稠合双环sGC刺激剂的制作方法

本发明涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sgc)的刺激剂、包含它们的药物制剂及其用途，所述刺激剂单独或与一种或多种其他药剂组合用于治疗多种疾病，关于治疗该疾病，期望的是其中一氧化氮(no)的浓度增加或环3’,5’-单磷酸鸟苷(cgmp)的浓度增加或二者皆增加或no通路上调。

背景技术：

1、可溶性鸟苷酸环化酶(sgc)是体内一氧化氮(no)的主要受体。sgc可通过no依赖性和no非依赖性机制活化。响应于此活化，sgc将5’-三磷酸鸟苷(gtp)转化成二级信使环gmp(cgmp)。增加的cgmp含量进而调节下游效应物(包括蛋白激酶、磷酸二酯酶(pde)及离子通道)的活性。

2、在体内，no通过多种一氧化氮合酶(nos)及通过连续还原无机硝酸盐由精氨酸和氧合成。已经确定了三种不同的nos同种型：在活化巨噬细胞中发现的诱导型nos(inos或nos ii)；参与神经传递和长期增强作用的组成型神经元nos(nnos或nos i)；及调控平滑肌松弛和血压的组成型内皮nos(enos或nos iii)。实验和临床证据表明，内源产生的no的减小的浓度、生物利用度和/或反应性助长了疾病发展。

3、no非依赖性、血红素依赖性sgc刺激剂与其他类型的sgc调节剂相比具有若干重要的区别特征，包括其活性极大地依赖于减少的血红素辅基的存在、与no组合时的强协同酶激活和通过独立于no直接刺激sgc来刺激cgmp的合成。苄基吲唑化合物yc-1是鉴别出的第一种sgc刺激剂。此后，开发了对sgc具有改善的效力和特异性的其他sgc刺激剂。

4、与靶向异常no通路或针对其中no通路上调有益的疾病的其他当前替代性疗法相比，以no非依赖性方式刺激sgc的化合物提供了相当多的优点。需要研发出sgc的新颖刺激剂。这些化合物可用于治疗多种疾病，其中疾病或病症是将受益于sgc刺激或受益于一氧化氮(no)或环3’,5’-单磷酸鸟苷(cgmp)或二者的浓度增加或其中no通路的上调是期望的疾病或病症。

技术实现思路

1、本发明涉及式i化合物或其药学上可接受的盐，

2、

3、其中：

4、环e和a形成分子的核心且为芳香族；x和y在每次出现时独立地选自n或c；其中x和y中的最多4个同时为n；

5、w为

6、i)不存在，且jb直接连接至带有两个j基团的碳原子，每个j独立地选自氢或甲基，n为1且jb为任选被至多9个氟取代的c1-7烷基链；或

7、ii)环b，其为苯基、c3-7环烷基环或含有1或2个环氮原子的5或6元杂芳基环；

8、其中当环b为苯基或5或6元杂芳基环时，每个j独立地选自氢或甲基；n是选自0至3的整数；且每个jb独立地选自卤素、-cn、c1-6脂肪族、-orb或c3-8脂环族环；且

9、其中当环b为c3-7环烷基环时，每个j为氢；n是选自0至3的整数且每个jb独立地选自卤素、-cn、c1-6脂肪族或-orb1；

10、其中每个为c1-6脂肪族的jb和每个为c3-8脂环族环的jb任选且独立地被至多3个r3所取代；

11、每个rb独立地选自c1-6脂肪族或c3-8脂环族环；所述rb任选且独立地被至多3个r3a所取代；

12、每个rb1独立地选自氢、c1-6脂肪族或c3-8脂环族环；其中所述c1-6脂肪族中的每一个和所述c3-8脂环族环中的每一个任选且独立地被至多3个r3b所取代；

13、每个r3、r3a和r3b在每种情况下独立地选自卤素、-cn、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、-o(c1-4烷基)或-o(c1-4卤代烷基)；

14、p是选自1、2或3的整数；

15、每个jc独立地选自氢、卤素、c1-4脂肪族、c1-4烷氧基或-cn；其中每个所述c1-4脂肪族和c1-4烷氧基任选且独立地被至多3个c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、-oh或卤素所取代；

16、q、g和z各自独立地为n、s或o，其中q、g和z中的至少两个为n；

17、q为0、1或2；

18、r10为任选且独立地被0-3个r15取代的c1-6烷基、任选且独立地被0-3个r15取代的苯基、任选且独立地被0-3个r15取代的5或6元杂芳基、任选且独立地被0-3个r15取代的c3-8环烷基或任选且独立地被0-3个r15取代的3-8元杂环基；其中所述5至6元杂芳基环中的每一个和所述3-8元杂环基中的每一个含有至多3个独立地选自n、o或s的环杂原子；

19、r11为h、-nra2rb2、-c(o)nra2rb2、-c(o)r15a、-so2rb2、-srb2、卤素、-ocf3、-cn、羟基、任选且独立地被0-2个rb2取代的c2-6烯基、任选且独立地被0-2个rb2取代的c2-6炔基；任选且独立地被0-3个r15取代的c1-6烷基、任选且独立地被0-5个r15取代的c1-6烷氧基、任选且独立地被0-3个r15取代的苯基、任选且独立地被0-3个r15取代的5至6元杂芳基、任选且独立地被0-3个r15取代的c3-8环烷基或任选且独立地被0-3个r15取代的3-8元杂环基；其中所述5至6元杂芳基中的每一个和所述3-8元杂环基中的每一个含有至多3个独立地选自n、o或s的环杂原子；或

20、当r10为取代基z时，r10和r11与z以及r11所连接的碳一起形成任选且独立地被0-3个r15取代的3-10元杂环；其中所述3-10元杂环基中的每一个含有至多3个独立地选自n、o或s的环杂原子；

21、r15为卤素、-orb2、-srb2、-nra2rb2、-c(o)rb2、-c(o)nra2rb2、-nrb2c(o)orb2、-oc(o)nra2rb2、c2-4烯氧基、任选且独立地被0-3个r18取代的c3-8环烷基、任选且独立地被0-3个r18取代的苯基、任选且独立地被0-3个r18取代的5或6元杂芳基或任选且独立地被0-3个r18取代的3-10元杂环基；其中所述5或6元杂芳基环中的每一个和所述3-10元杂环基中的每一个含有至多3个独立地选自n、o或s的环杂原子；

22、r15a为任选且独立地被0-3个r18取代的c3-8环烷基、任选且独立地被0-3个r18取代的苯基、任选且独立地被0-3个r18取代的5或6元杂芳基或任选且独立地被0-3个r18取代的3-10元杂环基；其中所述5或6元杂芳基环中的每一个和所述3-10元杂环基中的每一个含有至多3个独立地选自n、o或s的环杂原子；

23、每个r18独立地选自卤素、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基或苯基；

24、ra2为氢、-c(o)rb2、c1-6烷基或c1-6卤代烷基；且

25、rb2为氢、c1-6烷基或c1-6卤代烷基。

26、本发明还涉及药物组合物，其包含式i化合物或其药学上可接受的盐及至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。本发明还涉及包含药物组合物的药物制剂或剂型。

27、本发明还提供治疗或预防有需要的受试者的疾病、健康状况或病症的方法，其包含单独或以组合疗法向受试者给药治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐；其中该疾病是受益于sgc刺激或受益于no或cgmp或二者的浓度增加或受益于no通路上调的疾病。