0001.本发明属于药物化学领域，具体涉及一种3-苯基二苯并呋喃类化合物及其药物组合物作为药物，尤其是作为ampk激动剂药物的用途。
背景技术：
：：1、0002.ampk(腺苷酸活化蛋白激酶)是调控机体能量代谢及炎症反应的关键激酶，其磷酸化激活可克服胰岛素抵抗、降血糖、降血脂(通过抑制脂肪酸及胆固醇的合成)、抗炎、抗凋亡、抗纤维化、促进线粒体合成、增强线粒体的氧化代谢、抗衰老和抗肿瘤等(physiol.rev.,2009,89,1025)。近年来，ampk的抗炎及抗纤维化作用已越发受到关注(nature,2013,493,346)，其可能的机制是ampk通过增强雌激素相关受体α(errα)的转录功能而发挥抗炎和抗纤维化作用(immunity,2015,43,80.)。2、0003.越来越多的证据表明，ampk功能异常与多种疾病的发生发展密切相关。ampk介导的疾病包括代谢性疾病和心脑血管疾病，如胰岛素抵抗、代谢综合征、1型或2型糖尿病、高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗死、心律失常、冠心病、高血压、心衰、心肌肥大、心肌炎、糖尿病并发症(包括糖尿病心肌病、糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变和糖尿病溃疡等)、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪肝、肝硬化、痛风、中风或脑梗死等；ampk介导的疾病还包括炎症疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经损伤性疾病或病原体感染所致的继发性疾病，如肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎、特发性肺纤维化、囊性纤维化肺病、过敏性鼻炎、炎性肠病(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、多囊肾病、多囊卵巢综合征(pcos)、白塞氏病、慢性肾炎、膀胱炎、脑膜炎、胃炎、败血症、坏疽性脓皮症、葡萄膜炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、脊椎关节炎、骨关节炎、滑膜炎、肌腱炎、血栓闭塞性脉管炎、静脉炎、间歇性跛行、瘢痕瘤、银屑病、鱼鳞癣、大疱性类天疱疮、皮炎、接触性皮炎、胰腺炎、帕金森病、阿尔茨海默病、α-共核蛋白病、抑郁症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化病、纤维肌痛综合症、神经痛、唐氏综合征、哈勒沃登-施帕病、亨廷顿舞蹈病或威尔逊病等。3、0004.文献报道ampk激动剂可预防和治疗多种ampk介导的疾病(j.med.chem.,2015,582；nature,2013,493,346；experimental neurology,2017,298,31；biochemicalpharmacology,2010,80,1708；current drug targets,2016,17,908；nat.rev.drugdiscov.,2019,doi：10.1038/s41573-019-0019-2)。例如，临床上广泛使用的降糖药二甲双胍认为主要是通过激活ampk而发挥多种临床功效(j.clin.invest.2001,108,1167.)。尽管ampk激动剂具有广泛的临床应用前景，然而，迄今为止，研制型安全、有效的ampk激动剂尚未取得实质性进展。由于安全性或有效性的原因，在研的ampk激动剂进入临床研究阶段的寥寥无几。例如，广谱ampk-β亚基激动剂mk-8722尽管可以降血糖，但在大鼠和猴子实验中发现动物心脏发生不可逆性心肌肥厚副作用(science.2017,357,507.)。此外，aicar作为最常用的ampk激动剂之一(eur.j.biochem.,1995,229,558)，也因其较大的毒副作用而被终止了临床实验(j.clin.pharmacol.,1991,31:342-347)。4、0005.因此，临床上亟需开发活性高、毒副作用小的新型ampk激动剂。技术实现思路1、0006.以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。2、0007.一种3-苯基二苯并呋喃类化合物，其特征在于为式(i)所示的化合物或式(i)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，3、4、式i中r1,r2,r3,r4,r5,r6,r7,r8,r9,r10,r11,r12定义如下所示：5、各r1,r2,r3,r4,r5,r6,r7,r8,r9,r10,r11,r12可以相同或不同,各自独立的为氢,氘,卤素,羟基,氨基,硝基,氰基,烷基,卤代烷基,烷氧基,烷氨基,烷基酰基,羟基烷氧基,羟基烷氨基,羟基烷酰基,卤代烷氧基,卤代烷氨基,卤代烷酰基,氨基烷氧基,环烷基,环烷基氧基,环烷基氨基,环烷基酰基,烯基,烯基烷氧基,烯基烷氨基,烯基烷酰基,炔基,炔基烷氧基,炔基烷氨基,炔基烷酰基,芳基,芳氧基,芳酰基,芳氨基,芳基烷氧基,芳基烷氨基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳酰基,杂芳氨基,杂芳基烷氧基,杂芳基烷氨基,杂环基烷酰基,杂环烷基,杂环基氧基,杂环基氨基,杂环基酰基,杂环基烷氧基,杂环基烷氨基,杂环基烷酰基,叠氮基烷氧基,稠合双环基,稠合杂双环基,稠合双环基脂肪族,稠合杂双环基脂肪族,稠合双环基氧基,稠合杂双环基氧基,稠合双环基氨基,稠合杂双环基氨基,稠合双环基烷氧基,稠合杂双环基烷氧基,稠合双环基烷氨基,稠合杂双环基烷氨基,稠合双环基氧基烷氧基,稠合杂双环基氧基烷氧基,稠合双环基氨基烷氧基,稠合杂双环基氨基烷氧基,稠合双环基-c(＝o)-,稠合双环基-c(＝o)o-,稠合杂双环基-c(＝o)-,稠合杂双环基-c(＝o)o-,稠合双环基氨基-c(＝o)-,稠合杂双环基氨基-c(＝o)-,稠合双环基-c(＝o)n(r13)-,稠合杂双环基-c(＝o)n(r13)-,螺双环基,螺杂双环基,螺双环基脂肪族,螺杂双环基脂肪族,螺双环基氧基,螺杂双环基氧基,螺双环基氨基,螺杂双环基氨基,螺双环基烷氧基,螺杂双环基烷氧基,螺双环基烷氨基,螺杂双环基烷氨基,螺双环基氧基烷氧基,螺杂双环基氧基烷氧基,螺双环基氨基烷氧基,螺杂双环基氨基烷氧基,螺双环基-c(＝o)-,螺双环基-c(＝o)o-,螺杂双环基-c(＝o)-,螺杂双环基-c(＝o)o-,螺双环基氨基-c(＝o)-,螺杂双环基氨基-c(＝o)-,螺双环基-c(＝o)n(r13)-,螺杂双环基-c(＝o)n(r13)-,r14r13n-,-c(＝o)nr13r14,-oc(＝o)nr13r14,-oc(＝o)or13,-n(r13)c(＝o)nr13r14,-n(r13)c(＝o)or14,-n(r13)c(＝o)-r14,r13r14n-s(＝o)t-,r13s(＝o)t-,r13s(＝o)tn(r14)-,r14r13n-烷基,r13s(＝o)t-烷基,r14r13n-c(＝o)-烷基,r14r13n-烷氧基,r13s(＝o)t-烷氧基,r13r14n-c(＝o)-烷氧基,芳基-(ch2)p-g-(ch2)m-,杂芳基-(ch2)p-g-(ch2)m-,杂环基-(ch2)p-g-(ch2)m-,或环烷基-(ch2)p-g-(ch2)m-,其中g是o,s,nr15,s(＝o),s(＝o)2,c(＝o),-c(＝o)n(r13)-,-oc(＝o)n(r13)-,-oc(＝o)-,-n(r13)c(＝o)n(r13)-,naos(＝o)2o-,naos(＝o)2o-,-(r13)n-s(＝o)t-,-os(＝o)t-,或-os(＝o)tn(r13)-；t是l或2；p和m各自独立地为0,l,2,3或4；或者其中芳基-(ch2)p-g-(ch2)m-,杂芳基-(ch2)p-g-(ch2)m-,杂环基-(ch2)p-g-(ch2)m-,或环烷基-(ch2)p-g-(ch2)m-可以被一个或多个选自f,cl,br,i,烷基,烯基,炔基,烷氧基或氰基的取代基取代；-o(ch2)qr16,其中，r16独立地选自烷氨基,氨基,烷基-c(＝o)nh-,杂环基,-(ch2ch2o)mh,吡喃葡萄糖基,naos(＝o)2o-吡喃葡萄糖基,naos(＝o)2o-,烷基-s(＝o)2nh,naos(＝o)2-,(ho)2p(＝o)o-,芳基,杂环基烷基,氨烷基,-p(＝o)r17r18,其中所述杂环基烷基,氨烷基和naos(＝o)2o-分别独立任选地被h烷基,氨基,卤素或烷氧基中的一个或多个取代基所取代,r17和r18分别独立的选自-or19或-nhr20；r19分别独立地为h、na、c1-6烷基；r20为h或c1-8烷基，其中所述c1-8烷基任选地被一个或多个烷氧基羰基所取代；q为0、1、2、3或4；6、r15可以相同或不同,各自独立地为氢,r14r13nc(＝o)-,r14oc(＝o)-,r14c(＝o)-,r14r13ns(＝o)-,r14os(＝o)-,r14s(＝o)-,r14r13ns(＝o)2-,r14os(＝o)2-,r14s(＝o)2-,脂肪族,卤代脂肪族,羟基脂肪族,氨基脂肪族,烷氧基脂肪族,烷氨基脂肪族,烷硫基脂肪族,芳基脂肪族,杂芳基脂肪族,杂环基脂肪族,环烷基脂肪族,芳氧基脂肪族,杂环基氧基脂肪族,环烷基氧基脂肪族,芳氨基脂肪族,杂环基氨基脂肪族,环烷基氨基脂肪族,芳基,杂芳基,杂环基或碳环基；7、各r14和r13独立地为氢,脂肪族,卤代脂肪族,羟基脂肪族,氨基脂肪族,烷氧基脂肪族,烷氨基脂肪族,烷硫基脂肪族,芳基脂肪族,杂芳基脂肪族,杂环基脂肪族,环烷基脂肪族,芳氧基脂肪族,杂环基氧基脂肪族,环烷基氧基脂肪族,芳氨基脂肪族,杂环基氨基脂肪族,环烷基氨基脂肪族,芳基,杂芳基,杂环基或环烷基；当r14和r13连在同一个氮原子上时,r14,r13和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环,稠合双环或螺双环；上述基团中涉及的杂环基、杂芳基、稠合杂双环基、螺杂双环基中的杂原子为独立地选自n、o、s、se中的1-5个杂原子；8、上述r1,r2,r3,r4,r5,r6,r7,r8,r9,r10,r11,r12,r13,r14,r15基团可任被羟基,羟甲基,羧基,乙酰氨基,烷基(如甲基、乙基、丙基),烷氧基(如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基),烷氨基,环烷基,烯基,炔基,三氟甲基,三氟乙酰基,巯基,卤素,硝基,氨基,叠氮基(-n3),胍基,氰基,叔丁氧羰基(-boc),羰基(-c＝o),氧代(＝o),硫代(＝s),磺酰基,芳基,杂芳基,杂环基中的一个或多个取代。9、0008.在一些实施方案中,本发明所述化合物各r1,r2,r3,r4,r5,r6,r7,r8,r9,r10,r11,r12可以相同或不同,各自独立的为h,d,f,cl,br,i,羟基,氨基,硝基,氰基,c1-c20烷基,c1-c20卤代烷基,c1-c20烷氧基,c1-c20烷氨基,c1-c20烷基酰基,羟基c1-c20烷氧基,羟基c1-c20烷氨基,羟基c1-c20烷酰基,c1-c20卤代烷氧基,c1-c20卤代烷氨基,c1-c20卤代烷酰基,c1-c20氨基烷氧基,c3-c10环烷基,c3-c10环烷基氧基,c3-c10环烷基氨基,c3-c10环烷基酰基,c2-c8烯基,c2-c8炔基,c6-c10芳基,c6-c10芳氧基,c6-c10芳酰基,c6-c10芳氨基,c6-c10芳基c1-c6烷氧基,c6-c10芳基烷氨基,c5-c12杂芳基,c5-c12杂芳氧基,c5-c12杂芳酰基,c5-c12杂芳氨基,c5-c12杂芳基c1-c6烷氧基,c5-c12杂芳基c1-c6烷氨基,c4-c12杂环基c1-c6烷酰基,c4-c12杂环烷基,c4-c12杂环基氧基,c4-c12杂环基氨基,c4-c12杂环基酰基,c4-c12杂环基c1-c6烷氧基,c4-c12杂环基c1-c6烷氨基,c4-c12杂环基c1-c6烷酰基,r14r13n-,-c(＝o)nr13r14,-oc(＝o)nr13r14,-oc(＝o)or13,-n(r13)c(＝o)nr13r14,-n(r13)c(＝o)or14,-n(r13)c(＝o)-r14,r13r14n-s(＝o)t-,r13s(＝o)t-,r13s(＝o)t-nr14-,r14r13n-c1-c6烷基,r13s(＝o)t-c1-c6烷基,r13r14n-c(＝o)-c1-c6烷基,r14r13n-c1-c6烷氧基,r13s(＝o)t-c1-c6烷氧基,r13r14n-c(＝o)-c1-c6烷氧基,c6-c10芳基-(ch2)p-g-(ch2)m-,c5-c12杂芳基-(ch2)p-g-(ch2)m-,c4-c12杂环基-(ch2)p-g-(ch2)m-,或c3-c10环烷基-(ch2)p-g-(ch2)m-,其中g是o,s,nr15,s(＝o),s(＝o)2,c(＝o),-c(＝o)n(r13)-,-oc(＝o)n(r13)-,-oc(＝o)-,-n(r13)c(＝o)n(r13)-,-(r13)n-s(＝o)t-,-os(＝o)t-,或-os(＝o)tn(r13)-；t是l或2；p和m各自独立地为0,l,2,3或4；或者其中c6-c10芳基-(ch2)p-g-(ch2)m-,c5-c12杂芳基-(ch2)p-g-(ch2)m-,c4-c12杂环基-(ch2)p-g-(ch2)m-,或c3-c1环烷基-(ch2)p-g-(ch2)m-可以被一个或多个选自f,cl,br,i,烷基,烯基,炔基,烷氧基或氰基的取代基取代；10、r16独立的为c2-c6杂环基c1-c6烷基,c1-c4氨烷基,naos(＝o)2o-分别独立任选地被h,c1-c3烷基,卤素或c1-c3烷氧基中的一个或多个取代基所取代；c1-4烷氨基-,氨基-,c1-4烷基-c(＝o)nh-,-(ch2ch2o)nh,-吡喃葡糖糖基,c2-10杂环基-,c1-4烷基-s(＝o)2nh-,naos(＝o)2o-,c6-10芳基-,或naos(＝o)2-；其中所述芳基、烷氧基分别独立任选地被一个或多个选自h,c1-4烷基,氨基,卤素,c1-4烷氧基的取代基所取代；11、r19分别独立地为h,na,甲基,乙基,正丙基或异丙基；r20为h或c1-4烷基，其中所述c1-4烷基任选地被一个或多个甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基或异丙氧基羰基所取代；12、各r15可以相同或不同,各自独立地为h,d,r14r13nc(＝o)-,r14oc(＝o)-,r14c(＝o)-,r14r13ns(＝o)-,r14os(＝o)-,r14s(＝o)-,r14r13ns(＝o)2-,r14os(＝o)2-,r14s(＝o)2-,c1-c3脂肪族,c1-c3卤代脂肪族,c1-c3羟基脂肪族,c1-c3氨基脂肪族,c1-c3烷氧基c1-c3脂肪族,c1-c3烷氨基c1-c3脂肪族,c1-c3烷硫基c1-c3脂肪族,c6-c10芳基c1-c3脂肪族,c5-c9杂芳基c1-c3脂肪族,c4-c10杂环基c1-c3脂肪族,c3-c10环烷基c1-c3脂肪族,c6-c10芳氧基c1-c3脂肪族,c4-c10杂环基氧基c1-c3脂肪族,c3-c10环烷基氧基c1-c3脂肪族,c6-c10芳氨基c1-c3脂肪族,c4-c10杂环基氨基c1-c3脂肪族,c3-c10环烷基氨基c1-c3脂肪族,c6-c10芳基,c5-c10杂芳基,c4-c10杂环基或c3-c10环烷基。