核苷类似物及其医药用途的制作方法

本发明涉及一种核苷类似物或其药学上可接受的盐或酯，及其在制备用于治疗、抑制或预防病毒感染疾病或细胞增殖疾病的药物中的用途。

背景技术：

1、基于病毒携带的核酸的类型和表达模式，病毒可以被分成dna病毒、rna病毒等。新抗病毒药物的设计和发现一般是针对病毒或细胞靶标，抑制病毒蛋白的药物可能是病毒特异性的，并且更容易产生抗性。

2、2022年猴痘疫情最先被英国在当地时间2022年5月7日发现。当地时间5月20日，随着欧洲确诊和疑似猴痘病例超过100例。猴痘是一种病毒性人畜共患病，人类感染后出现的症状与过去在天花患者身上所看到的症状相似。但是自1980年世界上消灭天花以后，天花已不复存在，而猴痘仍然在非洲部分地区散发。猴痘发生于非洲中西部雨林中的猴类，也可感染其他动物，偶可使人类受感染。临床表现类似天花，但病情较轻。这种疾病由猴痘病毒造成，猴痘病毒式结构较稳定、突变率较低的双链dna病毒，这种病毒可以通过直接密切接触由动物传染给人，也可以在人与人之间传播。

3、自从发现(s)-羟基膦酰甲氧基丙基腺嘌呤((s)-hpmpa)对dna病毒表现出广谱抗病毒作用后，人们对于膦酸核苷的抗病毒作用进行了广泛的研究，但由于膦酸基团带有负电荷使其细胞通透性和口服生物利用度较低，目前市面上已公开的抑制病毒的药物，仍然不足以应对频发的病毒感染疾病的传播，因此需要开发和生产更有效的广谱抗病毒药。

技术实现思路

1、本技术主要解决的技术问题是提供一种核苷类似物的化合物，该化合物能够具有至少以下效果中的一种或多种：

2、1)较好的体内的药代动力学性质；

3、2)较高的药物的稳定性和溶解性；

4、3)较低的毒性和不良反应；

5、4)较高的向特定部位的转运和分布能力；以及

6、5)较好的缓释效果和较长的作用时间。

7、一方面，本发明提供一种式(i)所示的核苷类似物或其药学上可接受的盐或酯：

8、

9、其中，x选自-or4,或者x与r3组合成一个化学键；

10、r1选自h或c4-c30羰基，所述c4-c30羰基包括取代或未取代的烃基羰基、取代或未取代的芳基羰基或杂环羰基,以及取代或未取代的烃氧基羰基，且所述羰基的碳数为4～30，可以是4～10、10～30或20～30，具体地可以是10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30；

11、r2、r4独立地选自h、其中r5选自取代或未取代的c15-c30烃基，且所述烃基可以是直链烃基或支链烃基；

12、r3选自：h；甲酰基、c4-c30羰基，其中所述c4-c30羰基包括取代或未取代的烃基羰基、取代或未取代的芳基羰基或杂环羰基，以及取代或未取代的烃氧基羰基，且所述羰基的碳数不大于30；或氨基酸残基。

13、作为限制的，当x为-or4时，所述r1、r2、r3、r4不同时为h，当x与r3组合成一个化学键时，所述r1、r2不同时为h。

14、进一步地，本技术提供式(ii)所示的化合物；

15、

16、进一步地，本技术提供式(iii)所示的化合物：

17、

18、作为限制的，当x为-or4时，所述r1、r3、r4不同时为h；当x与r3组合成一个化学键时，所述r1不为h。

19、在一些实施方式，本发明提供了式(iiia)和式(iiib)所示的化合物：

20、

21、其中所涉及的r1或r3如上文所限定。在一些实施方式中，在式(iiia)和(iiib)中，r3选自甲酰基、c1-c3烷羰基、(ch3)2chcooch(ch3)c(o)-、ch3cooch(ch3)c(o)-；且x为h。在一些优选实施方式中，在式(iiia)和(iiib)中，r1选自c1-c3烷羰基且x为h。

