具有Aurora激酶抑制活性的均三嗪类化合物及其应用的制作方法

本发明涉及药物化学，特别涉及一种具有aurora激酶抑制活性的均三嗪类化合物及其应用。

背景技术：

1、aurora激酶是一类在细胞生长周期中具有重要调控作用的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与调节纺锤体形成、中心体成熟、染色质分化和胞质分裂过程，对维持基因组的稳定性具有关键作用。研究发现，aurora激酶的过度表达易导致细胞有丝分裂异常，与肿瘤的形成密切相关。aurora激酶在许多癌细胞(如肺癌、乳腺癌、直肠癌、甲状腺癌、胰腺癌)中过度表达，抑制aurora激酶的活性可以导致肿瘤细胞多倍体的聚集、促进细胞凋亡、阻断细胞增殖。以aurora激酶为靶点进行抗肿瘤药物的研究开发也越来越受到人们的重视。aurora激酶在有丝分裂中才被表达和激活，它们对于非增殖的细胞无效，而在人体中大多数正常细胞的增殖速度并不快。因此aurora激酶抑制剂属于靶向抗肿瘤药物，与其它非特异性细胞毒药物相比，将具有更大的优势。

2、根据氨基酸序列的不同，人类aurora激酶分为aurora a、aurora b和aurora c三种亚型。这三种亚型具有非常保守的c-端催化区和n-端可变区，即具有高度同源的atp(三磷酸腺苷)结合位点(c-端催化区)，但在n-末端的氨基酸长度和序列上有较大差异。

3、自1998年科学家证实肿瘤的发生与aurora激酶的过度表达有密切关系后，引发了学术界和制药工业界将aurora激酶作为抗肿瘤药物作用靶点的研究热潮。随着aurora激酶晶体结构研究的深入和计算机模拟技术的应用，人们发现大多数合成的aurora激酶抑制剂属于atp竞争性激酶抑制剂，竞争结合激酶的atp结合位点，切断激酶直接的能量来源，从而抑制其活性。研究发现，atp结构中的嘌呤环可结合于aurora激酶结构的疏水口袋，并与连接区的氨基酸残基形成氢键。atp结合口袋由以下几个区域组成：激酶铰链区、疏水口袋结合区、磷酸盐沟埋区、溶剂可及区以及核糖部分。aurora激酶家族atp结合位点具有很高的同源性，这使得激酶抑制剂的选择性成为一个很大的挑战。许多报道的aurora激酶抑制剂仍能体现出良好的选择性，其中一个重要原因是抑制剂除了通过atp结合位点与激酶相互作用外，还作用于atp结合口袋附近的区域，包括激酶后部的疏水口袋，所有这些作用区域氨基酸残基的不同共同决定了激酶抑制剂选择性的差异。已报道的激酶抑制剂的基本结构特点是：具有一个平面的杂环体系以竞争结合激酶的atp口袋并模拟腺嘌呤与激酶的相互作用；抑制剂与激酶铰链区之间还可通过氢键作用形成“供体-受体-供体”作用模式；抑制剂的官能团往往能够进入激酶磷酸盐结合区域或者选择性结合口袋。

4、从结构上看，目前合成的aurora激酶抑制剂主要为嘧啶环类、吡咯并吡唑类、吲哚类、喹唑啉类、嘧啶并苯并氮杂卓类以及其它结构类化合物。vertex公司与默克(merck)公司联合开发了第一个aurora激酶抑制剂vx-680(又名mk-0457)(wo2004000833a1)。

