一种制备3-氮杂双环[3，2，1]辛烷盐酸盐的方法与流程

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种制备3-氮杂双环[3，2，1]辛烷盐酸盐的方法。

背景技术：

1、桥环类化合物是一类结构较特殊的分子，可将关键的药效团单元有效连接整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型/构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生相应的生物活性或效用，很多桥环化合物都具有不同的生物活性，所以具有广阔的应用价值，特别是在药物研究过程中作为模板化合物，含3-氮杂双环结构的桥环化合物被很多的实验证明具有各种各样的生物活性。3-氮杂双环[3，2，1]辛烷盐酸盐是用于制备氮杂双环[3，2，1]辛烷衍生物的关键中间体。

2、

3、3-氮杂双环[3，2，1]辛烷盐酸盐

4、现有技术公开了多种有关3-氮杂双环[3，2，1]辛烷盐酸盐的制备方法，如公开号为wo2014127315a1、cn115850145a和us6046211a的专利均涉及3-氮杂双环[3，2，1]辛烷盐酸盐的制备方法。但现有方法都存在使用危险化学品、生产毒性大、不易工业化、反应难以控制、生产成本高等问题，如：公开号为wo2014127315a1的专利公开了一种采用beckmann重排反应制备氮杂环内酰胺再还原制备3-氮杂双环[3，2，1]辛烷盐酸盐的方法，该方法成本相对较低，但该工艺路线需要将原料降冰片醇通过beckmann重排转变成氮杂环内酰胺，所得的氮杂环内酰胺用氢化铝锂还原后得到3-氮杂双环[3，2，1]辛烷盐酸盐，具体路线如下：

5、

6、该反应路线中用到五氧化二磷、浓硫酸等试剂，在运输、存放、反应及后处理过程中均存在一定的安全隐患，另外用到叠氮钠危险物料，还原时使用氢化铝锂，也存在安全隐患。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明提供了一种制备3-氮杂双环[3，2，1]辛烷盐酸盐的方法。该方法原料廉价易得、路线短、产率高。

2、本发明提供了一种制备1，3-环戊二羧酸的方法，它包括如下步骤：

3、

4、溶剂中，化合物1和氧化剂在催化剂作用下反应，得化合物2。

5、进一步地，

6、所述氧化剂为高碘酸钠、高锰酸钾中的一种或两种的混合物；

7、和/或，所述催化剂为钌催化剂；

8、和/或，所述溶剂为水、有机溶剂中的一种或两种的混合物；

9、优选地，

10、所述氧化剂为高碘酸钠；

11、和/或，所述催化剂为三氯化钌；

12、和/或，所述所述溶剂为水和有机溶剂的混合物；所述水和有机溶剂的体积比为(1-10)：1；优选为(3-4):1；

13、更优选地，

14、所述有机溶剂为乙腈和甲基叔丁基醚混合溶剂；优选地，所述乙腈和甲基叔丁基醚的体积比为1:1。

15、进一步地，

16、所述化合物1和氧化剂的当量比为1：(3.0-4.0)；

17、和/或，所述化合物1和催化剂的质量比为1：(0.005-0.025)；

18、优选地，

19、所述化合物1和氧化剂的当量比为1：(3.4-3.6)；

20、和/或，所述化合物1和催化剂的质量比为1：(0.005-0.022)。

21、进一步地，所述反应的温度为25-35℃；所述反应的时间为1-4小时；

22、优选地，所述反应的温度为30-33℃；所述反应的时间为1-2小时。

23、优选地，化合物1和氧化剂在催化剂作用下反应后，还包括以下提纯步骤：将反应结束后的体系垫硅藻土过滤，滤液加酸调ph＝1-2，使用甲基叔丁基醚萃取，干燥有机相，过滤，滤液浓缩至固体析出，加正庚烷打浆，过滤，取固体干燥，得化合物2。

24、本发明还提供了一种制备3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2,4-二酮的方法，它包括如下步骤：

25、

26、(1)化合物1采用前述的方法制备得到化合物2；

27、(2)化合物2和甲酰胺混合后反应，得到化合物3。

28、进一步地，

29、步骤(2)中，所述化合物2和甲酰胺的当量比为1：(1.2-3.0)；

30、和/或，步骤(2)中，所述反应的温度为150-180℃，反应的时间为36-72小时；

31、优选地，

32、步骤(2)中，所述化合物2和甲酰胺的当量比为1：2.0；

33、和/或，步骤(2)中，所述反应的温度为160-170℃，反应的时间为48小时。

34、优选地，化合物2和甲酰胺混合后反应后，还包括以下提纯步骤：将反应结束后的体系降温至60-70℃后，加入活性炭脱色，降温至室温，过滤，取滤液浓缩至干，加入正庚烷打浆，过滤，取固体干燥，得到化合物3。

35、本发明还提供了一种制备3-氮杂双环[3，2，1]辛烷盐酸盐的方法，它包括如下步骤：

36、

37、1)化合物1采用前述的方法制备得到化合物2；

38、2)化合物2采用前述的方法制备得到化合物3；

39、3)化合物3经过还原剂还原，然后通入盐酸气成盐，得到化合物4。

40、进一步地，

41、步骤3)中，所述还原剂为硼氢化钠和三氟化硼四氢呋喃混合物或氢化铝锂；

42、和/或，步骤3)中，所述还原使用的溶剂为四氢呋喃；

43、优选地，

44、所述还原剂为硼氢化钠和三氟化硼四氢呋喃混合物；所述硼氢化钠和三氟化硼四氢呋喃的当量比为1：1。

45、进一步地，

46、步骤3)中，所述化合物3和还原剂的当量比为1：(5-7)；

47、和/或，步骤3)中，所述反应的温度为0-65℃，反应的时间为4-8小时；

48、优选地，

49、步骤3)中，所述化合物3和还原剂的当量比为1：6；

50、和/或，步骤3)中，所述反应为先在0-10℃反应1-2小时，然后升温至60-65℃反应2-3h；

51、和/或，步骤3)中，所述反应在氮气环境下进行。

52、进一步地，步骤3)中，所述还原的反应结束后，包括以下步骤：还原的反应结束后，反应体系降温至0-10℃，加盐酸淬灭，升温至60-65℃解络合，浓缩除去溶剂；将体系降温至0-10℃，滴加氢氧化钠溶液，过滤，滤液使用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤，通盐酸气成盐至ph＝1，浓缩至干，加入正庚烷打浆，过滤，取固体干燥，即得化合物4。

53、本发明制备方法纯化过程中涉及打浆，其是加入对产品或中间体溶解性不好，但对产品或中间体中杂质溶解性好的溶剂，搅拌后过滤或离心，除去溶解在溶剂中的杂质，对产品或中间体进行纯化。

54、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

55、1、本发明采用的起始原料化合物1便宜易得，成本低廉，反应条件温和，步骤简单；

56、2、利用本发明方法以化合物1为原料进行反应得到化合物2的收率为83％，而且操作简单，不用过色谱柱纯化，容易实现工业化生产；

57、3、利用本发明方法制得的终产物3-氮杂双环[3，2，1]辛烷盐酸盐纯度高达99％。

58、综上，本发明提供了一种制备3-氮杂双环[3，2，1]辛烷盐酸盐的方法。该方法使用的原料易得，反应条件温和，步骤简单，成本低廉，制备得到的3-氮杂双环[3，2，1]辛烷盐酸盐纯度高；并且该反应安全无毒，绿色环保，易于大规模生产，应用前景广阔。

59、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

60、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。