含磷化合物、其药物组合物及其用途的制作方法

本发明涉及含磷化合物、其药物组合物及其用途。

背景技术：

1、hpk1是一种以atp或其它核苷酸作为磷酸供体的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。hpk1在免疫功能的负性调节中起关键作用。hpk1是t细胞受体以及b细胞受体的关键负反馈调节因子，能负调控t细胞与b细胞的功能；抑制hpk1可增强抗肿瘤免疫反应。多项研究已经发现，hpk1是一种潜在的肿瘤免疫治疗靶点，hpk1抑制剂可以成为癌症免疫治疗的有用治疗药物。

2、map4k3也是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，属于哺乳动物ste20样激酶家族。map4k3的过度表达会诱发自身免疫性疾病和癌症转移。抑制map4k3的信号传递可以减少一些疾病的发展，包括自身免疫性疾病和癌症转移。因此，抑制map4k3可以成为治疗自身免疫性疾病以及癌症复发的有用的治疗方法，而不会诱发自身免疫反应。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是克服现有技术中激酶抑制剂种类有限的缺陷，提供一种新型的含磷化合物、其药物组合物及其用途。本发明化合物对于map4k3或hpk1激酶具有较好的抑制活性。

2、本发明是通过以下技术方案来解决上述技术问题的。

3、本发明提供一种如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，

4、

5、其中，n为3、4或5。

6、在本发明某一实施方案中，所述的如式i所示的化合物为以下化合物：

7、

8、本发明还提供一种药物组合物，其包含物质x和药学上可接受的辅料，所述的物质x为上述如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐。

9、本发明还提供一种上述物质x或上述药物组合物在制备hpk1抑制剂中的应用。

10、本发明还提供一种上述物质x或上述药物组合物在制备预防和/或治疗与hpk1相关的疾病的药物中的应用，较佳地，所述的与hpk1相关的疾病为癌症，例如结直肠癌或肝癌。

11、本发明还提供一种上述物质x或上述药物组合物在制备map4k3抑制剂中的应用。

12、本发明还提供一种上述物质x或上述药物组合物在制备预防和/或治疗与map4k3相关的疾病的药物中的应用，较佳地，所述的与map4k3相关的疾病为自身免疫性疾病，例如银屑病关节炎、类风湿关节炎或系统性红斑狼疮。

13、本发明还提供一种上述物质x或上述药物组合物在制备预防和/或治疗癌症或自身免疫性疾病的药物中的应用，所述的癌症例如为结直肠癌或肝癌，所述的自身免疫性疾病例如为银屑病关节炎、类风湿关节炎或系统性红斑狼疮。

14、本发明中，所述的“抑制剂”可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒。

15、本发明中，“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如药用辅料)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。

16、本发明中，术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物的游离形式接触的方式获得碱加成盐。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物的游离形式接触的方式获得酸加成盐。

17、术语“药学上可接受的辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2020年版)四部、或handbook of pharmaceutical excipients(raymond c rowe,2009sixthedition)。

18、术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。

19、术语“治疗”指治疗性疗法或缓解性措施。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。“治疗”也可以指与不接受治疗的期望存活相比延长生存期。

20、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

21、本发明所用试剂和原料均市售可得。

22、本发明的积极进步效果在于：本发明化合物对于map4k3或hpk1具有较好的抑制活性。

技术特征：

1.一种如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，

2.如权利要求1所述的如式i所示的化合物或其药学上接受的盐，其特征在于，所述的如式i所示的化合物为以下化合物：

3.一种药物组合物，其包含物质x和药学上可接受的辅料，所述的物质x为如权利要求1或2所述的如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐。

4.一种物质x或如权利要求3所述的药物组合物在制备hpk1抑制剂中的应用，所述的物质x为如权利要求1或2所述的如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐。

5.一种物质x或如权利要求3所述的药物组合物在制备预防和/或治疗与hpk1相关的疾病的药物中的应用，所述的物质x为如权利要求1或2所述的如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，较佳地，所述的与hpk1相关的疾病为癌症，例如结直肠癌或肝癌。

6.一种物质x或如权利要求3所述的药物组合物在制备map4k3抑制剂中的应用，所述的物质x为如权利要求1或2所述的如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐。

7.一种物质x或如权利要求3所述的药物组合物在制备预防和/或治疗与map4k3相关的疾病的药物中的应用，所述的物质x为如权利要求1或2所述的如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，较佳地，所述的与map4k3相关的疾病为自身免疫性疾病，例如银屑病关节炎、类风湿关节炎或系统性红斑狼疮。

8.一种物质x或如权利要求3所述的药物组合物在制备预防和/或治疗癌症或自身免疫性疾病的药物中的应用，所述的癌症例如为结直肠癌或肝癌，所述的自身免疫性疾病例如为银屑病关节炎、类风湿关节炎或系统性红斑狼疮，所述的物质x为如权利要求1或2所述的如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐。

技术总结
本发明公开一种含磷化合物、其药物组合物及其用途。具体地，本发明公开一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明含磷化合物对于MAP4K3或HPK1激酶具有较好的抑制活性。

技术研发人员：吴景雨,李晓东,万昭奎,迈克尔·劳伦斯·巴斯克斯
受保护的技术使用者：凌科药业（杭州）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15