一种(4-苯氧基苯基)(吡咯并嘧啶-5-基)甲酮类化合物及其制备方法和应用

本发明涉及一种化合物以及其制备方法和应用，尤其涉及一种（4-苯氧基苯基）（吡咯并嘧啶-5-基）甲酮类化合物及其制备方法，以及在制备用于治疗btk激酶/hdac酶过度表达所致疾病的药物中的应用。

背景技术：

1、btk（bruton's tyrosine kinase，布鲁顿酪氨酸激酶）存在于细胞质中，作为tec激酶家族的一员，是一种非受体酪氨酸激酶（nrtk）。btk在b细胞受体信号通路中发挥重要的信号转导作用，参与b细胞激活、增殖、分化和存活等过程，与多种b细胞肿瘤及自身免疫性疾病密切相关。癌症的发生与基因组变化和表观遗传修饰有关，例如dna甲基化和组蛋白修饰，它们可以改变染色质结构。其中组蛋白修饰主要包括组蛋白乙酰化、磷酸化和甲基化，组蛋白乙酰化是癌症中最常见的表观遗传过程失调。在细胞核中，组蛋白乙酰化和组蛋白脱乙酰化处于动态平衡状态，并由组蛋白乙酰转移酶（hats）和组蛋白脱乙酰化酶（hdac）密切调节。hats将乙酰辅酶a的乙酰基转移到组蛋白氨基末端的特定赖氨酸残基中。hdac去乙酰化组蛋白，其与带负电荷的dna紧密结合，密集卷曲染色质并抑制基因转录。实际上，这些酶也可以调节许多非组蛋白的功能，包括核转运蛋白，微管中的α微管蛋白和转录因子。研究表明，hdac可通过抑制基因转录、抑制凋亡、调节dna损伤过程等方式调节细胞的生命活动，而在一些恶性肿瘤中存在hdac的过表达，抑制hdac可以通过诱导分化，细胞周期停滞，细胞凋亡和血管生成减少等多种机制发挥显着的抗癌作用。

2、在临床用药过程中，发现btk抑制剂和hdac抑制剂联用时，可以达到更好的治疗效果，目前ibrutinib与abexinostat用于弥漫性大b细胞/套细胞淋巴瘤的临床研究正处于1/2期，然而，联合用药一般会存在药物相互作用、更强的毒副作用以及患者依从性差等缺点。

技术实现思路

1、发明目的：本发明的第一目的是提供一种（4-苯氧基苯基）（吡咯并嘧啶-5-基）甲酮类化合物；

2、本发明的第二目的是提供上述化合物的制备方法；

3、本发明的第三目的是上述化合物在作为btk/hdac双重抑制剂的应用。

4、技术方案：本发明所述的一种（4-苯氧基苯基）（吡咯并嘧啶-5-基）甲酮类化合物结构式如式i所示：

5、

6、其中：所述w和y至少存在一个，所述w选自以下链接基团：

7、；

8、所述y选自以下链接基团：

9、

10、；

11、所述n独立地选自1-6；

12、所述r选自羟基、2-氨基苯基、2-氨基-4氟苯基；

13、所述ra、rb独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、取代或未取代的c1-6酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c1-6烷氧基中的一个或多个；

14、所述取代的c1-6酰基、取代的氨基、取代的c1-6烷基、取代的c1-6烷氧基中的取代基选自一种或多种基团：c1-5烷基、c2-5烯基、c2-5炔基、c1-5烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、羰基、酯基、酰胺基和氧代。

15、进一步地，所述w和y至少存在一个，所述w选自以下链接基团：

16、；

17、所述y选自以下链接基团：；

18、所述各n独立地选自1-6；

19、所述r选自羟基、2-氨基苯基、2-氨基-4氟苯基；

20、ra、rb独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基中的一个或多个；

21、所述卤素选自f，cl，br。

22、进一步地，所述化合物选自1至43：

23、

24、

25、

26、

27、

28、

29、

30、

31、

32、

33、

34、

35、

36、

37、

38、所述的（4-苯氧基苯基）（吡咯并嘧啶-5-基）甲酮类化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药的制备方法，包括以下步骤：

