一种高纯度间羟基苯乙酸的制备方法与流程

本发明涉及药物化学领域，尤其是一种高纯度间羟基苯乙酸的制备方法。

背景技术：

1、间羟基苯乙酸是一种重要的医药合成中间体。结构式如下：

2、

3、有关上述间羟基苯乙酸的制备方法，现有技术中公开的不同工艺路线：如文献tetrahedron letters,61(33),152222；2020报道了3-碘苯乙酸为原料，以氧化亚酮和一种单甲氧基环己五醇为催化剂，以水为溶剂，在氢氧化钠存在下，100℃反应6个小时，后处理调酸得到产品。该方法的起始原料昂贵，且催化剂单甲氧基环己五醇不易购得，且不易合成。不能实施放大生产。

4、文献bioorganic&medicinal chemistry letters,20(20),6125-6128；2010报道了一种间羟基苯甲醛为起始原料制备间羟基苯乙酸的方法，该方法起始原料便宜，但是需要用到深冷-78℃的低温，条件苛刻，操作不便，而且还需要用到剧毒品氰化钠，存在安全风险，故不适合放大生产。

5、文献tetrahedron,43(18),4235-9；1987报道了以间羟基苯乙酮为起始原料，通过willgerodt-kindler反应制备间羟基苯乙酸，我们对该方法进行了验证，发现原料的酚羟基在没有进行保护的情况下，所得产物纯度不高，单杂没办法控制在0.1％以下。

6、文献journal of organic chemistry,51(9),1432-4；1986报道了以间甲酚为原料，在-78℃下用丁基锂攫氢得到甲基上的碳负离子，然后再通入二氧化碳气体，得到产品，步骤简短，但是反应条件苛刻，不易放大，而且杂质难以控制。

7、由于医药工业中对高纯度间羟基苯乙酸的大量需求，有必要提供一种纯度高、操作安全、成本低且适合工业化放大生产的的合成方法。鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中的反应条件苛刻、危险系数高、原料昂贵、催化剂不易得到、高能耗或者杂质难以控制等问题而不适合放大生产的现状，本发明提供了一种高纯度间羟基苯乙酸的制备方法。

2、本发明方法以廉价的间羟基苯乙酮为原料，首先进行亲核取代反应得到1-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酮；再在硫粉和吗啉存在下进行willgerodt-kindler反应制备硫酮，得到2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-吗啉硫酮；再接着在碱性条件下进行水解反应，然后用盐酸调ph，得到间羟基苯乙酸的粗品；再进行酯化反应，得到间羟基苯乙酸甲酯；然后进行精馏提纯，得到高纯化合物间羟基苯乙酸甲酯；最后进行水解反应和调ph，得到hplc纯度大于99％，单杂小于0.1％的间羟基苯乙酸。

3、本发明的具体技术方案如下：

4、一种高纯度间羟基苯乙酸的合成方法，所述合成方法的反应路线为：

5、

6、以间羟基苯乙酮为起始原料，先保护酚羟基，然后制备硫酮，再水解得到间羟基苯乙酸的粗品，粗品进行酯化反应，得到间羟基苯乙酸甲酯，然后对其进行精馏纯化，得到了高纯度的酯化物，最后进行水解调酸，就可以得到高纯度的间羟基苯乙酸。

7、进一步的，所述方法具体包括以下步骤：

8、步骤一：化合物2在反应溶剂中，在碱存在下，与氯甲基甲醚于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物3，

9、

10、步骤二：化合物3与吗啉，硫粉于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物4，

11、

12、步骤三：化合物4在反应溶剂中，在碱与催化剂存在下，于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物5，

13、

14、步骤四：化合物5在反应溶剂中，与氯化亚砜于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物6，

15、

16、步骤五：化合物6在反应溶剂中，在碱存在下于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物1，

17、

18、进一步的，步骤一中，所述的反应溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、n、n-二甲基甲酰胺和n、n-二甲基乙酰胺中的至少一种。

19、步骤一中，所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钾中的至少一种。

20、步骤一中，所述的氯甲基甲醚与化合物2的摩尔比可为1.1:1-2:1。

21、步骤一中，所述反应温度为60℃至100℃。

22、步骤一中，反应时间可为2h-24h。

23、步骤一中，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述后处理包括：回收反应溶剂，冷却至室温，反应物倒入冰水中，萃取，分液，所得有机相干燥，去除溶剂，得到化合物3。在一些实施方式中，所得化合物3无需纯化，直接用于下一步。

24、在一些实施方式中，步骤一中，化合物2、氯甲基甲醚加入到n、n-二甲基甲酰胺中，再加入叔丁醇钾，于60℃-100℃下反应4-8个小时，反应完毕后，任选后处理，制得化合物3；所述的后处理包括：回收反应溶剂，冷却至室温，反应物倒入冰水中，萃取，分液，所得有机相干燥，去除溶剂，得到化合物3。