13、0009.其中各r14和r13独立地为h,d,c1-c3脂肪族,c1-c3卤代脂肪族,c1-c3羟基脂肪族,c1-c3氨基脂肪族,c1-c3烷氧基c1-c3脂肪族,c1-c3烷氨基c1-c3脂肪族,c1-c3烷硫基c1-c3脂肪族,c6-c10芳基c1-c3脂肪族,c5-c9杂芳基c1-c3脂肪族,c4-c10杂环基c1-c3脂肪族,c3-c10环烷基c1-c3脂肪族,c6-c10芳氧基c1-c3脂肪族,c4-c10杂环基氧基c1-c3脂肪族,c3-c10环烷基氧基c1-c3脂肪族,c6-c10芳氨基c1-c3脂肪族,c4-c10杂环基氨基c1-c3脂肪族,c3-c10环烷基氨基c1-c3脂肪族,c6-c10芳基,c5-c10杂芳基,c4-c10杂环基或c3-c10环烷基；当r14和r13连在同一个氮原子上时,r14,r13和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环；稠合双环或螺双环；上述基团中涉及的杂环基、杂芳基、稠合杂双环基、螺杂双环基中的杂原子为独立地选自n、o、s中的1-5个杂原子；14、上述r1,r2,r3,r4,r5,r6,r7,r8,r9,r10,r11,r12,r13,r14,r15基团可任被羟基,羟甲基,羧基,乙酰氨基,烷基(如甲基、乙基、丙基),烷氧基(如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基),烷氨基,环烷基,烯基,炔基,三氟甲基,三氟乙酰基,巯基,卤素,硝基,氨基,叠氮基(-n3),胍基,氰基,叔丁氧羰基(-boc),羰基(-c＝o),氧代(＝o),硫代(＝s),磺酰基,芳基,杂芳基,杂环基中的一个或多个取代。15、0010.在另外一些实施方案中,本发明所述化合物各r1,r2,r3,r4,r5,r6,r7,r8,r9,r10,r11,r12可以相同或不同,各自独立的为h,d,f,cl,br,i,羟基,氨基,硝基,氰基,甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,叔丁基,c5h11,c6h13,c8h17,三氟甲基,羟基甲基,氨基甲基,甲氧基,乙氧基,叔丁氧基,甲氨基,乙氨基,异丙氨基,3-羟基-丙基,乙酰基,三氟乙酰基,氰基乙酰基,甲基氨基乙酰基,丙酰基,异丙酰基,2-羟基丙酰基,2-氨基丙酰基,2-氯丙酰基,2-溴丙酰基,戊酰基,己酰基,庚酰基,异丁烯酰基,苯基,苯甲酰基,对硝基苯基,对甲基苯甲酰基,间氟苯甲酰基,对氨基苯甲酰基,对甲氧基苯甲酰基,2,4-二甲基苯甲酰基,间叠氮基苯甲酰基,苄基,对氯苄基,乙烯基,丙烯基,烯丙基,正丁烯基,异丁烯基,正戊烯基,异戊烯基,环丙基,环丙酰基,环戊酰基,环己酰基,3-吡啶甲酰基,萘基,苯乙基咪唑基,吡啶基,吡咯基,噁唑基,异噁唑基,三氮唑基,四氮唑基,呋喃基,噻吩基,噻唑基,哌啶基,哌嗪基,吲哚基,咔唑基,苯并呋喃基四氢呋喃基,四氢吡喃基,嘧啶碱基,嘌呤碱基,-n(ch3)2,-c(c＝o)nh-c1-c4烷基,-oc(c＝o)-nh-c1-c4烷基,-oc(o＝o)o-c1-c4烷基,-nhc(＝o)nh-c1-c4烷基,-nhc(＝o)o-c1-c4烷基,-nhc(＝o)-c1-c4烷基,c1-c4烷基-nh-s(＝o)2-,c1-c4烷基s(＝o)2-,c1-c4烷基s(＝o)2nh-,苯基-(ch2)p-g-(ch2)m-,氟代苯基-(ch2)p-g-(ch2)m-,噻唑基-(ch2)p-g-(ch2)m-,吡啶基-(ch2)p-g-(ch2)m-,苯基乙基,环己基-(ch2)p-g-(ch2)m-,其中g是o,s,s(＝o),s(＝o)2,c(＝o)；p和m各自独立地为0,1,2或3；或者其中c6-c10芳基-(ch2)p-g-(ch2)m-可以被一个或多个选自f,cl,br,i,甲基,乙基,丙基,乙炔基,丙炔基,丁炔基,甲氧基,乙氧基或者氰基的取代基取代。16、0011.r16为n-甲氨基-(ch2)2-、n-乙氨基-(ch2)2-,n,n-二甲乙氨基-(ch2)2-,n,n-二乙氨基-(ch2)2-,氨基-(ch2)2-,甲基-c(＝o)nh-(ch2)2-,乙基-c(＝o)nh-(ch2)2-,丙基-c(＝o)nh-(ch2)2-,-ch2ch2oh,-(ch2ch2o)2h,-(ch2ch2o)3h,-(ch2ch2o)4h,吗啉基-(ch2)2-,哌嗪基-(ch2)2-,4h-吡喃基-(ch2)2-,吡咯烷基-(ch2)2-,哌啶基-(ch2)2-,甲基-s(＝o)2nh-(ch2)2-,乙基-s(＝o)2nh-(ch2)2-,丙基-s(＝o)2nh-(ch2)2-,naos(＝o)2o-(ch2)2-,(ho)2p(＝o)o-(ch2)2-,苯乙基,甲氧基乙基(-ch2ch2och3),乙氧基乙基(-ch2ch2och2ch3),丙氧基乙基(-ch2ch2o ch2ch2ch3),异丙氧基乙基(-ch2ch2och2(ch3)2)或naos(＝o)2-(ch2)2-；吗啉基乙基,2-甲基吗啉基乙基,3-甲基吗啉基乙基,吗啉基甲基,吗啉基丙基,吗啉基丁基,吗啉基戊基,吗啉基己基,哌啶基乙基,哌啶基甲基,哌嗪基乙基,吡咯烷基甲基,吡咯烷基乙基,吡咯烷基丙基,naos(＝o)2o-吡喃葡萄糖基,naos(＝o)2o-(ch2)2-,naos(＝o)2o-(ch2)3-,naos(＝o)2o-(ch2)4-,二甲胺基乙基,氨基乙基或二甲氨基丙基。或上述r1,r2,r3,r4,r5,r6,r7,r8,r9,r10,r11,r12可任意的被f,cl,br,i,羟基,羟甲基,羧基,乙酰氨基,c1-c6烷基(如甲基、乙基、丙基),c1-c6烷氧基,c1-c6烷氨基,三氟甲基,三氟乙酰基,巯基,硝基,氨基,叠氮基(-n3),胍基,氰基,叔丁氧羰基(-boc),羰基(-c＝o),氧代(＝o),硫代(＝s),磺酰基,苯基中的一个或多个取代。17、0012.在一些实施方案中,本发明所述化合物具有包含但不局限于以下其中之一的结构或其立体异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药：18、19、20、21、22、23、24、25、0013.本发明一方面涉一种药物组合物，其特征在于上面所述的一种化合物或几种化合物或其药学上可接受的盐中的任意一种或几种作为有效成分。26、0014.本发明一方面涉及所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物还包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。27、0015.本发明一方面涉及所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物还包含至少一种其一种或多种其他类型的预防或治疗ampk相关疾病的药物联合使用，包括但不限于以下几种联合用药的情形；该药物组合物选择注射剂、口服制剂、冻干粉针剂、悬浮剂。28、0016.本发明一方面涉及所述的药物组合物，可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种抗糖尿病药物、减肥药物、抗非酒精性脂肪性肝病药物、降血脂药物或抗纤维化药物。29、0017.本发明一方面涉及任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备ampk激动剂等药物中的用途。30、0018.其中一些实施例是,本发明所述的药物组合物在制备治疗和/或预防ampk介导的疾病的药物中的应用；所述疾病包括胰岛素抵抗、代谢综合征、1型或2型糖尿病、高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗死、心律失常、冠心病、高血压、心衰、心肌肥大、心肌炎、糖尿病并发症、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪肝、肝硬化、痛风、中风、脑梗死、肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化肺病、肾间质纤维化、肾小球硬化、肝纤维化、腹膜纤维化、心肌纤维化、皮肤纤维化、手术后粘连、良性前列腺肥大症、骨胳肌纤维化、硬皮病、多发性硬化症、胰腺纤维化、肌肉瘤、神经纤维瘤、肿间质纤维化、糖尿病肾病、阿尔茨海默病、血管纤维化、浆液性炎、纤维素性炎、化脓性炎、出血性炎、坏死性炎、卡他性炎、结核、梅毒、麻疯、淋巴肉芽肿、过敏、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、类风湿性心脏病、艾滋病、迟发型免疫病、细胞毒型免疫病、神经退行性疾病、炎性肠病、多囊肾病、多囊卵巢综合征、白塞氏病、系统性红斑狼疮、脊椎关节炎、骨关节炎、滑膜炎、肌腱炎、血栓闭塞性脉管炎、静脉炎、间歇性跛行、瘢痕瘤、银屑病、鱼鳞癣、大疱性类天疱疮、皮炎、接触性皮炎、胰腺炎、慢性肾炎、膀胱炎、脑膜炎、胃炎、败血症、坏疽性脓皮症、葡萄膜炎、帕金森病、共核蛋白病、抑郁症、肌萎缩侧索硬化病、纤维肌痛综合症、神经痛、唐氏综合征、哈勒沃登-施帕病、亨廷顿舞蹈病、威尔逊病、肌无力、肌阵挛、运动不耐受、卡恩斯-赛尔综合征、慢性疲乏综合征、利氏综合征、线粒体肌病-脑病-高乳酸血症、中风综合征、中风样发作、杜氏肌营养不良、贝壳肌营养不良、弗立德希氏共济失调或肿瘤。31、0019.前面所述内容只概述了本发明的某些方面,但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面做更加具体完整的描述。32、0020.定义和一般术语本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出,实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物,这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质,这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触,其中包括但绝不限于术语的定义,术语的用法,描述的技术,或像本发明申请所控制的范围。33、0021.本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的,化学元素根据元素周期表,cas版本和化学药品手册,75,thed,1994来定义。另外,有机化学一般原理见“organic chemistry,”thomas sorrell,university science books,sausalito:1999,and“march's advanced organic chemistry,”by michael b.smith and jerry march,john.wiley&sons,new york:2007,因此所有的内容都融合了参考文献。34、0022.像本发明所描述的,本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代,如上面的通式化合物,或者像实施例里面特殊的例子,子类,和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言,术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前,表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明,一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被为具体基团的一个或多个取代基所取代,那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是,但并不限于,卤代烷基,羟基,氨基,卤素,氰基,芳基,杂芳基,烷氧基,烷氨基,烷硫基,烷基,烯基,炔基,杂环基,巯基,硝基,芳氧基,杂芳氧基,氧代(＝o),羧基,羟基取代的烷氧基,羟基取代的烷基-c(＝o)-,烷基-c(＝o)-,烷基-s(＝o)-,烷基-s(＝o)2-,羟基取代的烷基-s(＝o)-,羟基取代的烷基-s(＝o)2-,羧基烷氧基等等。35、0023.本发明使用的术语“脂肪族”或“脂肪族基团”,表示直链(即非支链)或支链,取代或非取代的完全饱和或含有一个或多个不饱和度的烃链。除非另外详细说明,脂肪族基团含有1-20个碳原子,其中一些实施例是,脂肪族基团含有1-10个碳原子,另外一些实施例是,脂肪族基团含有1-8个碳原子,另外一些实施例是,脂肪族基团含有1-6个碳原子,另外一些实施例是,脂肪族基团含有1-4个碳原子,另外一些实施例是,脂肪族基团含有1-3个碳原子。合适的脂肪族基团包括,但并不限于,直链或支链,取代或非取代的烷基,烯基或炔基,如甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,叔丁基,己基,异丁基,仲丁基,乙烯基等。36、0024.本发明使用的术语“卤代脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个相同或不同的卤原子所取代,其中脂肪族基团具有如本发明所述的含义,卤原子即氟、氯、溴或碘,这样的实例包括,但并不限于三氟甲基,三氟乙基,氯甲基,2-氯乙烯基等。37、0025.