39、

40、首先，以化合物a为原料，通过与正丁基锂发生卤素-金属交换反应形成有机锂化合物，有机锂化合物再与4-苯氧基苯甲酸酯发生亲核加成反应，得到化合物b；然后以弱碱作为缚酸剂，化合物b与含胺结构的化合物发生亲核取代反应，得到式i化合物。

41、一种组合药物，其活性成分选自所述的（4-苯氧基苯基）（吡咯并嘧啶-5-基）甲酮类化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。

42、所述的（4-苯氧基苯基）（吡咯并嘧啶-5-基）甲酮类化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或或前药在制备用于治疗致使btk激酶和/或hdac酶过度表达的疾病的药物中的应用，或组合药物在制备用于治疗致使btk激酶和/或hdac酶过度表达的疾病的药物中的应用。

43、所述的（4-苯氧基苯基）（吡咯并嘧啶-5-基）甲酮类化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗btk激酶和/或hdac酶过度表达所致疾病的药物中的应用，或组合药物在制备用于治疗btk激酶和/或hdac酶过度表达所致疾病的药物中的应用。

44、所述的（4-苯氧基苯基）（吡咯并嘧啶-5-基）甲酮类化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药、或者组合药物在制备btk/hdac双重抑制剂中的应用。

45、进一步地，所述疾病包括自身免疫性疾病、炎性疾病、血栓栓塞疾病、过敏症、感染性疾病、增生性疾病和癌症中的一种或多种。

46、进一步地，所述疾病具体包括关节炎、类风湿性关节炎、荨麻疹、白癜风、器官移植排斥、溃疡性结肠炎、克罗恩病、皮炎、哮喘、干燥综合征、系统性红斑狼疮、多发性硬化、特发性血小板减少性紫癜、皮疹、抗嗜中性白细胞胞质抗体血管炎、天胞疮、寻常性天胞疮、慢性阻塞性肺疾病、银屑病；乳腺癌、套细胞淋巴瘤、卵巢癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、肝细胞癌、胶质瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、胆道癌、胰腺癌、淋巴瘤、毛细胞癌、鼻咽癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌症、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、肺癌、肺小细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、霍奇金白血病、支气管癌、子宫体癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、急性髓细胞源性白血病、慢性髓细胞源性白血病、淋巴细胞白血病、慢性淋巴样白血病、骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、原发性巨球蛋白血症。

47、本发明中所述的“药学上可接受的”是指包括任意不干扰活性成分的生物活性的有效性且对它被给予的宿主无毒性的物质。

48、本发明所述药学上可接受的辅料，是药物中除主药以外的一切附加材料的总称，辅料应当具备如下性质：（1）对人体无毒害作用，几无副作用；（2）化学性质稳定，不易手温度、ph、保存时间等的影响；（3）与主药无配伍禁忌，不影响主药的疗效和质量检查；（4）不与包装材料相互发生作用。本发明中辅料包括但不限于填充剂（稀释剂）、润滑剂（助流剂或抗粘着剂）、分散剂、润湿剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂包括糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物、明胶浆、糖浆淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐、山梨醇或甘氨酸等；润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等；崩解剂包含淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素等，润湿剂包含十二烷基硫酸钠、水或醇等；抗氧剂白喊亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；抑菌剂包含0.5%苯酚、0.3%甲酚、0.5%三氯叔丁醇等；调节剂包含盐枸橼酸、氢氧化钾（钠）、枸橼酸钠及缓冲剂（包括磷酸氢二钠和磷酸二氢钠）等；乳化剂包含聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克f-68、卵磷脂、豆磷脂等；增溶剂包含吐温-80、胆汁、甘油等。术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。上述酸碱为广义的路易斯酸碱。适合形成盐的酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。

