取代的哒嗪-3-甲酰胺化合物作为TYK2抑制剂的制作方法

发明领域本发明涉及药物化学领域，具体涉及取代的哒嗪-3-甲酰胺化合物、包含其的组合物、其制备方法及其作为tyk2抑制剂的用途。

背景技术：

1、janus激酶家族(jak)是胞内非受体酪氨酸激酶，介导各种细胞因子的信号传导和激活。jak功能获得性表达或突变与诸多自体免疫疾病、炎症和癌症相关。该家族包括jak1、jak2、jak3和tyk2，其中，jak1、jak2和tyk2广泛存在于人体各种组织和细胞中，jak3主要存在于骨髓细胞、胸腺细胞、nk细胞及活化的b细胞、t细胞中。

2、jak介导的信号通路包括3个关键部分：细胞表面的细胞因子受体、jak和下游蛋白。细胞因子如多种干扰素(ifn)和白介素(il)与细胞表面的细胞因子受体结合，使与受体胞内结构域结合的jak靠近。然后，jak的酪氨酸残基被磷酸化，增加了激酶域的活性。接着，激活的jak磷酸化受体的酪氨酸残基，为具有sh2域的蛋白创造了结合位点。stat(信号转导和转录激活因子)通过其sh2域与受体上的磷酸化酪氨酸结合，被jak磷酸化，产生磷酸化的stat二聚体，然后二聚体转位到细胞核诱导靶基因的转录。此外，其他具有sh2域的蛋白质也可以与激活的jak结合，从而与其他信号通路交联，如pi3k/akt、mapk/erk等。

3、tyk2是一种介导免疫信号的非受体酪氨酸激酶，主要调控il-23、il-12和i型干扰素(ifnα)驱动的信号通路，通过抑制tyk2介导的信号转导用作il-12、il-23和/或ifna调节剂。tyk2在传递炎症和免疫应答信号方面具有重要的作用，参与多种免疫相关疾病的的病理生理过程，如银屑病(ps)、类风湿性关节炎(ra)、系统性红斑狼疮(sle)、炎性肠病(ibd)等。tyk2不介导其他激酶(如il-6、造血生长因子、il-2)驱动的细胞因子应答，因此tyk2抑制剂通过不作用于其他亚型，可以避开现有上市jak抑制剂的不良反应。

4、通常的小分子jak抑制剂为活性位点导向的抑制剂，其结合于jak蛋白的催化结构域(jh1)的腺苷三磷酸(atp)位点。由于jak家族激酶atp位点的高度同源性和人激酶组atp结合区的相似性，因此普遍存在选择性不高的问题。

5、经研究，jak家族中具有明显催化活性的假激酶结构域(jh2)，其可以为发现tyk2选择性抑制剂提供一个理想的变构位点。化合物bms-986165是目前已知的一种可以选择性地结合到tyk2的jh2的化合物，通过变构效应抑制tyk2激酶功能。

6、目前需要活性更优的通过结合jh2而选择性抑制tyk2的药物，从而在疾病的治疗中提供治疗益处。

技术实现思路

1、基于此，本发明提供了一种取代的哒嗪-3-甲酰胺化合物，其具有优异的选择性抑制tyk2的活性，治疗多种tyk2介导的疾病。

2、本发明提供通式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：

3、

4、其中，各取代基如本发明中所定义。

5、在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其含有如本发明所定义的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，和药学上可接受的赋形剂；优选地，其还含有其它治疗剂。

6、在一个实施方案中，本发明提供如本发明所定义的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防tyk2介导的疾病的药物中的用途。

7、在一个实施方案中，本发明提供如本发明所定义的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，或包含所述化合物的药物组合物，其用于治疗和/或预防tyk2激酶介导的疾病。

8、在一个实施方案中，本发明提供如本发明所定义的化合物在受试者中治疗和/或预防tyk2激酶介导的疾病的方法，包括向所述受试者给药所述化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，或包含其的的药物组合物。

9、如本发明所述的tyk2激酶介导的疾病选自自身免疫性疾病、皮肤病、变应性疾病、器官排斥、癌症、干眼病、骨髓纤维化、红细胞增多症。进一步，所述自身免疫性疾病为狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、青少年关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病或自体免疫性甲状腺疾病；所述皮肤病为牛皮癣、皮疹或特应性皮炎；所述变应性病症为哮喘或鼻炎病；所述器官移植排斥为异体抑制排斥或移植物抗宿主疾病；所述癌症为肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、头颈部癌、甲状腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤或白血病。

10、在一些实施方案中，本方法涉及所述tyk2激酶介导的疾病选自类风湿性关节炎、银肩病、溃疡性结肠炎和克罗恩病。

技术特征：

1.通式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：

2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中所述化合物选自以下：

3.药物组合物，其含有权利要求1-2中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，和药学上可接受的赋形剂；优选地，其还含有其它治疗剂。

4.权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物在制备用于治疗和/或预防tyk2激酶介导的疾病的药物中的用途。

5.权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，或权利要求3的药物组合物，其用于治疗和/或预防tyk2激酶介导的疾病。

6.一种在受试者中治疗和/或预防tyk2激酶介导的疾病的方法，包括向所述受试者给药权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，或权利要求3的药物组合物。

7.权利要求4的用途或者权利要求5的化合物或药物组合物的用途或者权利要求6的方法，其中所述tyk2激酶介导的疾病选自自身免疫性疾病、皮肤病、变应性疾病、器官排斥、癌症、干眼病、骨髓纤维化、红细胞增多症；优选地，所述自身免疫性疾病为狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、青少年关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病或自体免疫性甲状腺疾病；所述皮肤病为牛皮癣、皮疹或特应性皮炎；所述变应性病症为哮喘或鼻炎病；所述器官移植排斥为异体抑制排斥或移植物抗宿主疾病；所述癌症为肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、头颈部癌、甲状腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤或白血病。

8.权利要求4的用途或者权利要求5的化合物或药物组合物的用途或者权利要求6的方法，所述tyk2激酶介导的疾病选自类风湿性关节炎、银肩病、溃疡性结肠炎和克罗恩病。

技术总结
本发明提供了通式(I)的哒嗪‑3‑甲酰胺化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体。本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物，其制备方法及其在治疗或预防TYK2激酶介导的疾病中的用途。

技术研发人员：邓代国,钟文和,卢杰联,雷曾荣
受保护的技术使用者：广州费米子科技有限责任公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15