一种右美沙芬的制备方法与流程

本发明涉及吗啡喃环合成，尤其涉及一种右美沙芬的制备方法。

背景技术：

1、右美沙芬(3-甲氧基-n-甲基吗啡喃)简称dxm，是一种镇咳药物，为吗啡类左吗喃甲基醚的右旋体。可在140多种非处方咳嗽和冷制剂中获得。由于其定向剂量的可用性，功效和安全性，已经超越可待因成为最广泛使用的镇咳剂。

2、目前，右美沙芬的合成方法多采用拆分和grewe环化的方法进行。比如：以2-(1-环己烯基)乙胺ⅲ与对甲氧基苯乙酸ⅱ为原料，先脱水缩合形成酰胺中间体ⅳ，在pocl3作用下经过bishler-napierdsky环合后生成六氢异喹啉中间体ⅴ，该化合物不稳定，直接用raney-ni催化氢化得到1-对甲氧基苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉ⅴ-1，甲基化后得到n-甲基化合物ⅴ-2，该产物有一个手性中心，经过拆分得到(s)-1-(对甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉ⅶ，然后在h3po4催化下经过grewe环化得到中间体ⅶ-1，经进一步甲基化得到产物右美沙芬。该方法的合成路线如下：

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4、该方法具有以下缺点：

5、(1)在grewe环化反应过程中，中间体ⅶ受空间位阻影响，会伴有副产物3-甲氧基-17乙酰基-(9α,13α,14β)-吗啡喃的生成；并且grewe环化反应产率较低；该反应在130-140℃下反应，环化后苯环上甲氧基会转变为相应的羟基，还需进一步甲基化处理，且高温下其他副反应较多。

6、(2)拆分中间体ⅴ-2不仅大大降低收率，并且操作复杂繁琐，产生大量废渣废液。

7、(3)该工艺路线中使用了三氯氧磷、浓磷酸等试剂，三废较多，对环境不友好。

技术实现思路

1、针对现有技术中所存在的不足，本发明提供了一种右美沙芬的制备方法，其解决了现有技术中存在的中间体拆分导致收率低问题。

2、本发明目的是提供一种右美沙芬的制备方法，包括以环己二酮1为原料，经过乙腈基取代反应，得到化合物2；将化合物2进行维兰德-米歇尔酮合成反应，得到化合物4；将化合物4进行缩酮保护，得到化合物5；将化合物5进行robinson增环反应，得到化合物6；将化合物6进行芳构化反应和甲基化反应，得到化合物7；将化合物7进行酮基脱保护，得到化合物8；将化合物8进行双键异构化反应，得到化合物9；将化合物9进行乙腈基还原反应，得到化合物10；将化合物10进行内酰胺环化反应，得到化合物11；将化合物11进行不对称性氢化反应得到化合物12；将化合物12进行n-甲基化反应，得到右美沙芬，其反应过程如下所示：