49、本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括（但并不限于）：口服、肠胃外（静脉内、肌肉内或皮下）、和局部给药。

50、用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂（或载体）混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：（a）填料或增溶剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；（b）粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；（c）保湿剂，例如，甘油；（d）崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；（e）缓溶剂，例如，石蜡；（f）吸收加速剂，例如，季胺化合物；（g）润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；（h）吸附剂，例如，高岭土；和（i）润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其他本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

51、用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域常规采用的惰性稀释剂，如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂。

52、用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

53、用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

54、本发明化合物同样可以用于注射制剂。其中，所述注射剂选自液体注射剂（水针）、注射用无菌粉末（粉针）或注射用片剂（系指药物用无菌操作法制成的模印片或机压片，临用是用注射用水溶解，供皮下或肌肉注射之用）。其中，所述注射用粉剂的中除含有上述化合物外，还至少含有赋形剂。本发明中所述赋形剂，为有意加到药物中的成分，其在所用的量上不应具有药理学特性，但是，赋形剂可以有助于药物的加工、溶解或溶出、通过靶向给药途径或有助于稳定性。

55、像本发明所描述的，本发明中的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如本发明的通式化合物，或者像实施例里特殊的例子、子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代与非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，羟基，羟基烷基，氨基，卤素，氰基，氧代（=o），芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，卤代烷基，氨基烷基，烷基氨基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳基氧基或芳基烷基等等。

56、本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。本发明使用的术语“卤代烷烃”表示烷基被一个或多个相同或不同的卤原子所取代，其中烷基具有本发明所述的含义，卤原子即氟、氯、溴或碘。

57、术语“杂环”或“杂环基”在此处可交换使用，都是指单环，双环，或三环体系，其中环上一个或多个原子可以独立任选地被杂原子所取代，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类，有一个或多个连接点连接到其他分子上去。一个或多个环上的氢原子独立任选地一个或多个本发明所描述的取代基所取代。杂环基可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环稠和所形成的基团。并且所述杂环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳基氧基，芳基烷基等等。

58、术语“杂原子”表示一个或多个o，s，n，p和si，包括n，s和p任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式。

59、术语“卤素”或前缀“卤”，是指 f，cl，br或i。

60、术语 “芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”“芳烷氧基””或“芳氧基烷基”的一大部分，表示共含有6-14元环的单环，双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子的其他部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。并且所述芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳基氧基，芳基烷基等等。

61、术语“芳基烷基”表示烷基被一个或多个芳基基团所取代，其中烷基和芳基基团具有本发明所述的含义。

62、术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分，表示共含有5 - 1 4 元环的单环，双环，和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。并且所述杂芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是但并不限于羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳基氧基，芳基烷基等等。

63、术语“杂芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个杂芳基基团所取代，其中烷基基团和杂芳基基团具有如本发明所述的含义。

64、术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-cooh。

65、像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系（如a所示）代表可以在环上任何可取代的位置都可以取代。例如a代表哌啶环上任何可能被取代的位置均可被取代。

66、本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式ⅰ所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族（c1-24）酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。

67、除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。

68、“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰胺化，脱酰胺作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。

69、本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀d、l或r、s用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或（+）、（-）用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，前缀（-）或l是指化合物是左旋的，前缀（+）或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。

70、本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。术语“保护基团”或“pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性

71、有益效果：和现有技术相比，本发明具有以下显著的优点：（4-苯氧基苯基）（吡咯并嘧啶-5-基）甲酮类化合物具有抑制btk和hdac活性的性能，药理学试验表明其对btk/hdac具有明显的抑制作用，为以btk和hdac为治疗靶点的疾病如恶性肿瘤疾病或自身免疫性疾病等的治疗提供新的方案，可用于制备治疗相关疾病的药物，具有开阔的应用前景。