5、

6、该分子结构呈y状，中心的嘧啶环位于激酶的疏水区，与激酶氨基酸残基之间有疏水作用；含氨基吡唑的胳膊伸入激酶的铰链区域，吡唑环的氮原子与铰链区氨基酸残基有氢键作用；含苯基的胳膊伸入激酶活性位点口袋中，苯基末端的环丙基与aurora a激酶的f275残基有疏水作用；哌嗪侧链则由酶的活性区域伸展到酶的溶剂可及区。研究发现，vx-680对auroraa、b、和c都具有很好的抑制作用，ic50值分别为0.6、18和4.6nm，能够抑制结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、颈部肿瘤、白血病等众多肿瘤细胞的增殖。2006年，vx-680进入了临床ii期研究，主要用于治疗顽固的慢性骨髓性白血病和急性淋巴性白血病。研究发现该药物可引起病人的qtc延长风险(qtc为心电图上校正的t波与q波之间的时间差，qtc延长容易导致心律失常)，2007年11月默克终止了vx-680的ii期临床试验(expert opin.investing drugs.2009,18,379)。

7、虽然在现有技术中存在一些aurora激酶抑制剂，但进一步开发aurora激酶抑制剂，为制备与aurora激酶相关疾病的药物提供更多的选择依然是有必要的。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是提供一种具有aurora激酶抑制活性的均三嗪类化合物及其应用，通过在均三嗪母核的2,4,6-位引入不同的功能团，提供一种新合成的均三嗪类化合物，这种新合成的均三嗪类化合物对aurora激酶显示出较好的抑制活性。

2、为解决上述技术问题，本发明提供的一种具有aurora激酶抑制活性的均三嗪类化合物，或其药学上可以接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、前药、同位素衍生物或其混合物形式，所述均三嗪类化合物由以下通式(i)表示：

3、

4、式(i)中：

5、所述的r1为甲基、乙基、丙基、正丁基、3-氨基丙基、炔丙基；

6、所述的r2为甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、n-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基；

7、所述的r3为n-[(3-氯苯基)甲基]-甲胺基，n-[(2-氯苯基)甲基]-甲胺基，n-羟基乙基苯胺基，4-胺甲基苄氨基，3-取代基r5-1h-吡唑-5-胺基且取代基r5为甲基、乙基、异丙基、丙基、环丙基、丁基、正丁基、异丙基，5-氨基-3-取代基r6-1h-吡唑-1-基且取代基r6为甲基、乙基、异丙基、丙基、环丙基、丁基、正丁基、异丙基；

8、所述的r4为n-羟基乙基苯胺基，4-胺甲基苄氨基，3-取代基r5-1h-吡唑-5-胺基且取代基r5为甲基、乙基、异丙基、丙基、环丙基、丁基、正丁基、异丙基，5-氨基-3-取代基r6-1h-吡唑-1-基且取代基r6为甲基、乙基、异丙基、丙基、环丙基、丁基、正丁基、异丙基。

9、具体来说，所述均三嗪类化合物选自下列结构式中的任一种：

10、

11、

12、

13、

14、本发明还提供一种药物组合物，包含具有通式(i)结构的化合物，或其药学上可以接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、前药、同位素衍生物或其混合物形式。

15、具体来说，所述药物组合物为注射剂、口服剂或黏膜给药剂。

16、本发明还提供一种具有通式(i)结构的化合物，或其药学上可以接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、前药、同位素衍生物或其混合物形式，或者所述的药物组合物在制备抑制aurora激酶的药物中的应用。

17、具体来说，所述aurora激酶为aurora a激酶。

18、本发明还提供一种具有通式(i)结构的化合物，或其药学上可以接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、前药、同位素衍生物或其混合物形式，或者所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

19、具体来说，所述肿瘤为aurora a高表达的肿瘤或耐aurora a抑制剂型肿瘤。

20、本发明提供一种具有aurora激酶抑制活性的均三嗪类化合物及其应用，通过在均三嗪母核的2,4,6-位引入不同的功能团，提供一种新合成的均三嗪类化合物，这种新合成的均三嗪类化合物对aurora激酶显示出较好的抑制活性，部分化合物与阳性对照vx-680的活性相当，可进一步优化，开发抑制aurora激酶活性的新化合物。