本发明使用的术语“羟基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个羟基基团所取代,其中脂肪族基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于羟乙基,2-羟基丙基,羟甲基等。38、0026.本发明使用的术语“氨基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个氨基基团所取代,其中脂肪族基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于氨基甲基,2-氨基乙基,2-氨基异丙基等。39、0027.本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子,或1-10个碳原子,或1-6个碳原子,或1-4个碳原子,或1-3个碳原子饱和直链或支链的单价烃基,其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。烷基更进一岁的实例包括,但并不限于,甲基(me,-ch3),乙基(et,-ch2ch3),正丙基(n-pr,-ch2ch2ch3),异丙基(i-pr,-ch(ch3)2),正丁基(n-bu,-ch2ch2ch2ch3),异丁基(i-bu,-ch2ch(ch3)2),仲丁基(s-bu,-ch(ch3)ch2ch3),叔丁基(t-bu,-c(ch3)3),正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3),2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3),3-戊基(-ch(ch2ch3)2),2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3),3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2),3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2),2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3),正己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3),2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3),3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3)),2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3),3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3),4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2),3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2),2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2),2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2),3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3),正庚基,正辛基,等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用,都包含直链和支链的饱和碳链。40、0028.术语“烯基”表示2-12个碳原子,或2-8个碳原子,或2-6个碳原子,或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基,其中至少一个位置为不饱和状态,即一个c-c为sp2双键,其中链烯基的基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代,包括基团有“反”“正”或“e∥z”的定位,其中具体的实例包括,但并不限于,乙烯基(-ch＝ch2),烯丙基(-ch2ch＝ch2),等等。41、0029.术语“炔基”表示2-12个碳原子,或2-8个碳原子,或2-6个碳原子,或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基,其中至少一个位置为不饱和状态,即一个c-c为sp三键,其中炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代,具体的实例包括,但并不限于,乙炔基(-c三ch),炔丙基(-ch2c三ch),等等。42、0030.术语“羟基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取代,其中烷基基团具有本发明所述的含义。这样的实例包含,但并不限于羟甲基,羟乙基,l,2-二羟基乙基等。43、0031.术语“碳环”、“碳环基”、“环烷基”是指一价或多价,非芳香族,饱和或部分不饱和环,且不包含杂原子,其中包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环或三环。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4.5],[5.5],[5.6]或[6.6]体系,同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5.6]或[6.6]体系。合适的环状脂肪族基团包括,但并不限于,环烷基,环烯基和环炔基。环状脂肪族基团的实例进一步包括,但绝不限于,环丙基,环丁基,环戊基,1-环戊基-1-烯基,1-环戊基-2-烯基,1-环戊基-3-烯基,环己基,1-环己基-1-烯基,1-环己基-2-烯基,1-环己基-3-烯基,环己二烯基,环庚基,环辛基,环壬基,环癸基,环十一烷基,环十二烷基,金刚烷基等等。并且所述“碳环”、“碳环基”、“环烷基”可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,卤代烷基,羟基,氨基,卤素,氰基,芳基,杂芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,烯基,炔基,杂环基,巯基,硝基,芳氧基,羟基取代的烷氧基,羟基取代的烷基-c(＝o)-,烷基-c(＝o)-,烷基-s(＝o)-,烷基-s(＝o)2-,羟基取代的烷基-s(＝o)-,羟基取代的烷基-s(＝o)2-,羧基烷氧基等等。44、0032.术语“环烷基氧基”或“碳环基氧基”包括任选取代的环烷基或碳环基,如本发明所定义的,连接到氧原子上,并且由氧原子与其余分子相连,这样的实例包括,但并不限于环丙基氧基,环戊基氧基,环己基氧基,羟基取代的环丙基氧基等。45、0033.术语“环烷基氨基”表示氨基基团被一个或两个环烷基基团所取代,其中环烷基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于环丙基氨基,环戊基氨基,环己基氨基,羟基取代的环丙基氨基,二环己基氨基,二环丙基氨基等。46、0034.术语“环烷基氧基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个环烷基氧基基团所取代,其中脂肪族基团和环烷基氧基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于环丙基氧基甲基,环丙基氧基乙基,环戊基氧基甲基,环戊基氧基乙基,环己基氧基乙基,卤代环丙基氧基乙基等。47、0035.术语“环烷基氨基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个环烷基氨基基团所取代,其中脂肪族基团和环烷基氨基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于环丙基氨基甲基,环丙基氨基己基,环戊基氨基甲基,环戊基氨基乙基,环己基氨基乙基,卤代环丙基氨基乙基等。48、0036.术语“环烷基脂肪族”或“碳环基脂肪族”表示脂肪族基团可被一个或多个环烷基基团或碳环基基团所取代,其中环烷基,或碳环基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于环丙基甲基,环丙基乙基,环丙基丙基,环戊基甲基,环己基乙基等。49、0037.术语“杂环”,“杂环基”,“杂脂环族”或“杂环的”在此处可交换使用,都是指单环,双环,或三环体系,其中环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所取代,环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度,但绝不是芳香族类,只有一个连接点连接到其他分子上去。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是,“杂环”“杂环基”“杂脂环族”或“杂环的”基团是3-7元环的单环(1-6个碳原子和为n,o,p,s的1-3个杂原子,在此s或p任选地被一个或多个氧原子所取代得到像so,so2,po,po2的基团,当所述的环为三元环时,其中只有一个杂原子),或7-10元的双环(4-9个碳原子和为n,o,p,s的1-3个杂原子,在此s或p任选地被一个或多个氧原子所取代得到像so,so2,po,po2的基团)。50、0038.杂环基可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环并合所形成的基团。杂环的实例包括,但并不限于,吡咯烷基,四氢呋喃基,二氢呋喃基,四氢噻吩基,四氢吡喃基,二氢吡喃基,四氢噻喃基,哌啶基,吗啉基,硫代吗啉基,噻噁烷基,哌嗪基,高哌嗪基,氮杂环丁基,氧杂环丁基,硫杂环丁基,哌啶基,高哌啶基,环氧丙基,氮杂环庚基,氧杂环庚基,硫杂环庚基,4-甲氧基-哌啶-1-基,l,2,3,6-四氢吡啶-1-基,氧氮杂卓基,二氮杂卓基,硫氮杂卓基,吡咯啉-1-基,2-吡咯啉基,3-吡咯啉基,二氢吲哚基,二氢吡喃基,四氢吡喃基,二氧杂环己基,l,3-二氧戊基,吡唑啉基,二噻烷基,二噻茂烷基,二氢噻吩基,吡唑烷基咪唑啉基,咪唑烷基,l,2,3,4-四氢异喹啉基,l,2,6-噻二嗪烷l,1-二氧-2-基,4-羟基-l,4-氮杂磷烷4-氧化物-1-基,2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙酮-4-基,2-羟基-1-(5,6-二氢-l,2,4-三嗪-l(4h)-基)乙酮-4-基,5,6-二氢-4h-1,2,4-噁二嗪-4-基,2-羟基-1-(5,6-二氢吡啶-l(2h)-基)乙酮-4-基,3-氮杂双环[3.1.0]己基,3-氮杂双环[4.1.0]庚基,氮杂双环[2.2.2]己基,2-甲基-5,6,7,8-四氢-[1.2.4]三唑[1,5-c]嘧啶-6-基,4,5,6,7一四氢异噁唑[4,3-c]吡啶-5-基,3h-吲哚基2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基,2-氧-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基,喹嗪基和n-吡啶基尿素。杂环基团的实例还包括,l,1-二氧硫代吗啉基,和其中环上两个碳原子被氧原子所取代如嘧啶二酮基。并且所述杂环基可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,卤代烷基,氧代(＝o),羟基,氨基,卤素,氰基,杂芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,烯基,炔基,杂环基,巯基,硝基,芳氧基,羟基取代的烷氧基,羟基取代的烷基-c(＝o)-,烷基-c(＝o)-,烷基-s(＝o)-,烷基-s(＝o)2-羟基取代的烷基-s(＝o)-,羟基取代的烷基-s(＝o)2-,羧基烷氧基等等。51、0039.术语“杂环基脂肪族”表示杂环基取代的脂肪族基团,其中杂环基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于吡咯-2-甲基,哌啶-2-乙基,哌嗪-2-乙基,哌啶-2-甲基等。52、0040.术语“杂环基氧基”包括任选取代的杂环基,如本发明所定义的,连接到氧原子上,其中氧原子与分子的其余部分相连,这样的实例包括,但并不限于吡咯-2-氧基,吡咯-3-氧基,哌啶-2-氧基,哌啶-3-氧基,哌嗪-2-氧基,哌啶-4-氧基等。53、0041.术语“杂环基氨基”表示氨基基团被一个或两个杂环基基团所取代,其中氮原子与分子的其余部分相连,并且杂环基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于吡咯-2-氨基,吡咯-3-氨基,哌啶-2-氨基,哌啶-3-氨基,哌啶-4-氨基,哌嗪-2-氨基,二吡咯-2-氨基等。54、0042.术语“杂环基氧基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个杂环基氧基基团所取代,其中脂肪族基团和杂环基氧基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于吡咯-2-氧基甲基,哌嗪-3-氧基乙基,哌嗪-2-氧基乙基,吗啉-2-氧基甲基,哌啶-2-氧基乙基等。术语“杂环基氨基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个杂环基氨基基团所取代,其中脂肪族基团和杂环基氨基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于吡咯-2-氨基甲基,哌嗪-3-氨基乙基,哌嗪-2-氨基乙基,哌啶-2-氨基乙基,吗啉-2-氨基甲基等。55、0043.术语“杂原子”表示一个或多个o,s,n,p和se,包括n,s和p任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式,例如,n(像3,4-二氢-2h-吡咯基中的n),nh(像吡咯烷基中的nh)或nr(像n-取代的吡咯烷基中的nr)。56、0044.术语“卤素”是指f,cl,br或i。