一种螺环化合物及其制备方法与应用与流程

本发明属于化学药物，涉及一种螺环化合物或其可药用的盐，及其制备方法与应用。

背景技术：

1、冠状病毒(cov)是一种包膜正链rna致病病毒家族，可导致急性和慢性疾病，包括中枢神经系统疾病、普通感冒、下呼吸道感染和腹泻。冠状病毒进入宿主细胞后会被分解释放出核衣壳和病毒基因组。宿主细胞核糖体将病毒基因组的开放阅读框架(orf)1a和orf1b分别翻译成多聚蛋白pp1a和pp1b，用于编码16个非结构蛋白(nsps)，而其余的orf编码结构蛋白和附属蛋白。3c样半胱氨酸蛋白酶(3clpro)和木瓜样半胱氨酸蛋白酶(plpro)催化pp裂解生成nsp2-16，进而形成复制-转录复合体(rtc)。这些蛋白酶活性缺失会导致病毒生命周期停止。

2、3c样蛋白酶(3clpro)又称主要蛋白酶(mpro)，全称由306个氨基酸组成，可进一步切割新冠多聚蛋白，从而产生解旋酶、rna依赖的rna聚合酶等相关复制元件，在病毒增殖和组装中具有重要作用。天然的3clpro单体由三个结构域组成，两个单体相互作用形成包含底物结合位点的口袋结构。活性中心位于结构域i和ii之间的缝隙中，催化位点为145位的cys和41位的his。paxlovid的作用靶点是3c样蛋白酶(3clpro)，通过抑制病毒3clpro，抑制rna复制及相关非结构蛋白的生成，从而抑制病毒的复制。

3、目前，辉瑞制药pf-07321332的作用靶点是3c样蛋白酶(3clpro)，通过抑制病毒3clpro，抑制rna复制及相关非结构蛋白的生成，从而抑制病毒的复制。pf-07321332已获得fda紧急用药上市批准，用于新冠病毒感染的治疗。但是，pf-07321332治疗新冠感染时，如遇到其他处方药物，如抗血脂药物他汀类药物、抗凝血剂以及抗抑郁药，会增加这些药物毒副作用，甚至可能导致死亡等严重不良反应的发生。研究中尽管有报道称某些化合物可以抑制3clpro活性，但它们尚未被批准作为冠状病毒疗法。

4、综上所述，本领域迫切需要更加安全、有效、便捷的抗新冠药物。

技术实现思路

1、鉴于现有技术存在的问题，本技术提供一种下式所示的化合物或其可药用的盐，及其制备方法与应用。作为一种3c样蛋白酶抑制剂，以及使用其治疗多种特定疾病或病状的方法。

2、第一方面，本技术提供一种下式所示的化合物或其可药用的盐：

3、

4、第二方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述任一项所述的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的载体。

5、第三方面，本发明还提供一种治疗有效量的上述所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗病况的药物中的用途，所述疾病是3c样蛋白酶抑制剂相关疾病，具体地，所述病况选自新冠感染等病症。

6、具体地，本发明通过以下技术方案来实现：

7、一种下式所示的化合物或其可药用的盐，包括：

8、

9、作为本发明的一种优选技术方案，所述药学上可接受的盐是指所述化合物或其可药用的盐与药学上可接受的酸或碱制备。

10、本发明进一步提供了一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的所述化合物或其可药用的盐和药物可接受的载体。

11、本发明进一步提供了所述化合物或其可药用的盐的医药用途，具体地，在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病为3c样蛋白酶抑制剂相关疾病，具体选自新冠感染等病症。

12、为清楚起见，本文定义了在化合物的描述中所使用的通用术语。

13、除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

14、术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与药学上可接受的酸或碱制备。

15、除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。

16、本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。

17、所述同位素衍生物的制备方法通常包括：相转移催化方法。例如，优选的氘化方法采用相转移催化剂(例如，四烷基铵盐，nbu4hso4)。使用相转移催化剂交换二苯基甲烷化合物的亚甲基质子，导致比在酸(例如，甲磺酸)存在下用氘化硅烷(例如三乙基氘化甲硅烷)或用路易斯酸如三氯化铝采用氘化硼酸钠还原而引入较高的氘。

18、术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂载体或介质，代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考remington:the science and practice of pharmacy,21st ed.,lippincott,williams&wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。

19、术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。

20、针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

21、术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。

22、“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。

23、本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。

24、本发明的化合物的冠状病毒mpro蛋白酶的抑制活性ic50的范围<0.1μm，优选<0.01μm。

25、另外，cyp3a4为肝脏最主要cyp450酶，在肠道中也有丰富分布，已上市药物多数通过cyp3a4代谢，对cyp3a4有抑制会引起较严重ddi风险，本发明预期解决现有技术存在的该问题。