一种微通道法制备孟鲁司特钠中间体的方法与流程

本发明属于药物合成，特别是涉及孟鲁司特钠的合成领域，更为具体的说是涉及一种微通道法制备孟鲁司特钠中间体的方法。

背景技术：

1、孟鲁司特钠(montelukast sodium)，化学名为[r-(e)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙基乙酸钠，由美国默克公司研制，1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市。孟鲁司特钠是选择性白三烯d4受体拮抗剂，能够与气道中的白三烯选择性地结合，从而达到阻断过敏介质，改善呼吸道炎症，使气道畅通的作用。孟鲁司特钠作为一种高效、低毒、安全性高的平喘抗炎和抗过敏药，具有广阔的应用前景。

2、化合物i是合成药物孟鲁司特钠的重要中间体。现有技术中公开了一种合成该重要中间体的方法，在该文献中以化合物a为原料，经过一系列反应制备得到孟鲁司特钠药物中间体化合物i，其合成路线为：

3、

4、可以看到上述反应合成路线长，同时反应中条件苛刻，收率低，生产周期长，不适合工业化生产。

5、微通道反应器具有高比表面积和富有规律的层流特征，反应物在微通道反应器内反应时，能够连续不断参与后续反应，从而获得高效时空产率。同时，相比于传统的制备工艺，微通道反应器还具有传质速率快、停留时间短，重复性好，便于自动化控制等优势。

6、目前，尚未看到采用微通道反应器制备孟鲁司特钠药物中间体化合物i的技术方案公开。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是目前现有的技术方案中存在的合成路线长、生产成本高、收率低等影响孟鲁司特钠中间体大规模生产的问题。

2、为了解决上述技术问题，本发明公开了一种微通道反应器制备孟鲁司特钠中间体的方法，包括以下步骤：

3、(1)将化合物ii与溶剂混合，搅拌均匀，制备得到物料a溶液；

4、(2)将化合物iii与溶剂混合，搅拌均匀，制备得到物料b溶液；

5、(3)将pdcl2与溶剂混合，搅拌均匀，制备得到物料c溶液；

6、(4)将物料a溶液、物料b溶液和物料c溶液分别按照预设的流速泵入微通道反应器中，微通道反应器换热器温度设定在80～160℃之间，微通道反应器内反应时间设定在60～200s之间；从微通道反应器出口处获得含有化合物i的产物；然后经后处理得到化合物i；

7、其中化合物i、化合物ii、化合物iii的结构式如下：

8、

9、优选地，后处理是指依次将产物冷却，稀释，洗涤，萃取，干燥，蒸发，纯化，经过上述后处理，得到目标产物化合物i。

10、进一步优选地，微通道反应器反应中，各物料溶液的流速分别优选为：物料a溶液的流速为25ml/min；物料b溶液的流速为2.5ml/min；物料c溶液的流速为1ml/min。

11、进一步优选地，微通道反应中，所述溶剂为二甲基亚砜、甲苯、二甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或n-甲基吡咯烷酮中的一种。

12、进一步优选地，微通道反应中，所述化合物ii、化合物iii、pdcl2的摩尔比为(3～7):1:(0.05～0.3)。

13、进一步优选地，微通道反应中，换热器的温度设定为90～150℃。

14、进一步地，微通道反应中反应时间优选为80～180s。

15、同时，在本发明中还进一步公开，所述化合物ii是化合物iv与化合物v在钯催化剂、相转移催化剂与碱的存在下化学反应制备而成，其合成路线如下：

16、

17、其中，x为cl、br、i中的任意一种。

18、其中，进一步优选地，化合物ii的制备过程中，所述钯催化剂为醋酸钯、三氟乙酸钯或钯碳中的一种；

19、和/或，化合物ii的制备过程中，所述相转移催化剂为苄基三乙基溴化铵、四丁基溴化铵或四丙基溴化铵中的一种；

20、和/或，化合物ii的制备过程中，所述碱为三乙胺、六氢吡啶或吡咯烷中的一种；

21、和/或，化合物ii的制备过程中，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯或1,4-二氧六环中的一种；

22、和/或，化合物ii的制备过程中，所述反应温度为30～80℃。

23、本发明通过新的中间体化合物ii，通过微通道反应器与化合物iii反应得到目标化合物i。整个过程仅需两步反应，就可以制备得到目标产物化合物ⅰ。在本发明中通过对微通道反应器换热器温度和反应时间的控制，能够有效提高反应效率，降低反应副产物的产生，制备效率和产物纯度得到显著提升。从而有效解决了现有技术中各反应步骤中反应时间长，副产物多，反应温度过高，对设备要求高、收率和纯度低等难题。

24、本发明通过流速、温度、反应时间，精确控制物料反应程序，大幅缩短了反应时间，整个反应安全性高、成本低、后处理简单，产物化合物i的收率和纯度较高，是一种适合于工业化大规模生产的高效制备新方法。

技术特征：

1.一种微通道法制备孟鲁司特钠中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的微通道法制备孟鲁司特钠中间体的方法，其特征在于，所述后处理是指依次将产物冷却，稀释，洗涤，萃取，干燥，蒸发，纯化。

3.根据权利要求1所述的微通道法制备孟鲁司特钠中间体的方法，其特征在于，物料a、物料b、物料c溶液在微通道反应器中的流速优选为：物料a溶液的流速为25ml/min；物料b溶液的流速为2.5ml/min；物料c溶液的流速为1ml/min。

4.根据权利要求1所述的微通道法制备孟鲁司特钠中间体的方法，其特征在于，所述溶剂为二甲基亚砜、甲苯、二甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或n-甲基吡咯烷酮中的一种。

5.根据权利要求1所述的微通道法制备孟鲁司特钠中间体的方法，其特征在于，所述化合物ii、化合物iii、pdcl2的摩尔比为(3～7)：1：(0.05～0.3)。

6.根据权利要求1所述的微通道法制备孟鲁司特钠中间体的方法，其特征在于，微通道反应器换热器温度优选设定为90～150℃。

7.根据权利要求1所述的微通道法制备孟鲁司特钠中间体的方法，其特征在于，微通道反应器内反应时间优选设定为80～180s。

8.权利要求1中所述的化合物ii的制备方法，其特征在于：所述化合物ii是化合物iv与化合物v在钯催化剂、相转移催化剂与碱的存在下化学反应制备而成，其合成路线如下：

9.根据权利要求8所述的化合物ii的制备方法，其特征在于，优选以下任意一个或者多个条件：

技术总结
本发明属于药物合成技术领域，特别是涉及孟鲁司特钠药物的合成领域，更为具体的说是涉及一种微通道法制备孟鲁司特钠中间体的方法。本发明通过新的中间体化合物II，通过微通道反应器与化合物III反应得到目标化合物I。整个过程仅需两步反应，就可以制备得到目标产物化合物Ⅰ。在本发明中通过对微通道反应器换热器温度和反应时间的控制，能够有效提高反应效率，降低反应副产物的产生，制备效率和产物纯度得到显著提升。从而有效解决了现有技术中各反应步骤中反应时间长，副产物多，反应温度过高，对设备要求高、收率和纯度低等难题。

技术研发人员：尹强,石利平,李大伟,朱萍,徐春涛,徐秋斌
受保护的技术使用者：南京欧信医药技术有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13