57、0045.在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。0046.本发明中所使用的术语“烷氧基”,涉及到烷基,像本发明所定义的,通过氧原子(“烷氧基”)连接到主要的碳链上,这样的实例包括,但并不限于甲氧基,乙氧基,丙氧基,丁氧基等。并且所述烷氧基可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,羟基,氨基,卤素,氰基,烷氧基,烷基,烯基,炔基,巯基,硝基等等。58、0047.术语“羟基取代的烷氧基”或“羟基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个羟基基团所取代,其中烷氧基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于羟甲氧基,2-羟基乙氧基,2-羟基丙氧基,2-羟基异丙氧等。59、0048.术语“氨基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个氨基基团所取代,其中烷氧基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于氨甲氧基,2-氨基乙氧基,2-氨基丙氧基,2-氨基异丙氧基等。60、0049.术语“卤代烷基”“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示烷基,烯基或烷氧基可以被一个或多个卤素原子所取代的情况,这样的实例包括,但并不限于三氟甲基,2-氯-乙烯基,三氟甲氧基等。61、0050.术语“芳基”表示共含有6-14元环的单环,双环,和三环的碳环体系,其中,至少一个环体系是芳香族的,其中每一个环体系包含3-7元环,且只有一个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用,如芳香环可以包括苯基,萘基和蒽。并且所述芳基可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,卤代烷基,羟基,氨基,卤素,氰基,芳基,杂芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,烯基,炔基,杂环基,巯基,硝基,芳氧基,羟基取代的烷氧基,羟基取代的烷基-c(＝o)-,烷基-c(＝o)-,烷基-s(＝o)-,烷基-s(＝o)2-,羟基取代的烷基-s(＝o)-,羟基取代的烷基-s(＝o)2-,羧基烷氧基等等。62、0051.术语“氟代苯基”表示苯基基团被一个或多个氟原子所取代。63、0052.术语“芳基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个芳基基团所取代,其中脂肪族基团和芳基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于苯乙基,苯甲基,对甲苯乙基,苯乙烯基等。64、0053.术语“芳氧基”或“芳基氧基”包括任选取代的芳基,如本发明所定义的,连接到氧原子上,并且由氧原子与分子其余部分相连,其中芳基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于苯氧基,甲苯氧基,乙苯氧基等。65、0054.术语“芳氨基”表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代,其中芳基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于苯基氨基,对氟苯基氨基,二苯基氨基,二甲苯基氨基,二对甲苯基氨基等。66、0055.术语“芳氧基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个芳氧基基团所取代,其中芳氧基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于苯氧基甲基,苯氧基乙基,甲苯氧基乙基,苯氧基丙基等。67、0056.术语“杂芳氧基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个杂芳氧基基团所取代,其中杂芳氧基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于呋喃氧基甲基,嘧啶氧基乙基等。68、0057.术语“芳氨基脂肪族”表示表示脂肪族基团被一个或多个芳氨基基团所取代,其中芳氨基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于苯氨基甲基,苯氨基乙基,甲苯氨基乙基,苯氨基丙基,苯氨基烯丙基等。69、0058.术语“芳基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个芳基所取代,其中芳基和烷氧基具有本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于苯基甲氧基,苯基乙氧基,对甲苯基甲氧基,苯基丙氧基等。并且所述芳基可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,卤代烷基,羟基,氨基,卤素,氰基,芳基,杂芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,烯基,炔基,杂环基,巯基,硝基,芳氧基,羟基取代的烷氧基,羟基取代的烷基-c(＝o)-,烷基-c(＝o)-,烷基-s(＝o)-,烷基-s(＝o)2-,羟基取代的烷基-s(＝o)-,羟基取代的烷基-s(＝o)2-,羧基烷氧基等等。70、0059.术语“芳基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个芳基基团所取代,其中芳基和烷氧基具有本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于苯基甲氨基,苯基乙氨基,苯基丙氨基,对甲苯基甲氨基等。71、0060.术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分,表示共含有5-14元环的单环,双环,和三环体系,其中至少一个环体系是芳香族的,且至少一个环体系包含一个或多个杂原子,其中每一个环体系包合3-7元环,且只有一个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。并且所述杂芳基可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,卤代烷基,羟基,氨基,卤素,氰基,芳基,杂芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,烯基,炔基,杂环基,巯基,硝基,芳氧基,羟基取代的烷氧基,羟基取代的烷基-c(＝o)-,烷基-c(＝o)-,烷基-s(＝o)-,烷基-s(＝o)2-,羟基取代的烷基-s(＝o)-,羟基取代的烷基-s(＝o)2-,羧基烷氧基等等。72、0061.另外一些实施例是,芳杂环包括以下的单环,但并不限于这些单环：2-呋喃基,3-呋喃基,n-咪唑基,2-咪唑基,4-咪唑基,5-咪唑基,3-异噁唑基,4-异噁唑基,5-异噁唑基,2-噁唑基,4-噁唑基,5-噁唑基,4-甲基异噁唑-5-基,n-吡咯基,2-吡咯基,3-吡咯基,2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,2-嘧啶基,4-嘧啶基,嘧啶-5-基,哒嗪基(如3-哒嗪基),2-噻唑基,4-噻唑基,5-噻唑基,四唑基(如5-四唑基),三唑基(如2-三唑基和5-三唑基),2-噻吩基,3-噻吩基,吡唑基(如2-吡唑基),异噻唑基,l,2,3-噁二唑基,l,2,5-噁二唑基,l,2,4-噁二唑基,l,2,3-三唑基,l,2,3-硫代二唑基,l,3,4-硫代二唑基,l,2,5-硫代二唑基,l,3,4-噻二唑-2-基,吡嗪基,吡嗪-2-基,l,3,5-三嗪基,苯并[d]噻唑-2-基,咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基；也包括以下的双环,但绝不限于这些双环：苯并咪唑基,苯并呋喃基,苯并噻吩基,苯并噻唑基,吲哚基(如2-吲哚基),嘌呤基,喹啉基(如2-喹啉基,3-喹啉基,4-喹啉基),和异喹啉基(如1-异喹啉基,3-异喹啉基或4-异喹啉基)。73、0062.术语“杂芳基氧基”包括任选取代的杂芳基,如本发明所定义的,连接到氧原子上,并且由氧原子与分子其余部分相连,其中杂芳基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于吡啶-2-氧基,噻唑-2-氧基,咪唑-2-氧基,嘧啶-2-氧基等。74、0063.术语“羧基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个羧基基团所取代,其中烷氧基和羧基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于羧基甲氧基,羧基乙氧基等。75、0064.术语“烷硫基”包括cl-c10直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上。其中一些实施例是,烷硫基是较低级的c1-c3烷硫基,这样的实例包括,但并不限于甲硫基(ch3s-)。术语“卤代烷硫基”包括cl-c10的卤代烷基连接到二价硫原子上。其中一些实施例是,卤代烷硫基是较低级的c1-c3卤代烷硫基,这样的实例包括,但并不限于三氟甲硫基。76、0065.术语“烷基氨基”,或“烷氨基”,包括“n-烷基氨基”和“n,n-二烷基氨基”,其中氨基团分别独立地被一个或两个烷基基团所驭代。其中一些实施例是,烷基氨基是一个或两个c1-c6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是,烷基氨基是c1-c3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基,这样的实例包括,但并不限于,n-甲氨基,n-乙氨基,n,n-二甲氨基,n,n-二乙氨基等等。77、0066.术语“杂芳基氨基”表示氨基团被一个或两个杂芳基所取代,其中杂芳基具有本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于n-噻吩基氨基等。其中一些实施例是,杂芳基氨基上的杂芳环可以进一步被取代。78、0067.术语“杂芳基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个杂芳基所取代,其中杂芳基和脂肪族基团具有本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于噻吩-2-丙烯基,吡啶-4-乙基,咪唑-2-甲基,呋喃-2-乙基,吲哚-3-甲基等。79、0068.术语“杂芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个杂芳基所取代,其中杂芳基和烷基基团具有本发明所述的含义,这样的实例包括.但并不限于咪唑-2-甲基,呋喃-2-乙基,吲哚-3-甲基等。80、0069.术语“杂芳基烷氨基”包括含有氮原子的杂芳基烷基基团通过氮原子连接到其他基团上,其中杂芳基烷基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于吡啶-2-基甲氨基,噻唑-2-基乙氨基,咪唑-2-基乙氨基,嘧啶-2-基丙氨基,嘧啶-2-基甲氨基等。81、0070.术语“杂芳基烷氧基”包括含有氧原子的杂芳基烷基基团通过氧原子连接到其他基团上,其中杂芳基烷基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于吡啶-2-基甲氧基,噻唑-2-基乙氧基,咪唑-2-基乙氧基,嘧啶-2-基丙氧基,嘧啶-2-基甲氨基。82、0071.术语“稠合双环”,“稠环”,“稠合双环基”,“稠环基”表示饱和或不饱和的稠环体系,涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态,但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。稠合双环中的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族,这样的实例包括,但并不限于,六氢呋喃并[3,2-b]呋喃,2,3,3a,4,7,6-六氢-1h-茚,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷,稠合双环[3.3.0]辛烷,稠合双环[3.1.0]己烷,l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘,这些都包含在稠合双环的体系之内。并且所述稠合双环基可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,卤代烷基,氧代(＝o),羟基,氨基,卤素,氰基,芳基,杂芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,烯基,炔基,杂环基,巯基,硝基,芳氧基,羟基取代的烷氧基,羟基取代的烷基-c(＝o)-,烷基-c(＝o)-,烷基-s(＝o)-,烷基-s(＝o)2-,羟基取代的烷基-s(＝o)-,羟基取代的烷基-s(＝o)2-,羧基烷氧基等等。83、0072.术语“稠合杂双环基”表示饱和或不饱和的稠环体系,涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态,但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子,其中每一个环体系包含3-7元环,即包含1-6个碳原子和为n,o,p,s的1-3个杂原子,在此s或p任选地被一个或多个氧原子所取代得到像so,so2,po,po2的基团,这样的实例包括,但并不限于六氢呋喃并[3,2-b]呋喃,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷等。