胆汁酸衍生物及其组合物和应用的制作方法

本发明属于医药、生物，具体涉及一种新的胆汁酸衍生物、其制备方法及包含有该衍生物的组合物及其应用。本发明是 2019年 9月 16日向国家知识产权局提交的专利申请《胆汁酸衍生物及其组合物和应用》的分案申请。

背景技术：

1、类法尼醇x受体(farnesoid x receptor，fxr)为最初从大鼠肝cdna文库鉴定与昆虫蜕皮激素受体最紧密相关的孤儿核受体(bm.forman等，cell，1995，81(5)，687-693)。fxr为配体活化转录因子的核受体家族成员，该核受体家族包括用于类固醇、类视色素、以及甲状腺激素的受体(dj.mangelsdorf等，cell，1995，83(6)，841-850)。fxr的相关生理学配体为胆汁酸类(d.parks等，science，1999，284(5418)，1362-1365)。最有效的一个为鹅去氧胆酸(cdca)，其调节参与胆汁酸动态平衡的数个基因的表达。fxr在肝脏中表达，遍布整个胃肠道，包括食道、胃、十二指肠、小肠、结肠、卵巢、肾上腺和肾。除了控制细胞内基因表达之外，fxr看起来还通过上调细胞因子成纤维细胞生长因子的表达而参与了旁分泌和内分泌信号转导(j.holt等，genes dev.，2003，17(13)，1581-1591；t.inagaki等，cell metab.，2005，2(4)，217-225)。

2、tgr5受体为g蛋白偶联受体，其已被鉴定为应答胆汁酸类(ba)的细胞表面受体。tgr5的一级结构及其应答胆汁酸类已被发现在人、牛、兔、大鼠和小鼠之间的tgr5中是高度保守的，由此提示tgr5具有重要的生理学功能。已发现tgr5不仅在淋巴组织、还在其他组织中广泛分布。已在胎盘、脾和单核细胞/巨噬细胞中检测到高浓度的tgr5mrna。胆汁酸类已显示出诱导tgr5融合蛋白从细胞膜到细胞质的内化(kawamata等，j.bio.chem.，2003，278，9435)。已发现tgr5与takeda等，febs lett.2002，520，97-101报道的hgpcr19相同。

3、tgr5还与camp的细胞内积聚相关，其在各种细胞类型中广泛表达。这种膜受体在巨噬细胞中的活化降低促炎细胞因子生成，(kawamata，y.等，j.biol.chem.2003，278，9435-9440)，而在脂肪细胞和单核细胞中ba对tgr5的刺激则增强能量消耗(watanabe，m.等nature.2006，439，484-489)。该后一作用涉及对2型碘甲状腺原氨酸脱碘酶(d2)的camp依赖性诱导，该酶通过局部地将t4转化为t3而导致增加的甲状腺激素活性。与tgr5在控制能量代谢中的角色一致，雌性tgr5敲除小鼠当以高脂肪饮食挑战时显示了随体重增加显著的脂肪积累，表明tgr5缺乏降低能量消耗并引起肥胖(maruyama，t.，等，j.endocrinol.2006，191，197-205)。另外，并且与tgr5参与能量动态平衡一致，膜受体的胆汁酸活化也有报道促进鼠科肠内分泌细胞系中胰高血糖素样肽1(glp-1)的产生(katsuma，s.，biochem.biophys.res.commun.，2005，329，386-390)。基于全部上述观察结果，tgr5为治疗诸如肥胖、糖尿病和代谢综合征的疾病的引人注目的靶标。

4、除了使用tgr5激动剂治疗和防止代谢性疾病之外，调节tgr5调节剂的化合物也可用于治疗其他疾病，例如中枢神经疾病以及炎性疾病。tgr5调节剂也提供了调节胆汁酸和胆固醇动态平衡、脂肪酸吸收、以及蛋白质和碳水化合物消化的方法。

5、其中，脂肪肝(fatty liver)是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变，是一种常见的肝脏病理改变，而非一种独立的疾病。脂肪性肝病正严重威胁国人的健康，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，发病率在不断升高，且发病年龄日趋年轻化。正常人肝组织中含有少量的脂肪，如甘油三酯、磷脂、糖脂和胆固醇等，其重量约为肝重量的3％～5％，如果肝内脂肪蓄积太多，超过肝重量的5％或在组织学上肝细胞50％以上有脂肪变性时，就可称为脂肪肝。其临床表现轻者无症状，重者病情凶猛。一般而言，脂肪肝属可逆性疾病，早期诊断并及时治疗常可恢复正常。