22、进一步地，本技术提供式(iv)所示的化合物：

23、

24、作为限制的，当x为-or4时，所述r1、r3、r4不同时为h；当x与r3组合成一个化学键时，所述r1不为h。

25、在一些实施方式，本发明提供了式(iva)或(ivb)所示的化合物：

26、

27、其中所涉及的r1或r3如上文所限定。在一些优选实施方式中，在式(iva)和(ivb)中，r3选自甲酰基、c1-c3烷羰基、(ch3)2chcooch(ch3)c(o)-、ch3cooch(ch3)c(o)-；且x为h。在一些优选实施方式中，在式(iva)和(ivb)中，r1选自c1-c3烷羰基，且x为h。

28、更优选地，r3选自甲酰基。进一步地，r1选自取代或未取代的烃基羰基，包括以下所示的基团：

29、

30、

31、进一步地，r1选自取代或未取代的芳基羰基或杂环羰基，包括以下所示的基团：

32、

33、其中，y选自h、f、cl、br、me、-ome、-oet、-cf3或-cn。

34、进一步地，r1选自取代或未取代的烃氧基羰基，包括以下所示的基团：

35、

36、

37、进一步地，r5包括以下基团：

38、

39、

40、进一步地，r3包括以下基团：

41、

42、化合物包括以下表1a和表1b所示的化合物：

43、表1a

44、

45、

46、

47、

48、

49、

50、

51、表1b

52、

53、本技术提供的化合物，可用于制备治疗、抑制或预防病毒感染或病毒感染所致疾病的药物。在一些实施方式中，病毒感染包括乙肝病毒(hbv)、新冠病毒(sars-cov-2)、人类免疫缺陷病毒(hiv)、水痘带状疱疹病毒(vzv)、巨细胞病毒(cmv)、单纯疱疹病毒(hsv)、bk病毒、jc病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(ebv)、埃博拉病毒、多瘤病毒、乳头瘤病毒、正痘病毒、丙肝病毒(hcv)、呼吸道合胞体病毒(rsv)、登革热病毒、流感病毒、腺病毒、副流感病毒和/或鼻病毒引起的感染。

54、进一步地，上述正痘病毒包括重型和轻型天花病毒、猴痘病毒、牛痘病毒、骆驼痘病毒、传染性软疣、羊痘病毒、aractuba病毒、bean 58058病毒、cantagalo正痘病毒、小鼠痘病毒、象痘病毒、牛痘苗病毒(vv)、兔痘病毒、浣熊痘病毒、臭鼬痘病毒、沙鼠痘病毒和田鼠痘病毒。优选的，本技术公开的化合物可用于制备治疗、抑制或预防哺乳动物的猴痘病毒或天花病毒感染所致疾病的药物。

55、本技术提供的化合物，可用于制备治疗、抑制或预防病毒感染引发疾病的药物。进一步地，病毒感染引发的疾病包括dna病毒感染所引起的疾病，具体地，疾病选自视网膜炎、肺炎、膀胱炎、蛋白质病变等。

56、本技术提供的化合物，还可用于制备治疗、抑制或预防细胞增殖引发疾病的药物。进一步地，细胞增殖引发疾病为肿瘤或癌症，具体地，肿瘤或癌症选自多发性骨髓瘤(mm)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、套细胞淋巴瘤(mcl)、实体瘤、难治性实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、血液瘤、神经母细胞瘤、结直肠癌、宫颈癌、肺癌、白血病、乳腺癌、胰腺癌、b-细胞恶性肿瘤、肿瘤、转移性肿瘤和结肠癌。

57、本技术还提供一种药物组合物，包括上述化合物中的一种或多种，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。具体地，药学上可接受的载体包括乳膏、乳剂、凝胶、脂质体和纳米颗粒中的一种或多种；药学上可接受的赋形剂包括粘合剂，填充剂，崩解剂，润滑剂和助流剂中的一种或多种。

58、进一步地，上述药物组合物适用于口服施用或者注射施用。

59、本技术还提供一种试剂盒，该试剂盒包括上述任意一种或多种化合物或药学上可接受的盐或酯或者任意一种或多种药物组合物。

60、本技术提供的特定化合物，或其药学上可接受的盐或酯，或者含有其的药物组合物，能够有效地治疗、抑制或预防哺乳动物的病毒感染和/或细胞增殖疾病，尤其是天花和猴痘，且至少具有改变体内的药代动力学性质、调整药物在体内的吸收和分布、改善药物的稳定性和溶解性、减低毒性和不良反应、提高向特定部位的转运和分布、提高缓释效果、延长作用时间等效果中的一种或多种。