并且所述稠合杂双环基可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,卤代烷基,氧代(＝o),羟基,氨基,卤素,氰基,芳基,杂芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,烯基,炔基,杂环基,巯基,硝基,芳氧基,羟基取代的烷氧基,羟基取代的烷基-c(＝o)-,烷基-c(＝o)-,烷基-s(＝o)-,烷基-s(＝o)2-,羟基取代的烷基-s(＝o)-,羟基取代的烷基-s(＝o)2-,羧基烷氧基等等。84、0073.术语“稠合双环基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个稠合双环基基团所取代,其中脂肪族基团和稠合双环基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基乙基,l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基甲基,l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基丙基,稠合双环[3.3.0]辛烷基甲基,稠合双环[3.1.0]己烷基乙基等。85、0074.术语“稠合杂双环基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个稠合杂双环基基团所取代,其中脂肪族基团和稠合杂双环基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基乙基,六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基甲基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基甲基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基乙基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基甲基等。86、0075.术语“稠合双环基氧基”包括任选取代的稠合双环基,像本发明所定义的,连接到氧原子上,并且由氧原子与分子其余部分相连,这样的实例包括,但并不限于l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基氧基,稠合双环[3.3.0]辛烷-2-氧基,稠合双环[3.1.0]己烷-2-氧基等。87、0076.术语“稠合杂双环基氧基”包括任选取代的稠合杂双环基,像本发明所定义的,连接到氧原子上,并且由氧原子与分子其余部分相连,这样的实例包括,但并不限于六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基氧基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基氧基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氧基等。88、0077.术语“稠合双环基氨基”表示氨基基团被一个或两个稠合双环基所取代,其中稠合双环基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基氨基,二(1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基)氨基,稠合双环[3.3.0]辛烷基氨基,稠合双环[3.1.0]己烷基氨基等。89、0078.术语“稠合杂双环基氨基”表示氨基基团被一个或两个稠合杂双环基所取代,其中稠合杂双环基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基氨基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2基氨基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氨基等。90、0079.术语“稠合双环基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个稠合双环基所取代,其中稠合双环基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基甲氨基,二(1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基)甲氨基,稠合双环[3.3.0]辛烷基甲氨基,稠合双环[3.1.0]己烷基甲氨基等。91、0080.术语“稠合杂双环基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个稠合杂双环基所取代,其中稠合杂双环基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基甲氨基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基甲氨基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基甲氨基等。92、0081.术语“稠合双环基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合双环基基团所取代,其中烷氧基和稠合双环基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基甲氧基,l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基乙氧基,稠合双环[3.3.0]辛烷乙氧基,稠合双环[3.1.0]己烷-丙氧基等。93、0082.术语“稠合杂双环基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合杂双环基基团所取代,其中烷氧基和稠合杂双环基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基丙氧基,7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基乙氧基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基丙氧基,六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基乙氧基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基丙氧基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基乙氧基等。94、0083.术语“稠合双环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合双环基氧基基团所取代,其中烷氧基和稠合双环基氧基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基氧基甲氧基,l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基氧基乙氧基,稠合双环[3.3.0]辛烷-2-氧基乙氧基,稠合双环[3.1.0]己烷-2-氧基丙氧基等。95、0084.术语“稠合杂双环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合杂双环基氧基基团所取代,其中烷氧基和稠合杂双环基氧基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基氧基丙氧基,7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基氧基乙氧基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氧基丙氧基,六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基氧基乙氧基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基氧基丙氧基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氧基乙氧基等。96、0085.术语“稠合双环基氨基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合双环基氨基所取代,其中烷氧基和稠合双环基氨基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基氨基乙氧基,l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基氨基丙氧基,二(1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基)氨基丙氧基,稠合双环[3.3.0]辛烷-2-氨基乙氧基,稠合双环[3.1.0]己烷-2-氨基丙氧基等。97、0086.术语“稠合杂双环基氨基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合杂双环基氨基所取代,其中烷氧基和稠合杂双环基氨基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基氨基乙氧基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氨基丙氧基,六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基氨基乙氧基,六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基氨基丙氧基,六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基氨基甲氧基等。98、0087.术语“螺环基”,“螺环”,“螺双环基”,“螺双环”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如,像下面所描述的,一个饱和的桥环体系(环b和b’)被称为“稠合双环”,反之环a和环b在两个饱和的环体系中共享一个碳原子,则被称为“螺环”。螺环里面的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族。这样的实例包括,但并不限于2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基,7-氧-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基,4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基,5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基,螺[2.4]庚烷基,螺[4.4]壬烷基,7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基等。并且所述螺双环基可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,卤代烷基,氧代(＝o),羟基,氨基,卤素,氰基,芳基,杂芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,烯基,炔基,杂环基,巯基,硝基,芳氧基,羟基取代的烷氧基,羟基取代的烷基-c(＝o)-,烷基-c(＝o)-,烷基-s(＝o)-,烷基-s(＝o)2-,羟基取代的烷基-s(＝o)-,羟基取代的烷基-s(＝o)2-,羧基烷氧基等等。99、0088.术语“螺杂双环基”表示一个环起源干另一个环上特殊的环状碳。例如,像上面所描述的,一个饱和的桥环体系(环b和b’)被称为“稠合双环”,反之环a和环b在两个饱和的环体系中共享一个碳原子,则被称为“螺环”。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子,其中每一个环体系包含3-7元环,即包含1-6个碳原子和为n,o,p,s的1-3个杂原子,在此s或p任选地被一个或多个氧原子所取代得到像so,so2,po,po2,的基团,这样的实例包括,但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基,4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基,5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基,7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基等。并且所述螺杂双环基可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,卤代烷基,氧代(＝o),羟基,氨基,卤素,氰基,芳基,杂芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,烯基,炔基,杂环基,巯基,硝基,芳氧基,羟基取代的烷氧基,羟基取代的烷基-c(＝o)-,烷基-c(＝o)-,烷基-s(＝o)-,烷基-s(＝o)2-,羟基取代的烷基-s(＝o)-,羟基取代的烷基-s(＝o)2-,羧基烷氧基等等。100、0089.术语“螺双环基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个螺双环基基团所取代,其中脂肪族基团和螺双环基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于螺[2.4]庚烷基甲基,螺[2.4]庚烷基乙基,螺[2.4]庚烷基丙基,螺[4.4]壬烷基甲基,螺4.4]壬烷基乙基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基,4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基,5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙基,7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙基等。