一种普拉沙星水合物新晶型及其制备方法与应用与流程

本发明属于兽药及化学工程结晶，具体涉及一种普拉沙星水合物新晶型及其制备方法与应用。

背景技术：

1、普拉沙星(pradofloxacin)，cas号为：195532-12-8，化学名为8-氰基-1-环丙基-7-(1s,6s-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸，其结构如下所示。市售品为棕黄色粉末，易溶于水，在大多数有机溶剂中溶解度均较小，目前国内仍处于新药研发阶段，其结构如式ⅰ所示：

2、

3、普拉沙星是由德国拜耳公司开发的第三代氟喹诺酮类抗菌药，2011年德国拜耳动保公司以商品名为在英国上市犬猫用普拉沙星片和混悬液。2012年礼蓝公司以商品名在美国上市猫用普拉沙星混悬液。氟喹诺酮类药物的主要作用方式涉及与主要dna功能(如复制、转录和重组)所必需的酶的相互作用。普拉沙星的主要靶标是细菌dna回旋酶和拓扑异构酶iv，普拉沙星与目标细菌中的dna回旋酶或dna拓扑异构酶iv之间的可逆关联导致这些酶的抑制和细菌细胞的快速死亡，细菌杀灭的速度和程度与药物浓度成正比。普拉沙星对包括厌氧菌在内的多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有体外活性，具有广谱的抗菌作用。

4、药物活性组分(api)应该在即使不利的贮存条件如高温、高湿下，也能稳定存在，而一旦发生晶体结构的改变，则常常会改变药物的重要性质，如溶解性等。因此，有必要对普拉沙星进行多晶型研究，筛选优势晶型。

5、拜耳公司已公开普拉沙星的a、b、c、d四种非溶剂化晶型专利，而市售的普拉沙星多为a、b晶型的混晶，存在着产品吸湿性强、稳定性差、生产工艺复杂等问题。因此，开发吸湿性低、更利于制剂生产的普拉沙星原料药成为一大挑战。

6、专利cn 100591681c公开了普拉沙星的三水合物晶型，该三水合物晶型制备过程需要使用晶种诱导结晶，且操作温度较高75～100℃。

7、专利cn 115710267 a公开了一种普拉沙星水合物(非化学计量比水合物)及其结晶制备方法。该方法制备的水合物在30℃±5℃，rh40±5％条件下储存30天期间，纯度降低可达0.4％。此外，该水合物晶体样品放置在rh90％的相对湿度下，吸湿量仍较大，可达6.22～7.03％，晶型产品收率偏低80～84％。

8、因此，开发满足行业需求的新型稳定的普拉沙星水合物晶型十分必要。

技术实现思路

1、基于以上问题，本发明旨在提供一种普拉沙星水合物新晶型及其制备方法与应用。

2、本发明具体技术方案如下：

3、本发明的第一方面，提供了一种普拉沙星水合物新晶型，使用cuka射线测量得到的x射线粉末衍射图中，所述普拉沙星水合物新晶型在2θ值为6.8±0.2°、7.9±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、11.2±0.2°、15.8±0.2°、25.4±0.2°、26.7±0.2°处具有特征峰。

4、优选地，使用cuka射线测量得到的x射线粉末衍射图中，所述普拉沙星水合物新晶型在2θ值为6.8±0.2°、7.9±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、11.2±0.2°、12.5±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、17.6±0.2°、19.7±0.2°、22.2±0.2°、23.5±0.2°、25.4±0.2°、26.7±0.2°处具有特征峰。

5、更优选地，使用cuka射线测量得到的x射线粉末衍射图中，所述普拉沙星水合物新晶型在2θ值为6.8±0.2°、7.9±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、10.3±0.2°、11.2±0.2°、11.8±0.2°、12.5±0.2°、13.6±0.2°、14.2±0.2°、14.8±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°、18.0±0.2°、19.7±0.2°、20.4±0.2°、20.7±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、22.5±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、24.1±0.2°、25.4±0.2°、26.0±0.2°、26.7±0.2°、27.2±0.2°处具有特征峰。

