异丙苯，过氧化环己酮，过氧化苯甲酸叔丁酯，双(三甲基硅基)过氧化物，过氧硫酸氢钾复合盐，双叔丁基过氧异丙基苯，过氧化镍(ii)水合物，过氧化氢二异丙苯，四丁铵过氧二硫酸盐，单过氧邻苯二甲酸镁盐六水合物，1,1-二叔丁基过氧化-3,3,5-三甲基环己烷，1,1-双(叔丁基过氧基)环己烷，1,3-双(叔丁基过氧异丙基)苯或过硫酸钾中的一种或几种的混合物。

12、本发明的优选技术方案中，所述氧化剂与化合物iv的摩尔投料比为(0.5～8):1，优选为(1～5):1，更优选为2:1。

13、本发明的优选技术方案中，所述的过渡金属化合物为选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、氰化亚铜、乙酸亚铜、氯化铜、溴化铜、氧化铜、乙酸铜、硫酸铜、硝酸铜、三氯化铁、乙酰丙酮钴、磷酸钴、硫酸钴、氧化钛钴、氯化钴、氧化钨钴、纳米铁酸钴、三氧化二钴或醋酸钴中的一种或几种的混合物。

14、本发明的优选技术方案中，所述过渡金属化合物与化合物iv的摩尔投料比为(0.001～0.1):1，优选为(0.001～0.05):1。

15、本发明的优选技术方案中，特别地，所述氧化反应所用的溶剂选自水、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、吡啶、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜或水中的一种或几种的混合物。

16、本发明的优选技术方案中，所述溶剂体积(ml)是化合物iv质量(mg)的6～20倍，优选为8～12倍。

17、本发明的优选技术方案中，所述溶剂选自乙腈和水的混合溶剂，优选的v乙腈：v水＝(1～10):1，更优选为v乙腈：v水＝(3～5):1。本发明的优选技术方案中，特别地，所述氧化反应在-10～150℃反应温度下进行，更优选反应温度为0～100℃。

18、本发明还提供了一种制备belzutifan i的方法，该方法包括：

19、方法一：

20、

21、其中r1定义同前所述r1取代基定义；

22、步骤一：式iii化合物与还原剂通过还原反应得到式ii化合物；

23、步骤二：式ii化合物与氟代试剂通过氟化反应得到式i化合物；

24、或方法二：

25、

26、其中r1取代基定义同前所述；

27、步骤一：式iii化合物与还原剂通过还原反应得到式ii化合物；

28、步骤二：式ii化合物与氟代试剂通过氟化反应得到式i化合物；

29、其中，式ii化合物不经处理，步骤一和步骤二使用一锅法进行制备。

30、本发明的优选技术方案中，特别地，所述方法一或方法二的还原剂选自红铝，四氢锂铝，三叔丁氧基氢化铝锂，二异丁基氢化铝，硼烷，硼氢化钠，硼氢化锂，硼氢化钾，氰基硼氢化钠，三乙基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，三甲氧基硼氢化钠，三仲丁基硼氢化钠，三(1,1,1,3,3,3-六氟异丙氧基)硼氢化钠或含有钌催化的还原体系。本发明的优选技术方案中，特别地，所述含有钌催化的还原体系选自rucl(p-cymene)[(r,r)-ts-dpen](氯{[(1r,2r)-(-)-2-氨-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺酰)氨}(p-异丙基甲苯)ruthenium(ii))钌(ii))/氢气，rucl(p-cymene)[(r,r)-ts-dpen](氯{[(1r,2r)-(-)-2-氨-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺酰)氨}(p-异丙基甲苯)ruthenium(ii))钌(ii))/甲酸，rucl(p-cymene)[(r,r)-ts-dpen](氯{[(1r,2r)-(-)-2-氨-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺酰)氨}(p-异丙基甲苯)ruthenium(ii))钌(ii))/甲酸铵，rucl(p-cymene)[(r,r)-ts-dpen](氯{[(1r,2r)-(-)-2-氨-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺酰)氨}(p-异丙基甲苯)ruthenium(ii))钌(ii))/甲酸钠，rucl(p-cymene)[(r,r)-ts-dpen](氯{[(1r,2r)-(-)-2-氨-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺酰)氨}(p-异丙基甲苯)ruthenium(ii))钌(ii))/甲酸钾，rucl(p-cymene)[(r,r)-ts-dpen](氯{[(1r,2r)-(-)-2-氨-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺酰)氨}(p-异丙基甲苯)ruthenium(ii))钌(ii))/甲酸锂，rucl(p-cymene)[(r,r)-ts-dpen](氯{[(1r,2r)-(-)-2-氨-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺酰)氨}(p-异丙基甲苯)ruthenium(ii))钌(ii))/水合肼或rucl(p-cymene)[(r,r)-ts-dpen](氯{[(1r,2r)-(-)-2-氨-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺酰)氨}(p-异丙基甲苯)ruthenium(ii))钌(ii))/甲酸钙一种或几种的混合物。