101、0090.术语“螺杂双环基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个螺杂双环基基团所取代,其中脂肪族基团和螺杂双环基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基,4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基,5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙基,7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙基等。102、0091.术语“螺双环基氧基”包括任选取代的螺双环基,像本发明所定义的,连接到氧原子上,并且由氧原子与分子其余部分相连,这样的实例包括,但并不限于螺[2.4]庚烷-2-氧基,螺[2.4]庚烷-3-氧基,螺[2.4]庚烷-4-氧基,螺[4.4]壬烷-2-氧基,螺[4.4]壬烷-4-氧基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-氧基等。103、0092.术语“螺杂双环基氧基”包括任选取代的螺杂双环基,像本发明所定义的,连接到氧原子上,并且由氧原子与分子其余部分相连,这样的实例包括,但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基,4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基,5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基等。104、0093.术语“螺双环基氨基”表示氨基基团被一个或两个螺双环基基团所取代,其中螺双环基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于螺[2.4]庚烷-2-氨基,螺[2.4]庚烷-3-氨基,螺[2.4]庚烷-4-氨基,螺[4.4]壬烷-2-氨基,螺[4.4]壬烷-4-氨基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-氨基等。105、0094.术语“螺杂双环基氨基”表示氨基基团被一个或两个螺杂双环基基团所取代,其中螺杂双环基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-2-基氨基,4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基,5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基等。106、0095.术语“螺双环基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个螺双环基所取代,其中螺双环基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于螺[2.4]庚烷-2-甲氧基,螺[2.4]庚烷-3-乙氧基,螺[2.4]庚烷-4-乙氧基,螺[4.4]壬烷-2-甲氧基,螺[4.4]壬烷-4-丙氧基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲氧基等。107、0096.术语“螺杂双环基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个螺杂双环基所取代,其中螺杂双环基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲氧基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-2-基乙氧基,4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基乙氧基,5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙氧基等。108、0097.术语“螺双环基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个螺双环基所取代,其中螺双环基和烷氨基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于螺[2.4]庚烷-2-甲氨基,螺[2.4]庚烷-3-乙氨基,螺[2.4]庚烷-4-乙氨基,螺[4.4]壬烷-2-甲氨基,螺[4.4]壬烷-4-丙氨基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲氨基等。109、0098.术语“螺杂双环基烷氨基”烷氨基基团被一个或多个螺杂双环基所取代,其中螺杂双环基和烷氨基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲氨基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-2-基乙氨基,4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基乙氨基,5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙氨基等。110、0099.术语“螺双环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个螺双环基氧基基团所取代,其中螺双环基氧基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于螺[2.4]庚烷-2-氧基乙氧基,螺[2.4]庚烷-3-氧基丙氧基,螺[2.4]庚烷-4-氧基丙氧基,螺[4.4]壬烷-2-氧基乙氧基,螺[4.4]壬烷-4-氧基丙氧基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-氧基丙氧基等。111、0100.术语“螺杂双环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个螺杂双环基氧基基团所取代,其中螺杂双环基氧基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基乙氧基,4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基乙氧基,5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基乙氧基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基丙氧基,4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基丙氧基,5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基丙氧基等等。112、0101.术语“螺双环基氨基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个螺双环基氨基所取代,其中烷氧基和螺双环基氨基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于螺[2.4]庚烷-2-氨基乙氧基,螺[2.4]庚烷-3-氨基丙氧基,螺[2.4]庚烷-4-氨基乙氧基,螺[4.4]壬烷-2-氨基乙氧基,螺[4.4]壬烷-4-氨基丙氧基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-氨基丙氧基等。113、0102.术语“螺杂双环基氨基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个螺杂双环基氨基所取代,其中烷氧基和螺杂双环基氨基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基乙氧基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-2-基氨基两氧基,4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基乙氧基,5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基丙氧基等。114、0103.除非其他方面表明,本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构,非对映异构,和几何异构(或构象异构)：例如含有不对称中心的r、s构型,双键的(z)、(e)异构体,和(z)、(e)的构象异构体。因此,本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体,非对映异构体,或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。115、0104.本发明所使用的术语“前药”,代表一个化合物在体内转化为式i或式ii所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯,在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类,脂肪族(c1-c24)酯类,酰氧基甲基酯类,碳酸酯,氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基,即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯,如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：t.higuchi and v.stella,pro-drugsas noveldelivery systems,vol.14of the a.c.s.symposium series,edward b.roche,ed.,bioreversible carriers in drug design,american pharmaceutical association andpergamon press,1987,j.rautio et al,prodrugs:design and clinical applications,nature review drug discovery,2008,7,255-270,and s.j.hecker et al,prodrugs ofphosphates and phosphonates,journal of medicinal chemistry,2008,51,2328-2345.116、除非其他方面表明,本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外,除非其他方面表明,本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。117、0105.“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定,其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化,还原,水解,酰氨化,脱酰氨作用,酯化,脱脂作用,酶裂解等等方法得到。相应地,本发明包括化合物的代谢产物,包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。118、0106.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心,因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式,包括但绝不限于,非对映体,对映异构体,阻转异构体,和它们的混合物,如外消旋混合物,组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在,即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时,前缀d、l或r、s用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号,(-)或l是指化合物是左旋的,前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的,但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体,异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体,这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物,缺乏光学活性。119、0107.术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变,如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。120、0108.本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的,如文献：s.m.berge etal.