6、目前针对该病的治疗手段也非常有限。临床试验表明奥贝胆酸可显著减轻非酒精性脂肪肝病患者肝纤维化程度，但是该药对脂代谢有不良影响，并且不同临床试验的结果并不一致，该药目前在美国获批适应症仅为原发性胆汁性肝硬化。指南推荐的保肝药物如水飞蓟素、双环醇、多烯磷酰胆碱、甘草酸制剂、还原性谷胱苷肽等，对于非酒精性脂肪肝病并没有非常确切的疗效证据。另外许多治疗肝病的药物一方面可以改善肝脏损伤，但是另一方面肝脏代谢率很高，获益/风险比是值得探讨的问题。因此，安全有效的治疗非酒精性脂肪肝病的药物是巨大的未满足的需求。

技术实现思路

1、本发明提供了一组胆汁酸衍生物及其组合物，可用于调节或改善fxr或tgr5介导或导致的疾病和症状。

2、本发明一种胆汁酸衍生物，为如下式(i)结构及其立体异构体、盐和酯，

3、

4、式(i)

5、其中

6、r1为α-oh或β-o(ch2)noh(n＝1-10)，

7、r2为α-oh或h或ch2oh，

8、r3为α-oh或h或β-oh或ch3，

9、r4为h或ch3，

10、r5为α-oh或h，

11、r6为h或(ch2)nch3(n＝0-3)，

12、r7为[x＝h或ch3；y＝ch3或ch2oh；z＝cooh或so3h；n＝0-10]或oh或-o(ch2)nch3(n＝0-3)，其中r6甲基所连接的碳可以是s构型或r构型；r7取代基中，y基团所连接的碳可以是s构型或r构型。

13、本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，r1为α-oh，r2为α-oh，r3为α-oh，r4＝h；r5为α-oh或-h，r6为-h或(ch2)nch3(n＝0-3)，r7为[x＝h或ch3；y＝ch3或ch2oh；z＝cooh或so3h；n＝0-10]或oh或-o(ch2)nch3(n＝0-3)，其中r6甲基所连接的碳可以是s构型或r构型；r7取代基中，y基团所连接的碳可以是s构型或r构型。

14、本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，r1为α-oh，r2为α-oh，r3为α-oh，r4为h；r5为h，r6为h或(ch2)nch3(n＝0-3)，r7为[x＝h或ch3；y＝ch3或ch2oh；z＝cooh或so3h；n＝0-10]或oh或-o(ch2)nch3(n＝0-3)，其中r6甲基所连接的碳可以是s构型或r构型；r7取代基中，y基团所连接的碳可以是s构型或r构型。

15、本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，r1为α-oh，r2为α-oh，r3为α-oh，r4为h；r5为h，r6为h，r7为[x＝h或ch3；y＝ch3或ch2oh；z＝cooh或so3h；n＝0-10]或oh或-o(ch2)nch3(n＝0-3)，y基团所连接的碳可以是s构型或r构型。

16、本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，r1为α-oh，r2为α-oh，r3为α-oh，r4为h；r5为h，r6为(ch2)nch3(n＝0-3)，

17、r7为[x＝h或ch3；y＝ch3或ch2oh；z＝cooh或so3h；n＝0-10]或oh或-o(ch2)nch3(n＝0-3)，其中r6甲基所连接的碳可以是s构型或r构型；r7取代基中，y基团所连接的碳可以是s构型或r构型。

18、本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，r1为α-oh，r2为α-oh，r3为α-oh，r4为h；r5为h，r6为h，r7为oh或-o(ch2)nch3(n＝0-3)。

19、本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，r1为α-oh，r2为α-oh，r3为α-oh，r4为h；r5为h，r6为h，r7为oh。

20、本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，r1为α-oh，r2为α-oh，r3为α-oh，r4为h；r5为h，r6为h，r7为-o(ch2)nch3(n＝0-3)。