31、本发明的优选技术方案中，所述钌催化剂与化合物iii的摩尔投料比为(0.001～0.1):1，优选为(0.001～0.05):1。

32、本发明的优选技术方案中，特别地，所述方法一或方法二的还原反应在合适溶剂一中进行，所述的合适溶剂一选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚或水中的一种或几种的混合物。

33、本发明的优选技术方案，所述溶剂一体积(ml)是化合物iii质量(mg)的1～20倍，优选为5～15倍。

34、本发明的优选技术方案中，所述方法一或方法二的氟代试剂选自硫酰氟，苯磺酰氟，三氟乙酰氟，全氟庚酰氟，全氟己酰氟，九氟戊酰氟，五氟丙酰氟，全氟辛基磺酰氟，全氟己基磺酰氟，全氟丁基磺酰氟，对甲基苯磺酰氟，三氟甲基磺酰氟，苯甲基磺酰氟，对硝基苯甲磺酰氟或4,6-二甲基嘧啶-2-磺酰氟一种或几种的混合物。

35、本发明的优选技术方案，所述氟代试剂与化合物ii的摩尔投料比为(1～5):1，优选为(1～3):1。

36、本发明的优选技术方案中，所述方法一或方法二的氟化反应在碱作用下进行，其中碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯,碳酸铵、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸铵、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢铵、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶或2,2,6,6-四甲基哌啶一种或几种的混合物。

37、本发明的优选技术方案中，所述碱与化合物ii的摩尔投料比为(1～5):1，优选为(1～3):1。

38、本发明的优选技术方案中，特别地，所述方法一或方法二的氟化反应在合适溶剂二中进行，所述的合适溶剂二选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、水中的一种或几种的混合物；

39、本发明的优选技术方案中，所述方法一或方法二的氟化反应温度为-20-20℃，优选为-10-10℃，更优选为-10-0℃。

40、本发明还提供了一种制备belzutifanⅰ的方法，包含使用式iii所示的化合物，式iii化合物结构如下：

41、

42、其中，r1选自氢或酰基-c(＝o)r2、硅烷基、取代或未取代的c1-c20直链或支链烷基、磺酰基-so2r3或烷氧羰基-c(＝o)-or4；

43、其中，r2，r3或r4各自独立地选自取代或未取代的c1-c20直链或支链烷基、取代或未取代的c3-c20环状烷基、取代或未取代的c2-c20直链或支链烯基、取代或未取代的c3-c20环状烯基、取代或未取代的c6-c20芳基；在r1为取代c1-c20直链或支链烷基或r2为取代的c1-c20直链或支链、取代的c3-c20环状烷基、取代的c1-c20直链或支链、取代的c3-c20环状烯基或取代的c6-c20芳基的情况下，取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、卤代苯、硝基取代的苯基、c1-c20直链或支链、c3-c20环状烷基、c1-c20直链或支链烯基、c3-c20环状烯基、c1-c20直链或支链烷氧基、c3-c20环状烷氧基；

44、特别地，r1选自氢、甲基、乙基、苄基、三苯甲基、乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、叔丁酰基、苯酰基、对硝基苯磺酰基、4-甲苯基、氟苯基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、tbs叔丁基二甲基硅基、tms三甲基硅基、tes三乙基硅基或tbdps叔丁基二苯基硅基；更特别地，r1选自氢、甲基、苄基、乙酰基或tbs叔丁基二甲基硅基。

45、本发明还提供了一种制备belzutifanⅰ的方法，包含使用式iii所示的化合物，其中式iii所示的化合物包含以下方法制备：

46、在加入或不加入过渡金属化合物下进行，由式iv化合物与氧化剂发生氧化反应制备得到式iii化合物，式iii化合物经过上述方法一或方法二制备belzutifanⅰ。

47、本发明有益的技术效果：

48、本发明相对现有技术，1)开发出一种新中间体iii化合物，原子利用度高，能够高效制备belzutifan；2)提供一种制备新中间体iii化合物方法，可定向选择氧化位点，反应条件温和，收率可达95％以上；3)利用新开发的中间体iii化合物实现两步法合成制备目标产品，简便高效；4)新开发的合成路线可实现一锅法制备，步骤简单，条件温和，副反应少，收率均在90％以上，安全环保，适于开发为绿色可持续性的工业化生产。