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in j.pharmaceutical sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括,但并不限于,与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐,氢溴酸盐,磷酸盐,硫酸盐,高氯酸盐,和有机酸盐,如乙酸盐,草酸盐,马来酸盐,酒石酸盐,柠檬酸盐,琥珀酸盐,丙二酸盐,或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括:己二酸盐,藻酸盐,抗坏血酸盐,天冬氨酸盐,苯磺酸盐,苯甲酸盐,重硫酸盐,硼酸盐,丁酸盐,樟脑酸盐,樟脑磺酸盐,环戊基丙酸盐,二葡萄糖酸盐,十二烷基硫酸盐,乙磺酸盐,甲酸盐,反丁烯二酸盐,葡庚糖酸盐,甘油磷酸盐,葡萄糖酸盐,半硫酸盐,庚酸盐,己酸盐,氢碘酸盐,2-羟基-乙磺酸盐,乳糖醛酸盐,乳酸盐,月桂酸盐,月桂基硫酸盐,苹果酸盐,丙二酸盐,甲磺酸盐,2-萘磺酸盐,烟酸盐,硝酸盐,油酸盐,棕榈酸盐,扑酸盐,果胶酸盐,过硫酸盐,3-苯基丙酸盐,苦味酸盐,特戊酸盐,丙酸盐,硬脂酸盐,硫氰酸盐,对甲苯磺酸盐,十一酸盐,戊酸盐,等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属,碱土金属,铵和n+(c1-c4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含n的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠,锂,钾,钙,镁,等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵,季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子,如卤化物,氢氧化物,羧化物,硫酸化物,磷酸化物,硝酸化物,c1-c8磺酸化物和芳香磺酸化物。121、0109.本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括但并不限于：水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。122、0110.本发明包含本发明化合物及其药学上可接受的盐的应用，制备治疗和/或预防ampk介导的疾病的药物中的应用；所述疾病包括胰岛素抵抗、代谢综合征、1型或2型糖尿病、高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗死、心律失常、冠心病、高血压、心衰、心肌肥大、心肌炎、糖尿病并发症、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪肝、肝硬化、痛风、中风、脑梗死、肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎、特发性肺纤维化、囊性纤维化肺病、过敏性鼻炎、炎性肠病、多囊肾病、多囊卵巢综合征、白塞氏病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、脊椎关节炎、骨关节炎、滑膜炎、肌腱炎、血栓闭塞性脉管炎、静脉炎、间歇性跛行、瘢痕瘤、银屑病、鱼鳞癣、大疱性类天疱疮、皮炎、接触性皮炎、胰腺炎、慢性肾炎、膀胱炎、脑膜炎、胃炎、败血症、坏疽性脓皮症、葡萄膜炎、帕金森病、阿尔茨海默病、-共核蛋白病、抑郁症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化病、纤维肌痛综合症、神经痛、唐氏综合征、哈勒沃登-施帕病、亨廷顿舞蹈病、威尔逊病、肌无力、肌阵挛、运动不耐受、卡恩斯-赛尔综合征、慢性疲乏综合征、利氏综合征、线粒体肌病-脑病-高乳酸血症、中风综合征、中风样发作、杜氏肌营养不良、贝壳肌营养不良、弗立德希氏共济失调或肿瘤。本发明包含药物组合物，该药物组合物包括1-45所示的化合物与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物的结合所需的有效治疗量。123、0111.除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。具体地说，盐是药学上可接受的盐。124、0112.术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学的与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。125、0113.本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式i化合物的中间体或式i化合物衍生物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。126、0114.如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，乙磺酸，等等。127、0115.如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。128、0116.根据另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式i化合物和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。129、0117.本发明的组合物中化合物的量能有效地可探测地治疗或减轻患者由ampk介导的疾病。130、0118.本发明的化合物存在自由形态，或合适的作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括但并不限于，药学上可接受的前药，131、盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。132、0119.像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：in remington:the science andpractice of pharmacy,21st edition,2005,ed.d.b.troy,lippincott williamswilkins,phil adelphia,and encyclopedia of pharmaceutical technology,eds.j.swarbrick and j.c.boylan,1988-1999,marcel dekker,new york,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。133、0120.可作为药学上可接受载体的物质包括但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，134、糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如，可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。135、0121.本发明的药物组合物可以是口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。可以是胶囊、片剂、丸剂、粉剂、粒剂和水制悬浮液或溶液。口服给药可以用如下形式：片剂、丸剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液、糖浆、和酏剂；以外用方式给药：软膏剂、凝胶、含药胶布等，或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式进行非肠胃给药。本发明化合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物生长。136、0122.适于注射的药物形式包括：无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况下，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物(如细菌和真菌)的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。0123.化合物可以以局部方式施用，而不以系统方式施用。例如通常以稀释制剂或持续释放制剂的形式将化合物直接注射至器官内。此外，含有本发明化合物的药物组合物可以在靶向药物传递系统中使用，例如在用器官特异性抗体包衣的脂质体中递送。所述脂质体将靶向所述器官并被该器官选择性摄取。此外，含有本发明化合物的组合物可以以快速释放制剂、延时释放制剂或即时释放制剂的形式提供。137、0124.对于吸入施用，本发明的化合物可以是气溶胶、气雾剂或粉末形式。本发明化合物的药物组合物可以方便地以气溶胶喷雾剂形式递送，所述气溶胶喷雾剂可以装在压力容器或雾化器中，使用合适的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在压力气溶胶的情况下，剂量单位可以通过阀门进行确定以递送计量量。例如，以胶囊剂和药筒为例，用于吸入器或吹药器的明胶可以制备为含有所述化合物与适当粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。138、0125.本发明化合物还可以制备为直肠组合物例如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气溶胶、栓剂、凝胶栓剂(gel suppository)或保留灌肠剂(retention enema)，其中含有常规的栓剂基质例如可可脂或其他甘油酯以及合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、peg等。在组合物的栓剂形式中，低熔点蜡例如但不限于脂肪酸甘油酯任选与可可脂的混合物首先被熔化。139、0126.此外，本发明化合物还可与其它一种或多种其他类型的预防或治疗ampk相关疾病的药物联合使用，包括但不限于以下几种联合用药的情形。140、0127.可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种抗糖尿病药物，包括二甲双胍、磺酰脲类降糖药(如格列苯脲和格列美脲等)、葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖和米格列醇等)、pparγ激动剂(如吡格列酮和罗格列酮)、pparα/γ双重激动剂、二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂(如西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀等)、格列奈类降糖药(如瑞格列奈和那格列奈等)、sglt2抑制剂(如坎格列净、达格列净、恩格列净、依格列净、鲁格列净和托格列净等)、葡萄糖激酶激动剂(如hms5552等)、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(glp-1)类药物(如埃塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、杜拉鲁肽、贝那鲁肽和阿必鲁肽等)、ptp1b抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、ampk激动剂、gpr40激动剂或gpr120激动剂。141、0128.可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种减肥药物，包括氯卡色林、奥利司他和胰高血糖素样肽-1(glp-1)类药物(如埃塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、杜拉鲁肽、贝那鲁肽和阿必鲁肽等)等。142、0129.可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种抗非酒精性脂肪性肝病药物，包括：ampk激动剂(如二甲双胍)、法；尼酯x受体(fxr)激动剂(如奥贝胆酸、gs-9674、edp-305和ljn452等)、乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂(如gs-0976等)、凋亡信号调节激酶-1(ask1)抑制剂(如selonsertib等)、ppar激动剂(如elafibranor、saroglitazar、iva337和msdc-0602k等)、半胱天冬酶(caspase)抑制剂(如emricasan等)、硬脂酰辅酶a去饱和酶1(scd1)抑制剂(如aramchol等)、长效胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体激动剂(如semaglutide等)、顶端钠依赖性胆盐转运体(asbt)抑制剂(如volixibat等)、血管粘附蛋白1(vap-1)抑制剂(如bi 1467335等)、ccr5r阻断剂(如cenicriviroc等)和甲状腺激素受体β(thr-β)激动剂(如mgl-3196等)等。143、0130.可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种降血脂药物，包括烟酸、他汀类药物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀和pitavastatin)、胆固醇吸收抑制剂(如依折麦布等)、贝特类药物(如氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特等)、pcsk9抑制剂(如evolocumab和alirocumab等)、cetp抑制剂(如anacetrapib等)、ampk激动剂和acc抑制剂(如gs-0976等)等。0131.可以根据常规方式用一种或多种生理学可接受的载体制备药物组合物，其中包括可帮助将活性化合物加工为可药用制剂的赋形剂和辅剂。所选择的施用途径决定适当的剂型。任何熟知的技术、载体和赋形剂都可以根据现有技术中的理解适当的使用。含有本发明化合物的药物组合物可以根据常规方法制备，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、研磨、乳化、包囊、包封或压制过程制备。144、0132.药物组合物将包含至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂和游离酸、游离碱或可药用盐形式的本发明的化合物作为活性成分。此外，药物组合物还可包括其它医学或药学活性剂、载体、辅剂、例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐或缓冲剂。此外，药物组合物还可含有其它有治疗价值的物质。145、0133.含有本文所述化合物的组合物的制备方法包括将化合物与一种或多种惰性的可药用赋形剂或载体一起制备为固体、半固体或液体形式。