一种马来酸氯苯那敏的制备方法与流程

本发明涉及药物合成的，尤其涉及一种马来酸氯苯那敏的制备方法。

背景技术：

1、马来酸氯苯那敏，又名扑尔敏，为抗组胺类药，本品通过对h1受体的拮抗起到抗过敏作用。主要用于治疗过敏性鼻炎、皮肤黏膜的过敏、荨麻疹、血管舒张性鼻炎、枯草热、接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。较新的抗组胺药物价格低廉，且抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，用量少，不良反应较小，适用于儿童，因此在临床上仍然被广泛使用。

2、文献iosr-jac，10(7)，21-26“confirmation and quantification of genotoxicimpurity 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride(dmc hcl)by gcms inchlorpheniramine/chlorphenamine maleate”描述了马来酸氯苯那敏常用的合成工艺路线：

3、

4、该路线中，中间体化合物v和iii’均为油状物，且纯度低，仅为70％，不易纯化和质控。

5、多篇文献报道化合物v需要柱层析纯化，生产上需要使用大量溶剂，成本高，效率低。专利us3225054a则采用高真空蒸馏方式进行纯化，条件苛刻，设备要求高，收率较低。专利cn112645869a采用成盐酸盐方式，使得纯度提高到95％，但使用氯化氢乙酸乙酯溶液会增加设备腐蚀风险及安全隐患，因此，探索出一种操作简单的精制方法很有必要。

6、文献报道化合物iii’不经纯化，直接用于制备化合物ii，化合物ii生产上通常采用高真空蒸馏方式进行纯化。但化合物iii’不经纯化会导致过多的副产物生成，增加后续提纯难度，影响收率，且化合物iii’为油状物，难以纯化和质控，因此，开发出一种操作简单的精制方法同样很有必要。

7、专利us2567245公开了一种氯苯那敏的合成方法，化合物ii(即氯苯那敏)需要在1～2mmhg高真空条件下收集139～142℃馏分获得，此方法也是该品种生产上通常采用的精制方法。该方法的不足在于：高真空蒸馏对设备要求较高，耗能耗时，目标产物收率低。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服上述不足，提供一种马来酸氯苯那敏的制备方法，所得目标产物收率较高，能耗低且操作简单的马来酸氯苯那敏。

2、本发明是通过以下技术方案实现的：提供一种马来酸氯苯那敏的制备方法，包括以下步骤：

3、

4、步骤a)、将化合物vii和化合物vi在氨基钠的作用下发生亲核取代反应；

5、步骤b)、将步骤a)所得反应物进行溶媒析晶得到固体形态的化合物v。

6、进一步地，在步骤a)中，所述氨基钠和化合物vii的摩尔比为2～2.5:1。

7、进一步地，在步骤b)中，所述溶媒析晶用的不良溶剂为c6～c8。

8、通过上述技术方案，具体地，在步骤a)中，将氨基钠加入甲苯中，控温5～15℃，分别滴加化合物vii的甲苯溶液和化合物vi，加毕后控温15～25℃反应，反应完成后加水淬灭反应，有机相用水洗涤，控温30～40℃减压蒸去2/3体积的甲苯，缓慢加入c6～c8烷烃，降温至0～10℃搅拌1h，离心干燥后得到棕红色粉末状化合物v。

9、其中，在步骤a)中，氨基钠与化合物vii的摩尔比为2～2.5:1，甲苯总用量与化合物vii的体积重量比为2.5～4.5:1，c6～c8烷烃与蒸余甲苯的体积比为2.5～4.5:1；所述c6～c8烷烃选己烷、庚烷和辛烷中的一种或多种；优选为正己烷和正庚烷。

10、进一步地，

11、

12、还包括以下具体步骤：

13、步骤s1、化合物v与化合物iv在氨基钠作用下进行亲核取代反应，萃取蒸馏后与有机酸成盐得到固体形态的化合物iii；

14、步骤s2、化合物iii解盐后在一定浓度的硫酸作用下发生水解、脱羧反应，反应完成后用氢氧化钠中和反应液，加入活性炭吸附杂质并脱色，使用酯类萃取、浓缩获得化合物ii；