21、本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，r1为α-oh，r2为α-oh，r3为α-oh，r4为h；r5为h，r6为h，r7为[x＝h；y＝ch2oh；z＝cooh；n＝0-10]，y基团所连接的碳可以为s构型或r构型。

22、本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，r1为α-oh，r2为α-oh，r3为α-oh，r4为h；r5为h，r6为h，r7为[x＝h；y＝ch3；z＝so3h；n＝0-10]，y基团所连接的碳可以为s构型或r构型。

23、本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，r1为α-oh，r2为α-oh，r3为α-oh，r4为h；r5为h，r6为h，r7为[x＝h；y＝ch2oh；z＝so3h；n＝0-10]，y基团所连接的碳可以为s构型或r构型。

24、本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，r1为α-oh，r2为α-oh，r3为α-oh，r4为h；r5为h，r6为h，r7为[x＝h；y＝ch3；z＝cooh，n＝0-10]，y基团所连接的碳可以为s构型或r构型。

25、本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，其中r1为α-oh，r2为α-oh，r3为α-oh，r4为h；r5为α-oh或h，r6为-(ch2)nch3(n＝0-3)，r7为[x＝h；y＝ch2oh；z＝cooh；n＝0-10]，其中r6甲基所连接的碳可以为s构型或r构型；r7取代基中，y基团所连接的碳可以为s构型或r构型。

26、本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，其中r1为α-oh，r2为α-oh，r3为α-oh，r4为h；r5为α-oh或h，r6为-(ch2)nch3(n＝0-3)，r7为[x＝h；y＝ch3；z＝so3h；n＝0-10]，其中r6甲基所连接的碳可以为s构型或r构型；r7取代基中，y基团所连接的碳可以为s构型或r构型。

27、如本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，其中r1为α-oh，r2为α-oh，r3为α-oh，r4为h；r5为α-oh或h，r6为-(ch2)nch3(n＝0-3)，r7为[x＝h；y＝ch2oh；z＝so3h；n＝0-10]，其中r6甲基所连接的碳可以为s构型或r构型；r7取代基中，y基团所连接的碳可以为s构型或r构型。

28、本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，其中r1为α-oh，r2为α-oh，r3为α-oh，r4＝h；r5为α-oh或-h，r6为-(ch2)nch3(n＝0-3)，r7为[x＝h；y＝ch3；z＝cooh，n＝0-10]，其中r6甲基所连接的碳或以为s构型或r构型；r7取代基中，y基团所连接的碳可以为s构型或r构型。

29、本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，r1为α-oh，r2为α-oh，r3为α-oh，r4为h；r5为h，r6为h，r7为[x＝ch3；y＝ch2oh；z＝cooh；n＝0-10]，y基团所连接的碳可以为s构型或r构型。

30、本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，r1为α-oh，r2为α-oh，r3为α-oh，r4为h；r5为h，r6为h，r7为[x＝ch3；y＝ch3；z＝so3h；n＝0-10]，y基团所连接的碳可以为s构型或r构型。

31、本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，r1为α-oh，r2为α-oh，r3为α-oh，r4为h；r5为h，r6为h，r7为[x＝ch3；y＝ch2oh；z＝so3h；n＝0-10]，y基团所连接的碳可以为s构型或r构型。

32、本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，r1为α-oh，r2为α-oh，r3为α-oh，r4为h；r5为h，r6为h，r7为[x＝ch3；y＝ch3；z＝cooh，n＝0-10]，y基团所连接的碳可以为s构型或r构型。

33、本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，其中r1为α-oh，r2为α-oh，r3为α-oh，r4为h；r5为α-oh或h，r6为-(ch2)nch3(n＝0-3)，

34、r7为[x＝ch3；y＝ch2oh；z＝cooh；n＝0-10]，其中r6甲基所连接的碳可以为s构型或r构型；r7取代基中，y基团所连接的碳可以为s构型或r构型。

35、本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，其中r1为α-oh，r2为α-oh，r3为α-oh，r4为h；r5为α-oh或h，r6为-(ch2)nch3(n＝0-3)，r7为[x＝ch3；y＝ch3；z＝so3h；n＝0-10]，其中r6甲基所连接的碳可以为s构型或r构型；r7取代基中，y基团所连接的碳可以为s构型或r构型。

