本发明属于化合物合成方法,具体涉及一种单甲氧基聚乙二醇巯基的制备方法。
背景技术:
1、现有的制备单甲氧基聚乙二醇巯基的方法,具体为:
2、第一步:使用mpeg-scm(单甲氧基聚乙二醇琥珀酰亚胺乙酸酯)与胱胺盐酸盐在三乙胺条件下dcm(二氯甲烷)为溶剂制备连接两端中间体,反应过程如下:
3、
4、根据现有技术(美国专利us005298410a)得知此种中间体制备的收率约为98%;
5、第二步:使用tcep,dtt,巯基乙醇等进行切割
6、
7、上述方法在第一步中间体的制备过程中的要求严格控制加料摩尔数量比为1:0.5,但同时因为所使用mpeg-scm(单甲氧基聚乙二醇琥珀酰亚胺乙酸酯)分子量难以精确测定,所以几乎不可能严格控制加料摩尔数量比为1:0.5,从而导致转化率难以达到100%,会存在聚合中间体与原料共同存在的情况。致使中间体在切割为成品时的转化率不及预期。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种单甲氧基聚乙二醇巯基的制备方法,该方法中间体转化率可以接近100%,且采用tcep作为切割二硫键还原剂,转化率提高。
2、本发明提供一种单甲氧基聚乙二醇巯基的制备方法,包括:
3、步骤一:将胱胺盐酸盐、三乙胺和mpeg的酯类化合物混合反应,得到sh中间体;
4、步骤二:向缓冲溶液中加入三(2-羧乙基)膦(tcep)、步骤一的sh中间体和2,6-二叔丁基对甲酚(bht)反应,得到单甲氧基聚乙二醇巯基。
5、优选的,步骤一所述的胱胺盐酸盐、三乙胺和mpeg的酯类化合物的物质的量比为(1-2):6:(0.8-1)。
6、优选的,步骤一所述的胱胺盐酸盐、三乙胺和mpeg的酯类化合物的物质的量比为1:6:1。
7、优选的,步骤一所述的mpeg的酯类化合物为mpeg-scm、mpeg-sc或mpeg-ss。
8、优选的,步骤一的反应温度为室温,反应时间为2-4h。
9、优选的,步骤一反应中溶剂为二氯甲烷。
10、优选的,步骤二所述的sh中间体、三(2-羧乙基)膦和2,6-二叔丁基对甲酚的物质的量比为1:1.1:0.233。
11、优选的,步骤二的反应温度为室温25℃,反应时间为1h。
12、优选的,步骤二的缓冲溶液为磷酸一氢钠和磷酸二氢钠配置的水溶液。
13、本发明的有益效果
14、本发明提供一种单甲氧基聚乙二醇巯基的制备方法,该方法是将过量的胱胺盐酸盐、三乙胺和mpeg的酯类化合物混合反应,得到sh中间体;然后向缓冲溶液中加入tcep、上述sh中间体和bht反应,得到单甲氧基聚乙二醇巯基。与现有技术相对比,本发明中间体制备由于为过量胱胺盐酸盐投入,因此mpeg的酯类化合物的转化率可以几近100%,同时,二硫键切割步骤相对于传统的dtt或巯基乙醇切割剂选择了tcep作为替代,并且现有技术方案如果使用到dtt作为切割还原剂,产品里残余的dtt会与检测环节中加入的试剂dtnb发生反应,生成其他副产物质,从而影响检测数据的真实性。但使用tcep则不会出现此现象;另外与dtt相比,tecp还原能力更强,更具有选择性。tcep无论在酸性还是碱性条件下都更加稳定tcep本身不带有电荷,不影响后续的实验,tcep不仅是一种高效的二硫键还原剂,而且在某些巯基的交联反应中不需要除掉。
15、本发明的方法收率更高,此方法不需要在氩气环境下进行反应,条件更加简单;将中间体目标选择为单端产物,可以使用调整其他原料的投料比来增大scm的转化率。
1.一种单甲氧基聚乙二醇巯基的制备方法,其特征在于,包括:
2.根据权利要求1所述的一种单甲氧基聚乙二醇巯基的制备方法,其特征在于,步骤一所述的胱胺盐酸盐、三乙胺和mpeg的酯类化合物的物质的量比为(1-2):6:(0.8-1)。
3.根据权利要求1所述的一种单甲氧基聚乙二醇巯基的制备方法,其特征在于,步骤一所述的胱胺盐酸盐、三乙胺和mpeg的酯类化合物的物质的量比为1:6:1。
4.根据权利要求1所述的一种单甲氧基聚乙二醇巯基的制备方法,其特征在于,步骤一所述的mpeg的酯类化合物为mpeg-scm、mpeg-sc或mpeg-ss。
5.根据权利要求1所述的一种单甲氧基聚乙二醇巯基的制备方法,其特征在于,步骤一的反应温度为室温,反应时间为2-4h。
6.根据权利要求1所述的一种单甲氧基聚乙二醇巯基的制备方法,其特征在于,步骤一反应中溶剂为二氯甲烷。
7.根据权利要求1所述的一种单甲氧基聚乙二醇巯基的制备方法,其特征在于,步骤二所述的sh中间体、三(2-羧乙基)膦和2,6-二叔丁基对甲酚的物质的量比为1:1.1:0.233。
8.根据权利要求1所述的一种单甲氧基聚乙二醇巯基的制备方法,其特征在于,步骤二的反应温度为室温25℃,反应时间为1h。
9.根据权利要求1所述的一种单甲氧基聚乙二醇巯基的制备方法,其特征在于,步骤二的缓冲溶液为磷酸一氢钠和磷酸二氢钠配置的水溶液。