固体组合物包括但不限于散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括其中溶解有化合物的溶液剂、含有化合物的乳剂、含有包含本文公开化合物的脂质体、胶团或纳米粒子的溶液剂。半固体组合物包括但不限于凝胶剂、混悬剂和乳膏剂。组合物可以是液体溶液剂或混悬剂形式、适合于在使用前溶解或悬浮在液体中的固体形式或乳剂形式。这些组合物还可以含有少量无毒的辅剂，例如湿润剂或乳化剂、ph缓冲剂等。146、0134.本发明的化合物优选地按制剂配方制备成剂量单位型以减轻给药量和剂量的均匀性。术语“剂量单位型”在此处是指患者得到适当治疗所需药物的物理分散单位。然而，应了解本发明的化合物或组合物每日总的用法将通过主治医生根据可靠的医学范围判断来确定。具体的有效剂量水平对于任何一个特殊的患者或有机体将取决于许多因素包括被治疗的病症和病症的严重性，具体化合物的活性，所用的具体组合物，患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食习惯，给药时间，给药途径和所用具体化合物的排泄速率，治疗的持续时间，药物应用于联合用药或与有特效的化合物联用，以及其他一些药学领域公知的因素。147、0135.可以将本发明化合物通过附加适宜的官能团进行修饰以提高选择性生物特性。这样的修饰是本领域己知的并且包括向生物腔隙(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)渗透、提高口服有效性、提高溶解性以便可以通过注射给药、改变代谢和改变排泄的修饰。148、0136.实施例以下具体实施例用来进一步说明本发明,但本发明绝非限于这些例子。149、0137.所述式i化合物的制备方法参照以下反应方案：150、151、实施例152、0138.实施例1：153、154、0139.化合物1-7：在氮气保护下，将3-苯基二苯并呋喃类化合物(1eq)，dmap(1eq)和edc·hcl(4eq)溶于8ml无水dcm中，40℃搅拌10min后加入2-甲氨基甲酰氯(2eq)的dcm溶液，继续反应2h，tlc检测反应结束后，加水萃取，有机相减压浓缩，粗浸膏分离纯化获得化合物1-7；155、化合物1：esims m/z 424.13[m+h]+156、化合物2：esims m/z 495.17[m+h]+157、化合物3：esims m/z 496.17[m+h]+158、化合物4：esims m/z 566.21[m+h]+159、化合物5：esims m/z 424.13[m+h]+160、化合物6：esims m/z 424.13[m+h]+161、化合物7：esims m/z 495.17[m+h]+。162、0140.实施例2:163、化合物10-15：164、165、0141.参照实施例1的制备方法得化合物化合物10-15：166、化合物10：esims m/z 547.24[m+h]+167、化合物11：esims m/z 741.38[m+h]+168、化合物12：esims m/z 741.38[m+h]+169、化合物13：esims m/z 741.38[m+h]+170、化合物14：esims m/z 547.24[m+h]+171、化合物15：esims m/z 935.52[m+h]+。172、0142.实施例3：173、174、0143.参照实施例1的制备方法得化合物化合物16、20和30：175、化合物16：esims m/z 479.17[m+h]+176、化合物20：esims m/z 479.17[m+h]+177、化合物30：esims m/z 484.13[m+h]+。178、0144.实施例4:179、180、0145.化合物43：氮气保护下，将3-苯基二苯并呋喃类化合物(1eq)和三光气(1eq)溶于3ml干燥丙酮中，常温搅拌10min后缓慢滴加2ml dmap(5eq)的丙酮溶液，搅拌5min后体系转移至65℃油浴，继续搅拌15min，缓慢滴加1ml烟醇(8eq)的丙酮溶液，滴加完毕后持续搅拌2h。反应液减压浓缩，粗浸膏经两次反相硅胶柱层析和hplc制备纯化得到化合物43；esims m/z5757.19[m+h]+。181、0146.实施例5:182、183、0147.化合物81-82：将3-苯基二苯并呋喃类化合物(0.38mmol)和4-(2-氯乙基)吗啡啉(0.92mmol)溶于丙酮溶液(20ml),然后加入无水碳酸钾(1.lmmol),反应混合物在氮气保护下加热回流过夜,减压浓缩。加入稀盐酸(2mol/l,10ml),乙酸乙酯萃取,合并的有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,残留物用硅胶柱色谱纯化得化合物81和82:184、化合物81：esims m/z 438.15[m+h]+185、化合物82：esims m/z 438.15[m+h]+。186、0148.实施例6：187、188、0149.化合物107,108,110,111：在室温下，将3-苯基二苯并呋喃类化合物(0.1mmol，1eq)和k2co3(0.2mmol，2eq)和tbai(0.01mmol，0.1eq)在dmf(1ml)中的溶液中加入氯甲基磷酸二叔丁酯试剂(0.15mmol，0.15eq)的dmf溶液。将反应混合物在40℃下搅拌36小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离水相，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水和盐水洗涤，用na2so4干燥。在减压下除去溶剂。正相柱洗脱，得到产物，将产物在二氯甲烷/三氟乙酸条件下，室温搅拌，获得化合物107,108,110,111；189、化合物107：esims m/z 433.06[m+h]+190、化合物108：esims m/z 513.03[m+h]+191、化合物110：esims m/z 433.06[m+h]+192、化合物111：esims m/z 513.03[m+h]+。193、0150.实施例7：194、195、0151.化合物113-115：将3-苯基二苯并呋喃类化合物和β–葡聚糖酶加入乙酸钠和盐酸的缓冲溶液中(ph＝5.0,etoh/h2o＝30/70,v/v)，反应混合物在50℃下搅拌5小时,减压浓缩。残留物加入水并搅拌30分钟，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。有机相减压浓缩，残留物用正相柱处理获得化合物113-115；196、化合物113：esims m/z 501.13[m+h]+197、化合物114：esims m/z 647.17[m+h]+198、化合物115：esims m/z 501.13[m+h]+。199、0152.实施例8：200、201、202、0153.化合物121，126，127-129：将3-苯基二苯并呋喃类化合物(0.38mmol)溶于无水二氯甲烷溶液(20ml)，然后加入(0.92mmol)三溴化硼在氮气保护下,反应2h。乙酸乙酯萃取,合并的有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,残留物用硅胶柱色谱纯化得化合物，再参照实施例1的方法制备获得化合物121，126，127-129；203、化合物121：esims m/z 451.14[m+h]+204、化合物126：esims m/z 396.14[m+h]+205、化合物127：esims m/z 382.12[m+h]+206、化合物128：esims m/z 422.15[m+h]+207、化合物129：esims m/z 487.14[m+h]+。208、0154.实施例9：209、ampk激活活性测试210、测试方法：211、1.ampk蛋白表达载体的构建和鉴定：根据ampkα1、β1、γ1 3个亚基的cdna序列(genbank accession nos.x95578,x95577和u40819)设计核酸序列并使用大肠杆菌偏好性密码子对其优化，在序列两端分别加上酶切位点bamh i和sph i，含有目的基因的dna片段由南京擎科生物工程技术服务有限公司合成。合成的ampkα1、β1、γ1 3个亚基的基因片段分别用bamh i和sph i进行双酶切后，连入经相同酶切的原核表达载体pet28a中。得到的重组表达载体转化入e.coli dh5α感受态细胞中，挑取单克隆菌落，提取质粒进行酶切鉴定及测序分析，测序正确的质粒命名为pet28a-ampk。212、0155.2.ampk蛋白表达载体的扩增：将pet28a-ampk表达载体转化入e.coli dh5α感受态细胞中，挑取单克隆菌落，加至5ml lb培养液中，于37℃、180r/min振荡培养过夜。次日按1：1 000接种入10ml lb培养液中，继续振荡培养12～16h，大量提取质粒，获得足够量的表达载体。213、0156.3.具有活性ampk蛋白的表达：将pet28a-ampk表达载体转化进表达camkkβ的e.coli bl21(de3)感受态细胞中，挑取单克隆菌落，加至5ml lb培养液中，于37℃、180r/min振荡培养过夜。次日按1∶100转接至100ml lb培养液中，37℃、180r/min振荡培养2h后，检测od600 nm处吸光度，当吸光值在0.4～0.6之间时，加入0.5mmol/l的iptg诱导，转移至恒温培养箱中20℃继续振荡培养24h，结束后，4 000r/min离心收集菌体。214、0157.4.ampk蛋白的纯化：按照每克菌体10ml裂解缓冲液(15％蔗糖、50mmol/lna3po4、50mmol/l nacl、10mmol/l咪唑、1mmol/lβ-巯基乙醇)的量重悬菌体，超声破碎仪裂解菌体，样品在整个过程中置于冰水混合物中。裂解后的样品4℃，12 000r/min离心10min，收集上清经过0.45μm滤膜过滤，随后进行镍离子亲和纯化，超滤浓缩后-80℃存储备用。取纯化的ampk蛋白加入2×sds-page上样缓冲液，样品95℃加热10min备用。sds-page(sodiumdodecyl sulphate-polyacrylamide gel electrophoresis)电泳结束后，小心取下凝胶用考马斯亮蓝染色并脱色后，用凝胶成像系统观察并拍照。western blot实验电泳结束后，凝胶在恒流200ma条件下转移至pvdf膜上，5％脱脂奶粉室温封闭1h，一抗[pampk(thr 172)抗体，1∶1 000稀释]4℃过夜孵育，二抗(羊抗兔igg，1∶10 000稀释)室温孵育1h后，用ecl法进行化学发光检测。215、0158.5.elisa检测ampk蛋白的激酶活性：间接elisa方法检测ampk蛋白的激酶活性，实验组将200μmol/l atp、20μmol/l sams肽段和不同稀释浓度的ampk重组蛋白在总体积30μl的反应液(40mmol/l hepes、80mmol/lnacl、5mmol/l mgcl2、0.8mmol/l edta、8％甘油、0.18％triton-x、1mmol/l dtt)中反应0.5h，加入10μl 7.5mol/l的盐酸胍终止反应，取30μl终末反应混合液转移至链酶亲和素预包被的96孔板中，室温反应20min，pbst清洗后加入pacc(ser79)抗体，37℃孵育1h后加入hrp标记的山羊抗小鼠igg二抗；pbst清洗后加入tmb，37℃避光放置30min进行显色反应，用酶标仪在od450 nm波长测定吸光度值。选择合适的ampk活性蛋白浓度，与待筛选药物、atp及sams肽段进行反应后elisa检测，测定药物的激活能力。216、0159.ampk激活倍数＝化合物的od值/dmso的od值217、ampk激活活性数据如下：218、219、0160.表中“+++”表示ampk激活倍数在2.0-2.5之间，“++”表示ampk激活倍数在1.5-2.0之间，“+”表示ampk激活倍数在1.00-1.50之间。220、0161.本发明化合物ampk激活活性强于阳性药或与阳性药相当，显示出较好的应用前景。221、0162.实施例10：222、检测对纤维化细胞的增殖抑制作用测试方法：223、实验方法：收集对数生长期细胞，待细胞生长融合85％～95％时，常规传代方法消化收集细胞，细胞计数，调整细胞浓度至5×104个/ml，接种于96孔板，每孔加5000个/100μl细胞悬液，在37℃，5％co2条件下孵育过夜。24h后依次加入100μl 6个梯度浓度的工作液，每个浓度2个复孔，置于37℃，5％co2培养箱中孵育48小时；同时设立不加化合物的阴性对照(阴性对照设置两个，一个为含0.5％dmso，10％fbs的培养基有细胞，另一个含1％dmso，10％fbs的培养基且无细胞)。cck-8测定加药48h后，每孔加入100μl浓度为10％cck-8的培养基溶液，培养箱中孵育2小时后，酶标仪450nm处检测各孔的吸光度(a)值。224、0163.活性数据如下：225、226、0164.注：表中“a”表示ic50值小于0.1μm,“b”表示ic50值介于0.1-1μm之间,“c”表示ic50值介于1-10μm之间,“d”表示ic50值大于10μm。另外，本发明平行测试了化合物对纤维细胞毒性的影响。227、0165.上述结果表明，本发明化合物在较低浓度时对纤维化细胞表现出较好的抑制作用，具有良好的开发前景。228、0166.纤维化标志物蛋白的检测方法：229、检测对细胞纤维化标志物平滑肌肌动蛋白(α-sma、col1a1)蛋白的表达抑制作用。230、0167.实验方法：231、α-sma蛋白检测：取指数生长期的hfl1细胞，待细胞生长融合85％～95％时，常规传代方法消化收集细胞，细胞计数，调整细胞密度至2.5×105个/ml，接种于6孔板中，2ml/孔，5×105个细胞/孔，每个组三个复孔。在37℃，5％co2条件下孵育过夜。待细胞贴壁生长良好，去除完全培养基，每孔加2ml不含血清的f12k培养基饥饿2h。用dmso配成相应浓度的化合物母液。取50ng/μl的tgf-β1母液，用无血清的f12k培养基稀释至10ng/ml。取化合物用含10ng/mltgf-β1的f12k培养基200倍稀释成对应浓度的化合物工作液。测试化合物终浓度为20μm。收集蛋白并定量，进行western blot检测，采用双色红外激光成像仪显影。232、0168.对细胞纤维化标志物平滑肌肌动蛋白(α-sma、col1a1)蛋白的表达抑制作用结果：233、234、0169.上述结果表明，本发明化合物对细胞纤维化标志物平滑肌肌动蛋白(α-sma、col1a1)蛋白的表达具有抑制作用，具有良好的应用前景。当前第1页12当前第1页12