卡巴地那非类药物关键中间体的制备方法与流程

本发明涉及有机化学合成，尤其涉及一种卡巴地那非类药物关键中间体的制备方法。

背景技术：

1、随着年龄的增加，男性群体容易出现ed(男性勃起功能障碍)问题。

2、市场上比较常见的治疗男性ed问题的药物有很多，比如西地那非，伐地那非，他达拉非等。然而，为了探寻活性更高，耐受性更好，副作用更小的的可用于治疗男性ed问题的药物，西地那非类似物仍是目前研究的热点，其中卡巴地那非类药物就是药学家们探索的一个重要方向。

3、

4、化合物b是卡巴地那非类药物合成的关键中间体，可以从西地那非中间体化合物a经过一系列反应得到。现有技术中，由化合物a合成化合物b，主要有以下两种方法：

5、

6、wo2014131855公开了一种以西地那非中间体(化合物a)为原料，先后经溴代，插羰基和水解三步反应得到卡巴地那非中间体(化合物b)的方法。但是该路线需要用到昂贵的钯催化剂和高压釜乙基有毒气体co，生产成本较高。

7、

8、cn104650093也是以西地那非中间体(化合物a)为原料，先经傅克酰基化反应得到中间体，再先后与吡啶和氢氧化钾水溶液反应，得到卡巴地那非中间体(化合物b)。但是该路线用到alcl3，后处理产生的废固和废水较多，操作强度大。

9、如此需要研究出一种新的卡巴地那非类药物关键中间体的制备方法。

技术实现思路

1、针对上述现有技术的不足，本发明是提供一种卡巴地那非类药物关键中间体的制备方法，包括以下步骤：

2、步骤一：以化合物a为原料，以醋酸为溶剂，在液溴和无机碱存在的条件下合成化合物c；步骤一中所用的液溴与化合物a的摩尔比为1.0:1-2.0:1；

3、步骤二：以化合物c为原料，在氰化亚铜和有机溶剂存在的条件下合成化合物d；步骤二中氰化亚铜与化合物c的摩尔比为1.2:1-3.0:1；

4、步骤三：以化合物d为原料，在无机碱、水与有机溶剂存在的条件下合成化合物b；步骤三中所用无机碱的摩尔数与化合物d的比例为1.5:1-3.0:1。

5、优选地，化合物b的制备路线如下所示：

6、

7、优选地，步骤一中无机碱为醋酸钠和/或醋酸钾。

8、优选地，所述液溴与化合物a的摩尔比为1.2:1-2.0:1。

9、优选地，所述无机碱与化合物a的摩尔比为1.5:1-2.5:1。

10、优选地，步骤一中所述醋酸的量是化合物a的5-15倍。

11、优选地，步骤二中的反应温度为100-160℃。

12、优选地，步骤二中有机溶剂的量为化合物c的4-10倍。

13、优选地，步骤三中所用的水的量为化合物d的3-6倍。

14、优选地，步骤三中所用无机碱的摩尔数与化合物d的比例为2:1-5:1。

15、相比现有技术，本发明的有益效果在于：本发明以西地那非中间体(化合物a)为原料，经过溴代、氰代、水解等三步反应，高选择性、专一性地有效合成了卡巴地那非中间体(化合物b)。该工艺路线具有工艺简单，反应选择性好，收率高，且原料廉价易得，设备要求低，易于实现工业化生产等优点。

16、本上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。本发明的具体实施方式由以下实施例详细给出。

技术特征：

1.一种卡巴地那非类药物关键中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.如权利要求1所述的卡巴地那非类药物关键中间体的制备方法，其特征在于，化合物b的制备路线如下所示：

3.如权利要求1所述的卡巴地那非类药物关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤一中无机碱为醋酸钠和/或醋酸钾。

4.如权利要求1所述的卡巴地那非类药物关键中间体的制备方法，其特征在于，所述液溴与化合物a的摩尔比为1.2:1-2.0:1。

5.如权利要求1所述的卡巴地那非类药物关键中间体的制备方法，其特征在于，所述无机碱与化合物a的摩尔比为1.5:1-2.5:1。

6.如权利要求1所述的卡巴地那非类药物关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤一中所述醋酸的量是化合物a的5-15倍。

7.如权利要求1所述的卡巴地那非类药物关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤二中的反应温度为100-160℃。

8.如权利要求1所述的卡巴地那非类药物关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤二中有机溶剂的量为化合物c的4-10倍。

9.如权利要求1所述的卡巴地那非类药物关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤三中所用的水的量为化合物d的3-6倍。

10.如权利要求1所述的卡巴地那非类药物关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤三中所用无机碱的摩尔数与化合物d的比例为2:1-5:1。

技术总结
本发明提供一种以西地那非中间体化合物A为原料，经过溴代、氰代、水解等三步反应，高选择性、专一性地有效合成了卡巴地那非中间体化合物B。该工艺路线具有工艺简单，反应选择性好，收率高，且原料廉价易得，设备要求低，易于实现工业化生产等优点。

技术研发人员：彭学东,张梅,赵金召
受保护的技术使用者：苏州满元生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13