25、进一步的，步骤二中，所述的吗啉与化合物3的摩尔比可为10:1-20:1。

26、步骤二中，所述的硫粉与化合物3的摩尔比可为2:1-10:1。

27、步骤二中，所述反应温度为60℃至100℃。

28、步骤二中，反应时间可为2h-24h。

29、步骤二中，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述后处理包括：回收吗啉，冷却至室温，反应物倒入水中，萃取，分液，所得有机相干燥，去除溶剂，得到化合物4。在一些实施方式中，所得化合物4需纯化，直接用于下一步。

30、在一些实施方式中，步骤二中，化合物3、氯甲基甲醚加入到n、n-二甲基甲酰胺中，再加入叔丁醇钾，于60℃-100℃下反应10-14个小时，反应完毕后，任选后处理，制得化合物4；所述的后处理包括：回收吗啉，冷却至室温，反应物倒入水中，萃取，分液，所得有机相干燥，去除溶剂，得到化合物4。

31、进一步的，步骤三中，所述的反应溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的至少一种。

32、步骤三中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种。

33、步骤三中，所述的催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、四丁基碘化铵、18-冠-6中的一种。

34、步骤三中，所述的碱与化合物4的摩尔比可为1.1:1-2:1。

35、步骤三中，所述的催化剂与化合物4的摩尔比可为0.01:1-0.1:1。

36、步骤三中，所述反应温度为60℃至100℃。

37、步骤三中，反应时间可为4h-16h。

38、步骤三中，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述后处理包括：冷却至室温，加入水，过滤，用盐酸调节ph值至1，过滤，水洗，滤饼干燥，得到化合物5。

39、在一些实施方式中，步骤三中，化合物4加入到1,4-二氧六环中，再加入氢氧化钠水溶液和四丁基溴化铵，于60℃-100℃下反应10-14个小时，反应完毕后，任选后处理，制得化合物5；所述的后处理包括：冷却至室温，加入水，过滤，用盐酸调节ph值至1，过滤，水洗，滤饼干燥，得到化合物5。

40、进一步的，步骤四中，所述的反应溶剂为甲醇。

41、步骤四中，所述的氯化亚砜与化合物5的摩尔比可为0.5:1-2:1。

42、步骤四中，所述反应温度为-10℃至40℃。

43、步骤四中，反应时间可为1h-6h。

44、步骤四中，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述后处理包括：去除溶剂，加入萃取剂和碱水，萃取，合并有机相，干燥，精馏，得到化合物6。

45、在一些实施方式中，步骤四中，化合物5在甲醇中，再加入氯化亚砜，于0℃-40℃下反应2-6个小时，反应完毕后，任选后处理，制得化合物6；所述的后处理包括：去除溶剂，加入萃取剂和碱水，萃取，合并有机相，干燥，精馏，得到化合物6。

46、进一步的，步骤五中，所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的至少一种。

47、步骤五中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或其水溶液中的一种。

48、步骤五中，所述的碱与化合物6的摩尔比可为1.1:1-2:1。

49、步骤五中，所述反应温度为10℃至90℃。

50、步骤五中，反应时间可为0.5h-6h。

51、步骤五中，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述后处理包括：去除溶剂，降低温度至5℃，用盐酸调节ph值至1，过滤，水洗，滤饼干燥，得到化合物1。

52、在一些实施方式中，步骤五中，化合物6加入到甲醇中，再加入氢氧化钠水溶液，于室温下反应4-8小时，反应完毕后，任选后处理，制得化合物1；所述的后处理包括：去除溶剂，降低温度至5℃，用盐酸调节ph值至1，过滤，水洗，滤饼干燥，得到化合物1。

53、技术效果

54、本发明技术方案以间羟基苯乙酮为起始原料，先保护酚羟基，然后制备硫酮，再水解得到间羟基苯乙酸的粗品，由于间羟基苯乙酸粗品难以通过结晶的方式控制单杂小于0.1％，所以用粗品进行了一步酯化反应，得到间羟基苯乙酸甲酯，然后对其进行精馏纯化，很容易得到了高纯度的酯化物，最后进行水解调酸，就可以得到高纯度的间羟基苯乙酸，hplc纯度大于99％，单杂小于0.1％的间羟基苯乙酸。本技术方案的优点具有原料廉价易得、反应条件温和、无昂贵或剧毒的试剂、操作安全，易于实现放大生产的优点，更加有利于提高产能，满足医药中间体工业对该化合物的巨大需求。

55、在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

56、本发明中，如“化合物a”和“式a所示的化合物”和“式a”的表述，表示的是同一个化合物。

57、本发明中，“任选”或者“任选地”表示可以有，也可以没有；或者可以进行，也可以不进行；如“任选地往步骤(c)所得的粗品中加入反应溶剂”表示可以往步骤(c)所得的粗品中加入反应溶剂，也可以不往步骤(c)所得的粗品中加入反应溶剂。