一种降低舒巴坦杂质的方法与流程

本发明属于药物合成，尤其涉及一种降低舒巴坦杂质的方法。

背景技术：

1、舒巴坦是一种半合成的广谱β-内酰胺酶抑制剂，具有稳定性好、毒性低、抑制酶活性强等特点。由于舒巴坦优异的性能，国内外多家企业和科研单位都在进行舒巴坦合成工艺的研究，但目前国内舒巴坦的合成工艺仍然存在较多问题，特别是产品稳定性差，较长时间放置外观易发黄(现法规要求存放条件为低温冷藏(2～8℃))。因此，亟需开发一种环境污染小，产品稳定性高的舒巴坦合成方法，以提升产品质量和稳定性，。

2、

3、在cn111848645a、cn111620892、cn106699774中公开了以6-氨基青霉烷酸，次磷酸、亚硝酸钠重氮化反应进行氢化，然后进行氧化的舒巴坦合成方法。

4、不足之处是，产物杂质含量高，较难得到产品质量高的产品。

5、

6、在cn111808122、cn102532164、cn103848850、cn104262359、cn109705142、cn109438475、cn106279206中公开了以6-apa为原料，将6-apa双溴代、氧化、还原得到舒巴坦，但其使用危险性较高的溴素；且溴素回收使用副产盐分多，对产品质量和稳定性未给出有效处理方案。

7、

8、在cn101967155a中公开了一种使用4％-10％高锰酸钾洗涤有机相还原产物，再使用饱和食盐水洗涤得舒巴坦。不足之处是使用高锰酸钾处理会产生锰盐，不利于环保回收处理。

9、

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明提出了一种降低舒巴坦杂质的方法。具体步骤为：

2、1)以6，6-二溴青霉砜酸为原料，乙酸乙酯和水作为溶剂，向反应体系加入碳酸氢钠溶液，调节体系ph为5～7，使得6，6-二溴青霉砜酸成盐转移到水相，控制体系温度为-5℃～5℃；其中6，6-二溴青霉砜酸和乙酸乙酯的加入比例为：1：7；

3、

4、2)待步骤1)反应体系降温到-5℃，一次性加入锌粉，锌粉与6，6-二溴青霉砜酸的摩尔比为2～3:1，缓慢滴加硫酸溶液，过程控制ph4-6，反应0.5～0.7h，反应结束调节ph至1.5～2.0，得到混合相；

5、

6、3)将混合相进行固液分离，除去锌粉，得到反应液，将反应液分相，水相采用乙酸乙酯洗涤，并收集合并洗涤后的乙酸乙酯，向其中加入过氧乙酸进行脱色，然后用亚硫酸氢钠水溶液洗涤，收集有机相；有机相中加入过氧乙酸作为氧化剂进行氧化溶液体系内还原性杂质，然后使用亚硫酸氢钠作为还原剂进行还原，除去多余的过氧乙酸。

7、4)有机相使用双氧水洗涤、无水硫酸镁脱水，过滤分离，将滤液蒸馏，在剩余滤液为原液体积的10～20％，停止蒸发，降温-5～0℃养晶0.5h，过滤经冰乙酸乙酯喷淋洗涤后，干燥得到舒巴坦。

8、所述步骤3)中过氧乙酸的加入量为溶液体积1～5％；过氧乙酸的浓度为15～25wt％。

9、所述步骤3)中过氧乙酸浓度为20～24wt％。

10、所述步骤3)中亚硫酸氢钠水溶液的浓度为20wt％；亚硫酸氢钠水溶液的加入量为过氧乙酸体积的1.2～2倍。

11、所述步骤3)中洗涤次数为2-3次。

12、所述步骤4)中养晶于冷井中进行，养晶温度为-5℃～5℃，养晶时间为1h；冰乙酸乙酯的温度为-10℃；干燥采用真空干燥箱，干燥温度为20℃，干燥时间为30min。

13、所述步骤4)双氧水的浓度15～30wt％。使用过氧化氢对产物进行除杂，所得产物杂质含量低，产物稳定性提升，冷藏原料药加速试验条件放置，产品质量合格。

14、所述步骤2)中酸溶液为硫酸溶液，浓度为6mol/l；所述步骤1)中碳酸氢钠溶液浓度为10～12wt％。

15、本发明的有益效果在于：

16、1.本发明的目的在于避免上述现有技术中的不足之处，提升产品质量和稳定性，改善产品外观，为下游产品提供一个良好的产品质量基础。

17、2.本方法降低了舒巴坦产品中杂质含量，提升了产品质量，得到的产品稳定性好，色级低，室温放置下产品不再发黄，色级均能保持1/2#。

18、3.本发明所述方法得到的舒巴坦，在25±2℃/60％rh±5％rh条件下，至少可放置6个月；其产品含量仍保持99.2％以上，产品颜色不变，维持类白色，色级1/2#。

19、4.本发明所述处理方法提高了舒巴坦的收率，其单步摩尔收率能达到90％以上。

20、5.本发明不使用活性炭脱色，避免生产过程产生固体废物。

技术特征：

1.一种降低舒巴坦杂质的方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述一种降低舒巴坦杂质的方法，其特征在于，所述步骤3)中过氧乙酸的加入量为溶液体积1～5％；过氧乙酸的浓度为15～25wt％。

3.根据权利要求2所述一种降低舒巴坦杂质的方法，其特征在于，所述步骤3)中过氧乙酸浓度为20～24wt％。

4.根据权利要求1所述一种降低舒巴坦杂质的方法，其特征在于，所述步骤3)中亚硫酸氢钠水溶液的浓度为20wt％；亚硫酸氢钠水溶液的加入量为过氧乙酸体积的1.2～2倍。

5.根据权利要求1所述一种降低舒巴坦杂质的方法，其特征在于，所述步骤3)中洗涤次数为2-3次。

6.根据权利要求1所述一种降低舒巴坦杂质的方法，其特征在于，所述步骤4)中养晶于冷井中进行，养晶温度为-5℃～5℃，养晶时间为1h；冰乙酸乙酯的温度为-10℃；干燥采用真空干燥箱，干燥温度为20℃，干燥时间为30min。

7.根据权利要求1所述一种降低舒巴坦杂质的方法，其特征在于，所述步骤4)双氧水的浓度15～30wt％。

8.根据权利要求1所述一种降低舒巴坦杂质的方法，其特征在于，所述步骤2)中酸溶液为硫酸溶液，浓度为6mol/l；所述步骤1)中碳酸氢钠溶液浓度为10～12wt％。

技术总结
本发明公开了属于药物合成技术领域的一种降低舒巴坦杂质的方法。步骤如下：以6，6‑二溴青霉砜酸为原料，使用锌粉和硫酸脱溴还原反应得到舒巴坦，反应结束后过滤、萃取、洗涤得到有机相，有机相用过氧乙酸处理，然后使用亚硫酸氢钠淬灭，分相得到有机相再使用双氧水处理，分相得到含杂质低的产物溶液，经过蒸馏，过滤、干燥得到产品。本方法降低了产品中杂质，提升了产品质量，得到的产品稳定性好，色级低，室温放置不再发黄。

技术研发人员：韩贺东,徐德芳,王路路,葛峰,彭涛,邢明亮,李婷
受保护的技术使用者：内蒙古常盛制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12