36、本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，其中r1为α-oh，r2为α-oh，r3为α-oh，r4为h；r5为α-oh或h，r6为-(ch2)nch3(n＝0-3)，r7为[x＝ch3；y＝ch2oh；z＝so3h；n＝0-10]，其中r6甲基所连接的碳可以为s构型或r构型；r7取代基中，y基团所连接的碳可以为s构型或r构型。

37、本发明胆汁酸衍生物进一步优选为，其中r1为α-oh，r2为α-oh，r3为α-oh，r4为h；r5为α-oh或h，r6为-(ch2)nch3(n＝0-3)，r7为[x＝ch3；y＝ch3；z＝cooh，n＝0-10]，其中r6甲基所连接的碳可以为s构型或r构型；r7取代基中，y基团所连接的碳可以为s构型或r构型。

38、本发明进一步提供包含如上所述任一种或多种胆汁酸衍生物和适宜载体的组合物。

39、本发明进一步提供用于治疗和改善fxr或tgr5介导或导致的疾病和症状的组合物，其包含有效量的如上所述任一种或多种胆汁酸衍生物和适宜的载体。

40、所述有效量指日剂量的组合物包含如上所述任一种或多种胆汁酸衍生物50-500mg/kg患者体重。

41、所述适宜的载体指医药上所适用的辅料。

42、所述组合物为口服制剂，进一步优选为普通片剂、咀嚼片、分散片、颗粒剂、溶液、胶囊剂或混悬剂，进一步优选为肠溶制剂或肠溶缓释制剂。

43、本发明进一步提供如上任一所述的胆汁酸衍生物在制备治疗和改善fxr或tgr5介导或导致的疾病和症状的组合物中的应用之用途。

44、本发明进一步提供如上任一所述的胆汁酸衍生物在制备治疗和改善fxr或tgr5介导或导致的与肝脏损伤有关的疾病和症状。

45、进一步优选地，当用于上述用途时，可以任选地将所述胆汁酸衍生物与常规降糖降脂肪药物联合应用于该用途，所述常规降糖降脂肪药选自利拉鲁肽，艾塞那肽，阿必鲁泰。

46、当用于上述用途时，有效量的胆汁酸衍生物指如上所述任一种或多种胆汁酸衍生物50-500mg/kg患者体重。

47、以下对本技术中所使用名词进行说明：

48、所述fxr或tgr5介导或导致的疾病和症状包括以下疾病或症状：肝病、高脂质血症、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合症、心血管疾病、胃肠道疾病、动脉粥样硬化和肾病。所述fxr或tgr5介导或导致的与肝脏损伤有关的疾病和症状包括以下疾病或症状：单纯性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、肝纤维化、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪性肝病及它们相关的肝脏损伤，进一步特别指单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎以及与它们相关的肝脏损伤。

49、本技术中描述的化合物包括其在药学上可接受的酸或碱加成盐和酯。当本发明化合物具有碱性基团时，药学上可接受的盐可由无机酸、有机酸或酸性氨基酸形成。当本发明化合物具有酸性基团时，可与金属、氨或有机胺或碱性氨基酸形成盐。

50、本发明化合物可呈现互变异构、构型异构、几何异构和立体异构。虽然本技术书仅呈现有限的异构形式，但本发明化合物应涵盖具有本技术所描述的效用中的一种或多种化合物的任何互变异构、构型异构、立体化学或几何异构的构型，以及这些不同形式的混合物。

51、本文所列举的组合涵盖任何和所有可能的子范围和子范围组合。特别地，以举例目的，1-3个原子的基团指具有1、2或3个原子的基团。0-3个原子的基团表示在上述范围之外，进一步包含一种情形是不具有该基团。

52、本发明所述的组合物中包含的适宜的载体指根据制药领域一般技术人员的认知，在药学上可接受的载体或赋形剂或填充剂或稀释剂或其他必辅料。组合物包含治疗上有效量的本发明所述的胆汁酸衍生物的一种或几种。组合物可以多种方式使用，如注射、口服、吸入、植入等方式。

53、本发明胆汁酸衍生物可依据本领域一般技术人员所知，在实施例中合成方案的指引下制备得到。