3、

4、进一步地，包括以下步骤：

5、s1：在第一碱存在下，将环己二酮与溴乙腈在第一溶剂中发生亲核取代反应，生成化合物2；

6、s2：化合物2与丁烯酮在第一催化剂作用下发生michael加成反应，生成化合物3；

7、s3：化合物3在第二催化剂和第一添加剂作用下进行不对称robinson环化反应，生成化合物4；

8、s4：在第二溶剂中，化合物4和乙二醇在第三催化剂和第二添加剂作用下进行缩酮化反应，生成化合物5；

9、s5：在第三溶剂中，化合物5依次与四氢吡咯、丁烯酮进行反应，之后在酸性条件下进行回流环化反应，生成化合物6；

10、s6：在第四溶剂中，化合物6在第四催化剂作用下发生芳构化反应，之后在第二碱存在下发生甲基化反应，生成化合物7；

11、s7：在第五溶剂中，化合物7在酸作用下发生水解反应，生成化合物8；

12、s8：在第六溶剂中，化合物8与叔丁醇碱金属盐进行异构化反应，生成化合物9；

13、s9：化合物9在第五催化剂、酰化剂、还原剂作用下，发生氰基还原、伯胺乙酰化、羰基还原和乙酰基脱除，得到化合物10；

14、s10：在第七溶剂中，化合物10在溴作用下发生环化反应，之后在第三碱存在下，发生脱卤化氢反应，得到化合物11；

15、s11：在第八溶剂中，化合物11在第六催化剂下与供氢体发生立体选择性氢化反应，得到化合物12；

16、s12：化合物12在在甲酸和甲醛作用下，发生eschweiler-clarke甲基化反应，得到右美沙芬。

17、进一步地，所述第一碱为季铵碱，优选地，所述第一碱为苄基三甲基氢氧化铵，所述第二碱为碳酸钾，所述第三碱为碳酸钠。

18、进一步地，所述第一溶剂为甲醇和水，所述第二溶剂为二氯甲烷，所述第三溶剂为甲苯，所述第四溶剂为乙腈，所述第五溶剂为二氯甲烷和水的混合溶液，所述第六溶剂为叔丁醇，第七溶剂为二氯甲烷，第八溶剂为甲醇。

19、进一步地，所述第一催化剂为三乙胺；所述第二催化剂为(s)-n1,n1-二乙基-3,3-二甲基-1,2-丁二胺和三氟甲磺酸；所述第三催化剂为三氟甲磺酸三甲基硅酯，所述第四催化剂为溴化酮，所述第五催化剂为raney ni，第六催化剂为氢氧化钯。

20、进一步地，所述第一添加剂为间硝基苯甲酸；所述第二添加剂为原甲酸三乙酯。

21、进一步地，所述酸为乙二酸。

22、进一步地，所述叔丁醇碱金属为叔丁醇钾，所述酰化剂为乙酸酐，所述供氢体为甲酸铵。

23、进一步地，所述还原剂为水合肼。

24、进一步地，环己二酮:溴乙腈:第一碱的摩尔比为1:1:0.4；化合物2:丁烯酮:第一催化剂的摩尔比为1:1:0.01；步骤s3中，化合物3:第二催化剂:第一添加剂的摩尔比为1:0.1:0.05；化合物4:乙二醇:第三催化剂:第二添加剂的摩尔比为1:5.5:0.02:1.1；化合物5:丁烯酮:四氢吡咯的摩尔比为1:1.05:1.2；化合物6:第四催化剂的摩尔比为1:0.05；化合物7:酸的摩尔比为1:3.2；化合物8:叔丁醇碱金属盐的摩尔比为1:1；化合物9:第五催化剂:酰化剂:还原剂的摩尔比为1:0.1:1.05:1.1；化合物10:溴:第三碱的摩尔比为1:1:2；化合物11:第六催化剂:供氢体的摩尔比为1:0.1:5；化合物12:甲醛的摩尔比为1:2；按g/ml计，化合物12:甲酸的用量比为0.3:4。

25、在本发明一实施例中，步骤s1中，反应温度为室温，反应时间为20-24h。

26、在本发明一实施例中，步骤s2中，反应温度为室温，反应时间为2-3h。

27、在本发明一实施例中，步骤s3中，反应温度为室温，反应时间为2-3h。

28、在本发明一实施例中，步骤s4中，反应温度为-15～-10℃，反应时间为5-7h。

29、在本发明一实施例中，步骤s5中，反应温度为110-115℃，反应时间为16-20h。

30、在本发明一实施例中，步骤s6中，反应温度为室温，反应时间为16-20h。

31、在本发明一实施例中，步骤s7中，反应温度为室温，反应时间为2-5h。

32、在本发明一实施例中，步骤s8中，反应温度为20-25℃，反应时间为2-4h。

33、在本发明一实施例中，步骤s9中，氰基还原和伯胺乙酰化温度为室温，反应时间为6-8h；羰基还原温度为160-180℃，反应时间为6-8h。

34、在本发明一实施例中，步骤s10中，环化反应温度为0-5℃，环化反应时间为0.5-1h；脱卤化氢反应温度为135-150℃，反应时间为1-1.5h。

35、在本发明一实施例中，步骤s11中，反应温度为135-145℃，反应时间为5-7h。

36、在本发明一实施例中，步骤s12中，反应温度为70-100℃，反应时间为2-4h。

37、相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：

38、(1)本发明开发了新的不对称合成路线制备右美沙芬，避免中间体拆分，提高了收率，提高了原子经济性，减少浪费。

39、(2)本发明的合成新路线不使用昂贵的起始物料，且反应条件较为温和，有利于工业化生产。

40、(3)本发明避免严苛的工艺条件，三废大大减少，环境友好。