15、步骤s3、化合物ii与马来酸在甲苯和醇类溶剂中成盐获得马来酸氯苯那敏i。

16、具体地，使化合物vii与化合物vi发生亲核取代反应得到化合物v，化合物v与化合物iv亲核取代反应后与马来酸成盐制得化合物iii，化合物iii在70-80％的硫酸中发生水解、脱羧反应获得化合物ii(氯苯那敏)，化合物ii与有机酸成盐获得化合物i(马来酸氯苯那敏)。

17、通过上述技术方案，在步骤s1中，具体方法如下：将氨基钠加入甲苯中，控温10～20℃，滴加化合物v的甲苯溶液，滴加完毕，升温至20～30℃搅拌，加入化合物iv，升温至70～80℃搅拌反应，反应完成后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，蒸干有机相后加入异丙醇，70～80℃加入有机酸，降温至20～30℃析晶，离心干燥后得到淡黄色粉末状化合物iii。

18、因此，本发明能够获得高纯度的、固体形态的化合物v和化合物iii，有效地去除了反应过程中生成的杂质，便于质量控制。同时，使用活性炭对化合物ii制备过程中生成的杂质进行吸附，显著提高了化合物ii的质量。整个工艺过程省去了高真空蒸馏，可显著提高产品收率，生产过程简洁，成本低，可实现连续地工业化生产。

19、进一步地，步骤s1中，氨基钠与化合物v的摩尔比为2:1～3:1，化合物v与化合物iv的摩尔比为1:1.0～1.3，化合物v与有机酸的摩尔比为1:1.1～1.3。

20、进一步地，在步骤s1中，反应温度为70℃～80℃；所述有机酸为1～3元酸；所述有机酸还选自乙酸、富马酸、马来酸和柠檬酸中的一种，其中优选马来酸。

21、进一步地，在步骤s2中，所述硫酸的质量百分比为70～80％，化合物iii与硫酸溶液的质量比为1:1.8～2.2。

22、通过上述技术方案，所述步骤s2按照如下方法实现：将化合物iii加入水中溶解，加入乙酸乙酯，用20％氢氧化钠中和，分液后，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，蒸干有机相，加入一定浓度的硫酸溶液，升温至130～140℃搅拌反应，反应完成后降至室温，用水稀释反应液，加入活性炭除杂脱色，缓慢滴加20％氢氧化钠至ph值为8～9，滤除活性炭后用乙酸乙酯萃取，蒸干有机相得到淡黄色油状物化合物ii。

23、其中，步骤s2中，硫酸溶液的质量百分比为70～80％，硫酸溶液用量为化合物iii重量的1.8～2.2倍，活性炭用量与化合物iii的质量比为0.02～0.2:1。

24、进一步地，在步骤s3中，所述醇类溶剂为乙醇或者异丙醇。

25、通过上述技术方案，在步骤s3中，具体实现过程如下：将化合物ii和马来酸溶于甲苯和醇类溶剂，升温至70～80℃，搅拌2h后降温至0～15℃析晶，离心干燥后得白色结晶性粉末马来酸氯苯那敏(化合物i)。

26、其中，所用醇类溶剂为乙醇或异丙醇，化合物ii与马来酸摩尔比为1:1。

27、优选地，在步骤s2中，反应温度为130～140℃。

28、本发明的有益效果如下：

29、①、通过将反应物料溶于溶剂，再采用滴加的方式加入到氨基钠溶液中，既便于控制反应温度，又显著降低了后加氨基钠带来的安全操作风险，同时通过控制氨基钠用量和反应温度，减少了副反应，产物质量显著提升(化合物v和化合物iii粗品的纯度由文献报道的70％提高到88％)；

30、②、采用溶媒析晶的方式制备出固体形态的中间体化合物v(hplc纯度＞98％)，该方法避免使用高真空蒸馏，规避了长时间高温蒸馏造成的杂质增多以及碳化现象，同时规避了使用盐酸成盐(成盐前粗品纯度70％，成盐后hplc纯度95％)可能带来的设备腐蚀及安全隐患，有效提高了产品质量和收率；

31、③、中间体iii与有机酸成盐得到固体，显著提高了产品质量(hplc纯度＞99％)，为下一步(氯苯那敏制备)避免使用高真空蒸馏奠定了基础，同时，相对于油状物中间体，固体更易于贮存和质控；

32、④、通过活性炭吸附去除杂质即可获得高质量的化合物ii(hplc纯度＞99％，所有单杂＜0.10％)，相对于生产上常用的高真空蒸馏精制的方式，该方法操作简便、生产效率高、成本低。