6、进一步优选地，所述普拉沙星水合物新晶型具有的x-射线粉末衍射图如图1所示。

7、在dsc谱图中，所述普拉沙星水合物新晶型分别在50℃～130℃和210℃～260℃两个温度范围内有吸热峰。

8、优选地，所述普拉沙星水合物新晶型分别在在89℃～120℃和249℃～256℃范围内出现吸热峰，峰值温度分别为92.2℃和252.9℃，表明所获得的普拉沙星水合物晶体具有良好的稳定性，且确定其为水合物。

9、进一步优选地，所述普拉沙星水合物新晶型的dsc图谱如图2所示。

10、在tga谱图中，所述普拉沙星水合物新晶型在25℃～150℃范围内重量损失为9.5wt％～12.5wt％；卡尔费休水分仪测得所述普拉沙星水合物新晶型的含水量为9.5wt％～12.5wt％。

11、优选地，所述普拉沙星水合物新晶型在25℃～150℃范围内出现重量损失为10.2wt％；卡尔费休水分仪测得所述普拉沙星水合物新晶型含水量为10.5wt％。

12、优选地，所述普拉沙星水合物新晶型的tga图谱如图3所示。

13、在傅里叶变换红外光谱(ft-ir)中，所述普拉沙星水合物新晶型具有如图4所示的吸收带。以波长的倒数表示(cm-1)为：3414、2939、2200、1729、1632、1580、1469、1389、1357、1283、1256、1194、1031、962、915、820、764、657。

14、本发明的第二方面，提供了一种普拉沙星水合物新晶型的制备方法，包括以下步骤：

15、(1)将普拉沙星原料于60～65℃下搅拌溶解在溶剂中；

16、(2)加入反溶剂，开始超声辅助结晶，同时梯度降温；

17、(3)温度降至40～45℃时停止超声，恒温1～3h；

18、(4)继续梯度降温至终点温度0～5℃，保温养晶1h；

19、(5)过滤，湿滤饼在水存在的情况下，35℃～45℃下干燥8～12小时。

20、步骤(1)中所述溶剂为水、甲醇、乙醇中一种或几种，普拉沙星原料与溶剂的质量体积比为0.2g/ml～0.6g/ml。

21、步骤(2)中所述反溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、丙酮、乙腈中一种或几种；普拉沙星原料与反溶剂的质量体积比为0.1g/ml～0.6g/ml。

22、步骤(2)中所述超声时间约为1～2h，超声功率为1.5～2kw。

23、步骤(2)中所述梯度降温为：以10～15℃/h的速度降温至40～45℃；步骤(4)中所述梯度降温程序为：以15～20℃/h的速度降温至0～5℃。

24、步骤(5)中所述干燥方法为采用水分吸收平衡法在烘箱中常压或真空干燥，干燥过程中湿度控制在rh 65～95％，以达到水分吸收平衡，并能稳定地生产出含水量在9.5wt％～12.5wt％的产物。

25、本发明第三方面，提供了一种含有所述普拉沙星水合物新晶型的药物组合物。

26、所述药物组合物是含有所述普拉沙星水合物新晶型与其他普拉沙星晶型的混合物；或，所述药物组合物还含有一种或一种以上药学上可接受的载体和/或赋形剂。

27、本发明第四方面，提供了一种普拉沙星水合物新晶型或药物组合物在制备药物制剂中的应用。

28、所述药物制剂可制备包括但不限于片剂、胶囊剂、可溶性粉、注射液、口服液、缓释颗粒、其他颗粒剂、针剂、固体分散体、微丸、混悬剂等剂型。

29、本发明的有益效果为：

30、1.本发明开发了超声-冷却耦合制备普拉沙星水合物新晶型的方法，过程收率可达90％以上，产品纯度可达到99％以上，且具有良好的结晶度，xrd谱峰尖锐。

31、2.采用水分吸收平衡法，控制干燥过程湿度，可稳定地生产出含水量在9.5wt％～12.5wt％的产物，并且晶型符合要求。

32、3.产品具有良好的物理化学稳定性，引湿性小，流动性较好，晶型稳定，易于后续制剂的加工及贮存。

33、4.所得普拉沙星水合物新晶型及其药物组合物可用于多种药物制剂的制备，如片剂、混悬剂、可溶性粉、缓释颗粒、针剂等剂型，临床使用前景广阔。